FARMACO 6 - FARMACODINÂMICA (RECEPTORES FISIOLÓGICOS E MECANISMOS DE AÇÕES DOS FÁRMACOS) 1.0

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FARMACODINÂMICA RECEPTORES FISIOLÓGICOS E MECANISMOS DE AÇÕES DOS FÁRMACOS 1.0 1
FARMACODINÂMICA 
(RECEPTORES FISIOLÓGICOS E 
MECANISMOS DE AÇÕES DOS 
FÁRMACOS) 1.0
REMEMBER
FARMACOCINÉTICA
Absorção
Distribuição
Biotransformação
Eliminação
FARMACODINÂMICA
Local de ação
Mecanismos de ação
Efeitos ("resultados"; 
sintomatologia esperada em 
decorrência da ação do fármaco 
no organismo)
FARMACODINÂMICA
↳ Fornece as bases para o uso racional dos fármacos e medicamentos
↳ Auxilia no desenvolvimento de novos agentes mais eficazes, seletivos e com 
maior grau de segurança .: fármacos mais eficases e seguros
↳ Receptor fisiológico: 
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Receptores podem ser definidos como macromoléculas específicas, em que ao se 
ligarem, ligantes alteram sua atividade bioquímica, sendo em suma, proteínas
.: todo receptor é uma proteína e precisa possuir um ligante endógeno, ou seja, 
um hormônio .: se uma macromolécula não possuir de um sítio de ligação para um 
ligante endógeno, e não necessitar de ativação desse ligante endógeno para 
desencadear um efeito, ação, ou qualquer tipo de evento biológico, esta molécula 
não será considerada um receptor
.: todo receptor fisiológico é uma proteína, ativada por ligante endógeno e 
possuindo sítio de ligação para este
"Receptores que traduzem o sinal, transmitem a mensagem hormonal"
"A mensagem é mais importante do que o mensageiro"
.: uma única molécula endógena pode ativar uma via de sinalização intracelular 
enorme que vai gerar um efeito, o qual vai prevalecer; o hormônio é apenas o 
mensageiro
O que é hormônio?
Toda e qualquer substância endógena, que regula a função biológica, 
bioquímica de células e/ou fisiologia de órgãos/sistemas em organismos vivos
.: o ligante endógeno que ativa o receptor é um hormônio
Existem fármacos que não se ligam a receptores para produzirem seus efeito?
Classe de fármacos que não atuam em alvos (receptores) proteicos
Antissépticos locais → iodo
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Adsorventes → carvão ativado; geralmente utilizado para evitar 
intoxicação mediante ao uso exacerbado de substâncias por via oral .: por 
gerar um efeito bioquímico que forma um complexo, o qual por sua vez, 
impede a absorção do fármaco pelo organismo .: gera um efeito: a redução 
da toxicidade
Antiácidos → hidróxido de alumínio .: reação de neutralização com o HCl 
no estômago com a ausência de receptores
Quelantes → dimercaprol e EGTA; formam complexos com os metais 
pesados, de forma a impedir seus processos de absorção
Acidificantes e alcalinizantes urinários → ácido ascórbico e bicarbonato 
de sódio; fazem com que um ácido ou base fraca seja eliminado na urina 
com maior facilidade e rapidez .: a chance de intoxicação é reduzida
Anestésicos gerais → halotano
Alvos para ligação de fármacos em células de mamíferos
Enzimas
Tem-se fármacos que são inibidores enzimáticos, como no caso dos inibidores 
da acetilcolinesterase para o tratamento de alzheimer
Proteínas carreadoras 
Ex.: albumina, uma vez que ela é um alvo do fármaco/de fármacos, mas não 
um receptor, uma vez que o fármaco simplesmente se liga a ela para ser 
transportado e distribuído ao organismo, servindo então, como um sistema 
de transporte do fármaco, durante uma fase farmacocinética .: a ligação do 
