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TRABALHO FARMACO (1)

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COMO AGEM OS FÁRMACOS: ASPECTOS MOLECULARES 
I – INTRODUÇÃO
		Neste trabalho temos o objetivo de tratar sobre os receptores, as famílias estruturais e funcionais de receptores e à interação entre as diversas vias de sinalização e na tradução em respostas celulares. Como os fármacos agem, e seus efeitos terapêuticos, esse campo da farmacologia molecular vem avançando rapidamente, com novas descobertas e permitindo essas novas possibilidades terapêuticas.
		Os fármacos interagem com componentes moleculares do organismo, produzindo os efeitos desejados (terapêuticos) através de interação seletiva com moléculas-alvos, produzindo alterações bioquímicas e fisiológicas dentro desse organismo. Pode ocorrer, que essa seletividade do fármaco a determinados receptores também estabelece os efeitos indesejáveis causado por eles. O alvo para a ação desses fármacos são os receptores, canais iônicos, enzimas e moléculas transportadoras com algumas exceções como colchicina que interage com a proteína estrutural tubulina, enquanto vários agentes imunossupressores, por exemplo, ciclosporina ligam a proteínas citosólicas, conhecidas como imunofilinas.
		Os receptores de fármacos são moléculas orgânicas que, tendo como receptores-alvos em sua maioria macromoléculas (especialmente proteínas), constituindo os elementos sensores no sistema de comunicações químicas que coordena a função de todas as diferentes células do corpo, sendo os mensageiros químicos representados por vários hormônios e transmissores e outros mediadores. As proteínas, no ponto de vista numérico formam a classe mais importante de fármacos, exemplos são os receptores de hormônios, fatores de crescimento e neurotransmissores, as enzimas das vias fundamentais metabólicas e reguladoras (ex. diidrofolato redutase, acetilcolinesterase), proteínas envolvidas nos processos de transporte (ex. Na+, K+ - ATPase), ou proteínas estruturais (ex.tubulina). Uma propriedade especifica de ligação são os ácidos nucleicos são importantes receptores, especialmente para os quimioterápicos antineoplásicos. 
		Um importante grupo de receptores são as que servem como receptores que se ligam com os reguladores endógenos (ex. hormônios, neurotransmissores). Os receptores fisiológicos são especializados em reconhecer e responder a moléculas isoladas de sinalização com grande seletividade, sendo muitos fármacos que agem nesses receptores fisiológicos tendo essa característica de seletividade. 
		Os fármacos que se ligam aos receptores fisiológicos e mimetizam os efeitos reguladores dos compostos endógenos de sinalização são chamados de agonistas, diferente desses fármacos estes se ligam aos receptores sem efeito regulador, no entanto sua ligação bloqueia a ligação dos agonistas endógenos, podendo ainda exercer efeitos úteis com essa ação, esses fármacos são chamados de antagonistas. Muitas substâncias terapeuticamente, atuam como agonista e antagonistas.
		Os canais iônicos controlam a transitividade de um receptor decidindo a permanência a determinados íons e que são induzidos para a abrir-se ou fechar-se por uma variedade de mecanismos. Podemos classificá-los por canais controlados por ligantes e os canais controlados por voltagem, o primeiro precisa da ligação de um agonista para ser ativado abrindo apenas quando uma ou mais molécula agonistas são ligadas, por isso são classificados como receptores, e os canais por voltagem ao contrário dos ligantes são regulados por alterações no potencial transmembrana. Os fármacos podem afetar a função dos canais iônicos através da ligação da própria proteína do canal, por meio ligação dos canais controlados por ligantes com o sitio receptor, ou seja, partes da molécula do canal ou podem afetar a função do canal através de uma interação indireta, que envolve uma proteína G e outros intermediários. Exemplificando por anestésicos locais, no canal de sódio controlado por voltagem, a molécula do fármaco obstrui o canal fisicamente, bloqueando a passagem de íons e exemplos de ligação direta são sulfonilureias utilizadas no tratamento do diabetes, que atuam em canais de potássio controlados por ATP das células  β pancreática e em decorrência dessa ação, aumentam a secreção de insulina.
