Genetica - Imprinting

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Imprinting: 
Genes de pai e mãe não são igualmente expressos – implicações para doenças genéticas e síndromes irmãs 
A EPIGENÉTICA:
Estuda e descreve as modificações na expressão de um gene;
Não modificam a sequência de nucleotídeos;
ILHAS DE CPG
Região promotora do gene
Alta frequência de citosina e guanina
Ocorre metilação
EPIGENÉTICA
GENES EXPRESSOS
EM QUAIS CÉLULAS
QUANDO EXPRESSAR
CAPACIDADE DE AJUSTE
Alterações na expressão gênica/ Mudanças químicas
Hereditariedade
Comportamental
Imprinting 
fenômeno epigenético
INDUZ A EXPRESSÃO GÊNICA
METILAÇÃO OU DESMETILAÇÃO
Figura: Imprinting normal e defeitos associados com as síndromes de Angelman e Prader-Willi, que ocorrem no cromossomo 15.
Fonte: Revista de Medicina e Saúde de Brasília, 2014 
Natural
Reversível
Segue um padrão 
Segue um padrão na gametogênese
	GAMETOGÊNESE FEMININA	GAMETOGÊNESE MASCULINA
	APAGADOS IMPRINTINGS PATERNOS	APAGADOS IMPRINTINGS MATERNOS
	INSTALADOS IMPRINTINGS MATERNOS	INSTALADOS IMPRINTINGS PATERNOS
O padrão correto de metilação garante que a programação de genes expressos em cada tipo celular seja correta, poupando o indivíduo de alterações fenotípicas indesejáveis.
IMPRINTING PATERNO
Gene “A”
FILHA
Gene A ativo materno
Gene A inativo (metilado) paterno
Terá que desmetilar os alelos de origem paterna para passá-los ativo à prole
IMPRINTING MATERNO
Gene “B”
FILHA
Gene B inativo (metilado) materno
Gene B ativo paterno
Ambos os alelos estariam metilados durante a gametogênese, antes de passar para suas proles.
Antes de transmiti-los à prole, o mesmo mecanismo ocorre em meninos:
metilando genes com imprint paterno
desmetilando genes com imprint materno
 
 Imprint: depende do sexo do progenitor
 
 Preservado de geração para geração, pela reprogramação durante a gametogênese.
Hipótese do conflito
GENÉTICA PATERNA
Privilegia características qualitativas do embrião, favorecendo crescimento individual 
GENÉTICA MATERNA
Resguardar o próprio corpo e seu aparelho genitor – gerar vários filhos povoando sua espécie com genes em indivíduos diferentes
Mutações envolvendo genes que têm imprint  doenças que não seguem padrões convencionais de herança.
Doenças  Síndromes irmãs
Síndromes irmãs
Mudança na expressão fenotípica de acordo com a origem do erro
Materno
Paterno
 Possuem o mesmo erro, na mesma região.
Porém, apresentam origem parental distinta e fenótipos resultantes diferentes.
Prole normal  DNA materno e paterno  genes sofrem imprinting de acordo com um padrão.
Padrão de imprinting alterado ou deleção  fenótipo comprometido  geração de síndromes.
Síndrome de Prader-Willi:
 Genes: SNRPN; NDN
 Deleção no cromossomo 15;
 Região genômica 15q11-q13;
Fenótipos:
Obesidade
Hiperfagia
Atraso mental
 Baixa estatura
Condições normais:
Imprinting materno
Alteração:
Deleção no cromossomo paterno
Cópia materna metilada (inativa)
 Prader-Willi 
Síndrome de Angelman:
Gene: UBE3A 
Região genômica 15q11-q13;
Deleção no cromossomo 15;
Fenótipos:
Crises convulsivas;
Depressão occipital;
Estrabismo;
Menor perímetro cefálico.
Condições normais:
Imprinting paterno
Alteração:
Mutação de ponto
Deleção no cromossomo materno
Cópia paterna metilada (inativa)
Algelman  Materno 
Síndrome de Silver-Russell:
Gene H19 e IGF2 
Cromossomo 11p15.
Fenótipos:
Baixa estatura proporcional
Assimetria corporal
Face pequena
Condição normal: 
Imprinting paterno H19
Alteração:
Desmetilação paterna do gene
Inibição excessiva do IGF2
Crescimento retardado 
Síndrome de Beckwith-Wiedemann:
Herança de duas cópias do cromossomo do pai e nenhuma da mãe;
Hipermetilação do H19
Hiperativação do IGF2
Casos de mutação de ponto (NSD1, CDKN1C)
Fenótipos:
Gigantismo;
Língua com tamanho aumentado;
Pregas nos lóbulos da orelha.
Síndrome de McCune-Albright:
Imprinting no gene GNAS1
Fenótipo:
Displasia fibrosa poliostótica
 Manchas cutâneas café com leite
 Endocrinopatias hiperfuncionantes 
Paraganglioma
Imprinting no gene SDHD
Fenótipo:
 Paragangliomas funcionantes são tumores raros, produtores de catecolaminas que se originam da crista neural.
Pseudo-hipoparatireoidismo (tipo B)
Imprinting no gene GNASASI
Fenótipos
Hipocalcemia
Hiperfosfatemia
Níveis elevados de PTH
Retinoblastoma
Mutação no gene RB1
Fenótipos
Estrabismo
Reflexo pupilar branco
Lembrando:
Imprinting genômico  fenômeno natural
Pode vir acompanhado de erros decorrentes de mutações dos genes imprintados
Promovem alterações no fenótipo naqueles com mutação no alelo ativo 
Síndromes irmãs  Imprinting e mutação gênica 
Exceções à herança mendeliana 
Referências Bibliográficas:
COUTO, F. F. S.; NASCIMENTO, A. K.; GARCIA, G. E. M.; COLENGHI, R. S. C.; POGUE, R. Imprinting: Genes de pai e mãe não são igualmente expressos – implicações para doenças genéticas e síndromes irmãs. Revista de Medicina e Saúde de Brasília, 2014, 3(2), 173 – 84.
JORDE; CAREY; BAMSHAD. Genética médica. 4ª Edição. Elsevier, 2011.
NUSSBAUM, R.; MCINNES, R. R.; WILLARD, H. F.; Thompson & Thompson Genética Médica. 7ª Edição. Elsevier, 2007.