fármaco à albumina não gera um efeito bioquímico fisiológico
Ácidos nucleicos
Exemplo de quimioterápticos no tratamento de câncer, que possuem ação sob 
ácidos nucleicos de células, predominantemnte, cancerígenas
Canais iônicos
Existem canais iônicos que não são receptores fisiológicos, como os voltagem 
dependentes, como os canais de Na+, por exemplo .: o canal de Na+ é um 
exemplo claro de canal iônico voltagem-dependente que é alvo de fármaco 
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mas que não é um receptor fisiológico, uma vez que atuam, por exemplo, no 
caso dos anestésicos locais, que bloqueiam os canais de sódio em neurônios, 
de forma a diminuir a estabilidade dos neurônios e consequentemente 
reduzindo/prevenindo a chance de o paciente sentir dor; ...; tem-se os anti-
hipertensivos, que atuam bloqueando canais de Ca2, que acabam sendo 
alvos farmacológicos, e não receptores fisiológicos/farmacológicos
Receptores fisiológicos/farmacológicos
IMPORTANTE
Porque essas quatro moléculas/estruturas nos tópicos superiores ao do de 
receptores fisiológicos/farmacológicos não são receptores fisiológicos?
Justamente porque as biomoléculas não serem ativadas por ligantes 
endógenos (hormônios) .: elas são ALVOS FARMACOLÓGICOS, e não, 
receptores farmacológicos
Existem diferenças entre alvos farmacológicos e receptores 
farmacológicos/fisiológicos?
Todo receptor é um alvo farmacológico, mas nem todo alvo farmacológico é 
um receptor
PRINCIPAIS TIPOS DE RECEPTORES FISIOLÓGICOS/FARMACOLÓGICOS
TRANSMEMBRANARES INTRACELULARES
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Receptor acoplado a canal iônico
GPCR, receptor acoplado a 
proteína G
Receptores catalíticos, enzimáticos
Receptor de corticosteróides
Receptor da guanilil solúvel
Proteínas receptoras de superfície celular
Receptores acoplados a canais iônicos
Tem-se a molécula de sinalização (hormônio ou fármaco), que vai ativar o 
receptor, logo, o íon ou vai entrar ou vai sair da célula, sendo um receptor 
expresso na membrana plasmática
Receptores acoplados a proteína G
São receptores transmenbranais que dão sete voltas na membrana, e 
interiormente, tem-se a proteína G, e, mediante a ativação do receptor com a 
presença de uma molécula de sinalização (hormônio ou fármaco), a proteína G é 
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ativada, o que consequentemente gera uma via de sinalização, uma vez que ela 
ativa outros alvos, que continuam a via de sinalização, resultando então, no efeito 
biológico
Receptores catalíticos .: acoplados à enzimas
A molécula de sinalização, em forma de dímero, liga-se ao receptor, juntando-os .: 
dimerização dos monômeros, e consequentemente, promovendo a ativação 
intracelular de um domínio catalítico, o que por sua vez vai dar continuidade à 
ativação de vias de sinalização intracelulares, e consequentemente, 
desencadeando efeitos fisiológicos ou farmacológicos
RECEPTORES IONOTRÓPICOS ⇒ DESPOLARIZAÇÃO OU HIPERPOLARIZAÇÃO
Receptores ionotrópicos
↳ Constituem de associação entre várias subunidades proteicas, cada qual 
contendo vários segmentos trasnsmembranares
↳ Essas estruturas oligoméricas, são canais iônicos abertos/ativados por ligantes 
(hormônios ou fármacos) .: canais iônicos ativados por ligantes são classificados 
como receptores
↳ A maior parte dos ligantes para esses canais iônicos são neurotransmissores
Receptor nicotínico da ACh (acetilcolina) → canal catiônico (Na+, Ca2 e K