		Muitos fármacos atuam sobre a enzima, constantemente essa molécula é um análogo do substrato que age como inibidor competitivo da enzima, seja de modo reversível (ex. o captopril, agindo sobre a enzima conversora de angiotensina e neostigmina, que atua sobre a acetilcolinesterase) ou irreversível e não competitiva ( ex. a aspirina, agindo na ciclo-oxigenase). Uma reação importante para permitir o dobramento correto das proteínas expressa é da imunofilina que se lida a ciclosporina, apresentando atividade enzimática de isomerase que catalisa a isomerização cis-trans dos resíduos de prolina em proteínas, por isso que a ciclosporina causa imunossupressão. Esses fármacos também podem agir como falsos substratos, em que a molécula da substância sobre uma transformação química formando um produto anormal, impondo a via metabólica normal (ex. fluoruracila). Outras características são que podem exigir uma degradação enzimática para convertê-los de uma forma inativa, a pró-droga, para a forma ativa e o quão tóxico será a substancia esta relacionado na maioria das vezes, com a conversão enzimática da molécula da substância num metabolismo reativo (ex. paracetamol, causa dano ao fígado em sua via.) , tratando de um efeito colateral.
		O transporte de íons e de pequenas moléculas orgânicas através das membranas celulares geralmente ocorre através dos canais ou de uma proteína transportadora, visto que as moléculas permanentes são, com frequência, muito polares para penetrarem por si próprias nas membranas lipídicas. Algumas dessas substâncias são reconhecidas por sua importância como responsáveis pelo transporte de íons e muitas moléculas orgânicas no tubo renal, pelo epitélio intestinal e pela hematoencefálica, o transporte de Na+ e Ca2+ para fora das células, e a captação dos precursores de neurotransmissores (como a colina) ou dos próprios neurotransmissores (como norepinefrina, 5-hidroxitriptamina, glutamato e peptídeos) pelos terminais nervosos, e o transporte de moléculas de fármacos e seus metabólicos através das membranas celulares e barreiras epiteliais. As proteínas transportadoras incorporam um sítio de reconhecimento que as torna específicas para determinada molécula, e esses sítios de reconhecimento também podem constituir alvos para drogas que bloqueiam o sistema de transporte. (ex. antidepressivos tricíclicos: bloqueiam a recaptação neuronal da noradrenalina e serotonina.), por isso estão sendo reconhecidas por uma fonte de variação individual nas características farmacocinéticas.
		A farmacologia entrou em uma nova fase em meados da década de 1970 quando os receptores, que até então eram apenas uma ideias teóricas, começaram a surgir como realidade bioquímica. Após o desenvolvimento de técnicas de marcação de receptores houve a possibilidade da extração e purificação dos receptores marcados radioativamente. A clonagem molecular identificou tanto receptores totalmente novos (e seus ligados reguladores) com numerosas isoformas de receptores já conhecidos. Membros de várias classes de receptores, transdutores e proteínas efetoras, foram purificados e seus mecanismos de ação conhecidos em considerável detalhe bioquímico. Esta nova fase da farmacologia, consequentemente impulsionou a química farmacêutica ao conhecimento mais detalhado das interações fármaco-biomacromolécula, que possuímos atualmente. 
		Esta abordagem de extração e purificação dos receptores foi utilizada pela primeira vez com êxito no receptor nicotínico de acetilcolina, lidando os tecidos musculares com detergentes iônicos foi possível tornar solúvel a proteína receptora ligada à membrana. Então, esta proteína pôde ser purificada pela técnica de cromatografia por afinidade, em que um ligante do receptor, ligado de forma covalente á matriz de uma coluna de cromatografia, foi utilizado