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Os receptores ionotrópicos possuem cinco subunidades, expressas pelas letras 
do alfabeto grego na imagem B, sendo as subunidades α, iguais, as quais 
expressam o sítio de ligação para o hormônio
.: duas subunidades em cada receptor ionotrópico .: 2 sítios de ligação em cada 
receptor ionotrópico .: para que haja a ativação do receptor ionotrópico, serão 
necessárias duas moléculas do hormônio/fármaco
Receptor NMDA do glutamato → canal catiônico (Na+, K e Ca2)
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Receptor GABAa → permeável a íons Cl- .: mediante sua ativação tem-se a 
entrada de cloreto no neurônio, deixando sua membrana com um 
potencial/voltagem mais negativa, ficando hiperpolarizando, o que justifica 
seu caráter inibitório
↳ Mecanismo geral de ativação dos receptores ionotrópicos
No caso de um receptor canal de Na+, com a ligação do hormônio, por exemplo aacetilcolina, duas moléculas do hormônio ligam-se nas subunidades alfa gerando 
uma mudança conformacional que resulta na abertura do poro, logo, entra sódio, 
despolarizando a célula
Dessa forma, o mecanismo de ação é dependente de ligante e a resposta 
depende diretamente do ligante, uma vez que quando entra Na+, despolariza, no 
caso de entrar Cl-, hiperpolariza, o mesmo acontece no caso da ocorrência de 
saída de K.
.: depende do íon que entrou ou saiu, e do hormônio que ativa
 Ligação nas duas subunidades alfa
 Mudança conformacional
 Ativação do receptor
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 Abertura do poro para entrada ou saída do íon
.: dependendo da célula, o feito final desencadeado depois da sequência de 
ações descritas anteriormente resulta na resposta da ação do fármaco .: em seu 
efeito no organismo
RECEPTORES METABOTRÓPICOS (denominação antiga), GPCRs OU RECEPTORES 
ACOPLADOS À PROTEÍNAS G
↳ Estruturalmente também apresentam 7 segmentos transmembranares, ou seja, 
possuem um sítio de ligação do lado de fora da membrana e, exteriormente à 
membrana, tem-se o domínio efetor/funcional, que por sua vez, mediante a uma 
ativação dos sítios externos, este, também sofre uma mudança conformacional, 
que por sua vez, resulta na ativação da proteína G .: efetivamente é quem inicia a 
via de sinalização quando o GPCR é ativado
domínio extracelular de ligação com 7 domínio transmembranares + domínio 
efetor
↳ Mais de 50% dos fármacos:medicamento, atualmente, agem sobre esse tipo de 
receptor .: são os receptores mais relevantes até hoje
OBS Existem 20 proteínas G, e dessas 20, 15 são efetoras, ou seja, podem 
acoplar esses receptores .: que possuem ação em via de sinalização intracelular
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IMPORTANTE - PROTEÍNAS G
Estas, são assim denominadas, em virtude de sua ligação aos nucleotídeos de 
guanina, GTP e GDP, e atuam na regulação da ativação e inibição das vias de 
sinalização celulares mediadas por hormônios/fármacos, sendo portanto, 
importantes transdutores biológicos (processam a mensagem e ativam outra 
molécula no interior da célula)
No estado de repouso, a subunidade α das proteínas G encontram-se ligadas a 
uma molécula de GDP.
Mediante ao acoplamento do agonista no receptor, a subunidade α da proteína G 
troca a molécula de GDP por uma de GTP, e esse complexo α-GTP atua na célula 
de uma forma, e o β-γ atua sobre outra célula.
Posteriormente, tem-se uma enzima que vai hidrolisar o GTP ligado à subunidade 
α, logo, inativando a proteína G, levando-a novamente ao estado de repouso.
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Com a chegada de um agonista ligando-se ao domínio de ligação extracelular 
acarretando em uma mudança conformacional, que também vai ocorrer no 
domínio efetor, que terá sua afinidade pela proteína G aumentada .: quando o 
GPCR encontra-se em sua forma inativa, em repouso, o domínio efetor apresenta 
uma baixa afinidade pela proteína, entretanto, se o receptor é ativado, o domínio 
efetor também sofre uma conformacional, de forma a expor regiões que 
apresentam maior afinidade à proteína G
Mediante ao acoplamento do agonista ao receptor, a molécula de GDP se 
dissocia/"sai" da subunidade α da proteína G, e a molécula de GTP entra em seu 
lugar
OBS Não acontece uma fosforilação do GDP em GTP, mas sim, uma dissociação 
do GDP da subunidade α possibilitando a ligação do GTP
Agora, o GTP ligado a subunidade α, se dissocia das das subunidades beta e 
gama, tornando-se, então, uma proteína G ativa
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A geração e a trasndução de sinais intracelulares, desencadeados após a ativação 
de GPCRs, depende de diferentes sistemas efetores 3 PRINCIPAIS TIPS DE 
PROTEÍNAS G → Gs, Gq/11 e Gi/o)
.: após sua ativação, estas, desencadeia/ativam, diferentes vias de sinalização
Sistema efetor Gs-Ciclase de anenilil AC - proteína G do subtipo Gs
⤷ Proteína G estimulatória (Gs)
⤷ Estimula a adenilil ciclase
⤷ Dessa forma, pós ser ativada, a subunidade α-GTP vai estimular a adenil 
ciclase, a qual por sua vez, vai atuar na conversão de uma molécula de ATP em 
AMPc AMP cíclico), também denominado nesta via, de segundo mensageiro. De 
forma subsequente, o AMPc vai ativar a PkA (proteína quinase A, também 
conhecida como proteína dependente de AMPc), aqual, por sua vez, vai atuar 
fosforilando os substratos que possui afinidade, ativando-os, logo, tem-se a 
geração do efeito farmacológico
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Contração do músculo liso e cardíaco → o GPCR regula a concentração citosólica 
de Ca2, sendo que no músculo liso resulta em uma redução do cálcio, enquanto 
na célula muscular cardíaca, tem-se o efeito contrário, com um aumento do Ca2.
... tal ponto ocorre porque a pKA ativada possui afinidades distintas quando em 
regiões distintas
GS no músculo liso
Agonista se liga ao receptor promovendo uma mudança conformacional, logo, o 
domínio efetor intracelular teve sua afinidade aumentada à proteína G, que nesse 
caso é a GS, a qual foi ativada.
Dessa forma, ao ser ativada, o complexo α-GTP vai ativar a adenilil ciclase, a qual 
por sua vez, vai atuar convertendo ATP em AMPc. O AMPc vai ativar a proteina 
cinase A, que no músculo liso, por possuir afinidade ao canal de potássio, é 
atraída a este, fosforilando-o, logo, sendo ativado e aberto, e por consequência, 
possibilitando a saída de K rumo ao meio extracelular .: a membrana 
hiperpolariza
Contudo, no músculo liso, a PKA fosforila os canais de potássio, possibilitando a 
saída do íon de K para o meio extracelular, logo, resultando em uma 
hiperpolarização. Quando a hiperpolarização é gerada pela saída de K, o canal 
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de Ca2 é inativado por hiperpolarização na membrana celular, e por 
consequência, tem-se um relaxamento muscular em decorrência da ausência de 
Ca2 .: RELAXAMENTO DO MÚSCULO LISO
Gs no músculo cardíaco
O processo inicial é o mesmo, mediante a uma molécula sinalizadora, tem-se a 
alteração conformacional e ativação da proteína G, em que o complexo 
subunidade α-GTP ativa a adenilil ciclase, que por sua vez, vai converter ATP em 
AMPc, o qual vai ativar a PKA. 
Nesse caso, a PKA vai fosforila o canal de Na+, sendo então ativado, e 
consequentemente, com a abertura do canal de sódio, este, entra na célula, 
resultando então, em uma despolarização da membrana, e por consequência a à 
despolarização, tem0se a ativação do canal de Ca2 voltagem dependente, 
possibilitando a entrada de Ca2 no meio intracelular. Dando sequência, mediante 
a um aumento do cálcio citosólico, tem-se a ativação do receptor de rianodina no 
retículo sarcoplasmático .: as reservas de Ca2 aumentam ainda mais no meio 
citosólico .: ação da calmodulina por meio da ativação do complexo cálcio-
calmodulina, ativando então, a sinase da cadeia leve de miosina = CONTRAÇÃO 
DA MUSCULATURA CARDÍACA
Sistema efetor Gq/11PLCβ1
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A subunidade α-GTP ativa uma fosfolipase, fosfolipase Cβ1, que vai converter o 
PIP2 (fosfolipídeo de membrana) em DAG (diacilglicerol) e IP3 (trifosfato de 
inositol). O DAG segue ficando próximo à membrana, por ser lipofílico, enquanto o 
IP3 (segundo mensageiro), hidrofílico, segue rumo ao retículo endoplasmático, 
região de armazenamento de Ca2.
O IP3 possui um canal iônico na membrana do retículo sarcoplasmático .: ao ativar 
o canal, este, é aberto, possibilitando a saída de cálcio, que por sua vez, começa 
a ativar o canal de rianodina, fazendo então, com que mais cálcio saia do retículo. 
Dessa forma, tem-se a ativação da PKC, proteína cinase dependente de cálcio, 
juntamentecom o DAG, fosforila o canal de cálcio da membrana, ativando-o, logo, 
com a abertura do canal, entra ainda mais Ca2 para o meio intracelular.
Sempre que o receptor for acoplado a proteína Gq/11, no final do processo, o 
resultado será o aumento do Ca2, via IP3 Ca2 saindo do retículo e ativando a 
PKC junto ao DAG e DAG (ativando a PKC, e por consequência, tem-se a 
fosforilação do canal de Ca2 na membrana das células, possibilitando ainda mais 
sua entrada
.: Sempre que o receptor acoplado Gq/11 for ativado , vai haver um aumento nas 
concentrações citosólicas de cálcio
Sistema efetor Gi/o - AC, canais de K e PLCβ2
Inibe a adenilil ciclase 
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Ativação de canais de K nas células alvo, ou, ativação da PLC2
Subunidade αGTP
↳ A subunidade αGTP da proteína Gi/o, atua de forma a inibir a adenilil ciclase 
logo, impede a conversão do ATP à AMPc, possuindo então, seus níveis reduzidos
.: SEMPRE que a proteína Gi/o for ativada por um GPCR, os níveis de AMPc 
reduzirão, uma vez que a proteína vai inibir a adenilil ciclase.
⇣ AMPc .: não ativação da pKa (proteína quinase A, proteína dependente de 
AMPcque atua na fosforilação dos substratos sob os quais possui afinidade de 
forma a gerar o efeito farmacológico .: sem efeito
OBS Quem manda nesse 'pedaço" é a subunidade βγ
Subunidade βγ
↳ O dímero βγ atua ativando, os canais GIRK (canal de K ativado por proteína G 
e/ou a fosfolipase Cβ2, a depender da célula a ser analisada
Canais GIRK → neurônios e cardiomiócitos
PLCβ2 (fosfolipase Cβ2 → demais células que expressarem receptores acoplado 
à Gi/o
IMPORTANTE
Ativação do sistema efetor Gi/o em neurônios e cardiomiócitos
Em neurônios e cardiomiócitos, a subunidade βγ apresenta afinidade aos canais 
GIRK, canais de potássio ativados por proteína G inibitória, ativando-os, os quais 
vão abrir, logo, o K, por se encontrar mais concentrado no interior da célula, 
tende a sair desta, de forma a resultar em uma hiperpolarização
Hiperpolarização = inibe neurônios e miócitos cardíacos (depende da entrada de 
sódio para despolarizar, seguida da entrada de cálcio para contrair), uma vez que 
a célula não é despolarizada .: inibe neurônios e produz o relaxamento dos 
cariomiócitos
Ativação do sistema efetor Gi/o nas demais células
Aqui, as subunidade βγ ativam a PLCβ2 (fosfolipase Cβ2, que assim como a β1, 
atua na converção do fosfolipídeo de membrana PiP2 em IP3 e DAG .: com 
resultado final, tem-se um aumento do Ca2
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.: se o receptor GPCR for acoplado à Gi/o e ativado no cardiomiócito ou neurônio, 
a subunidade βγ ativa o canal GIRK de forma a possibilitar a saída de K, 
hiperpolarizando a membrana, e por consequência, resultando em uma inibição 
neuronal e em um relaxamento da musculatura cardíaca; enquanto que nas 
demais células, a subunidade βγ ativa a PLCβ2 (fosfolipase Cβ2, a qual vai 
converter PIP2 em IP3 e DAG, resultando em uma aumento de Ca2
OBS Dessensibilização e internalização de GPCRs (receptores acoplados à 
proteína G → a dessensibilização ocorre quando o receptor deixa de ser sensível 
ao receptor ou fármaco .: no momento em que tomamos um fármaco de forma 
prolongada, o que acaba acontecendo em casos de fármacos utilizados no 
tratamento de condições clínicas que afetam o sistema nervoso central, começa-
se a observar que com a dose inicial, não esta sendo observado o mesmo efeito, 
devendo então, aumentar a dose, e isso, pode acabar gerando uma tolerância e o 
paciente se tornar dependente
As GRK's são proteínas cinases, que atuam fosforilando o receptor, logo, quando 
se tem uma ativação frequente/persistente do receptor GPRC, a GRK é ativada 
como um mecanismo de proteção da célula .: a GRK é estimulada a fosforilar o 
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receptor, justamente no domínio efetor do receptor, impedindo então, que o 
domínio efetor consiga ativar a proteína G .: o agonista mesmo se ligando não 
consegue ativar o receptor e consequentemente a proteína G, processo este, 
denominado de dessensibilização, em que o receptor deixa de ser sensível ao 
hormônio/fármaco .: é uma forma de controle da ação exacerbada por 
ativação/estímulo prolongado do receptor.
Entretanto, apenas as GRKs, de forma individual, não conseguem dessensibilizar 
de forma suficiente à reduzir o estímulo do receptor, tem-se então, a atuação de 
uma proteína denominada arrestina, proteína intracelular que bloqueia a interação 
com a proteína G, produzindo então, uma maior profundidade e um maior tempo 
da dessensibilização ao fármaco.
Ex.: Tem-se 100 receptores de membrana acoplados à proteína G e 10 GRKs, logo, 
10 GRKs dessensibilizam 10 receptores. Dessa forma, ao continuar ingerindo o 
fármaco, por ainda restarem 90 receptores livres, a resposta promovida pelo 
fármaco vai continuar sendo observada/desencadeada .: por si só, a 
dessensibilização com o GRK, não é suficiente para diminuir o estímulo do 
receptor, carecendo de outra atuação, que nesse caso, é a participação das 
arrestinas, proteínas que vão atuar justamente no bloqueio dos outros receptores 
por meio de uma endocitose do receptor, sendo este, internalizado em vesículas, 
logo, a quantidade de receptor expresso na membrana é reduzida
Tolerância reverssível/aguda → quando ocorre a endocitose do receptor, o 
indivíduo começa a sentir que possui certa tolerância ao fármaco, uma vez que 
necessita de uma dose maior para possuir/observar uma resposta farmacológica 
semelhante .: a recomendação é que seja realizado o desmame, nunca cessandoa 
ingesta do fármaco de forma abrupta. Dessa forma, se o desmame for feito de 
forma correta, a célula vai reconhecer uma redução da dose, logo, a ativação do 
receptor, a via de sinalização e o efeito, também serão atenuados .: o receptor 
internalizado é reciclado depois de um tempo, sendo reinserido à membrana 
(expresso novamente à membrana)
Tolerância irreverssível/crônica → ao permanecer com a ingesta do fármaco, 
mesmo sabendo que encontra-se com certa tolerância, a célula destrói os 
receptores internalizados pela arrestina, uma vez que a resposta não diminuiu, 
mesmo com a atuação do GRK e com a arrestina, sendo então, o receptor, 
direcionado a uma via de degradação lisossômica, onde será degradado, não 
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conseguindo mais retornar à membrana, desenvolvendo então, uma tolerância 
irreversível. Dessa forma, caso seja no sistema nervoso central, essa tolerância 
pode vir a evoluir a uma dependência química e psicológica, por exemplo.
RECEPTORES CATALÍTICOS
↳ Todos compartilham de uma organização estrutural comum
OBS Tirosina cinase fosforila aminoácidos tirosina
↳ Tipos: 
Receptores Guanilil Ciclase Transmembranar
Receptores de Citocinas
Receptores Tirosina Cinase RTKs)
↳ Cascata de sinalização
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Dentre os hormônios que ativam estes receptores catalíticos tem-se a insulina e 
fatores de crescimento, por exemplo. 
ETAPAS
 Ligação do agonista
 Dimerização; mudança conformacional
 Autofosforilação do aminoácido tirosina
 Fosforilação de GRB2; acoplamento de uma proteína adaptadora
 Cascata de cinases
Inicialmente o receptor encontra-se em sua forma monomérica, e em decorrência 
do ligamento do hormônio ao receptor, tem-se sua 1° etapa de ativação, que 
consiste em uma dimerização, ou seja, ao se ligar, o hormônio promove uma 
mudança conformacional que resulta em uma dimerização, em que o monômero 
"ligado" se une a outro .: dimerização
Após a dimerização, na porção catalítica/enzimática do receptor, tem-se um 
processo de auto-fasforilação, ou seja, um receptor fosforila o outro, sendo então, 
uma etapa caracterizada por uma autofosforilaçãoda tirosina, resultando então, 
na ativação do receptor
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Por fim, de forma a promover uma ativação total do receptor, tem-se o 
acoplamento de uma proteína denominada proteína adaptadora, também 
conhecida como GRB2, sob o receptor, processo que ocorre em decorrência da 
autofosforilação, uma que a etapa anterior resulta em um aumento de afinidade 
para que a GRB2 se acople ao receptor na região intracelular, mais 
especificamente no domínio enzimático do receptor. 
Dessa forma, GRB2 atua ativando uma via de sinalização intracelular, as quais 
podem depender ou não da proteína RAS (proteína que atua na conversão de GTP 
em GDP, ativando outras cinases, que passam a ser ativadas de forma seguida 
por reações de fosforilação), logo, ativam uma via de sinalização de cinases 
intracelulares .: cascata de cinases, a qual, ativa fatores de transcrição que 
regularão a síntese de proteínas em diversos processos celulares, como a 
proliferação, sobrevida, apoptose, metabolismo, etc.. .: a cascata de sinalização 
resulta em um estímulo da transcrição gênica
EGFR = fator de crescimento
GRB2 se acopla e ativa a RAS, que estimula a cascata de fosforilação, até a 
ativação de fatores de transcrição reguladores de inúmeros processos
OBS Tem-se fármacos inibidores em cada etapa do processo de ativação e 
funcionamento da via, sendo fármacos utilizados principalmente no tratamento de 
neoplasias, não sendo fármacos tão agressivos quanto às quimioterapias que 
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agem sobre o DNA das células, matando-as, mas sim, estes, atuam impedindo a 
transcrição dos genes que vão aumentar a proliferação celular, a sobrevida, 
induzir resistência a apoptose, reduzir a vascularização tumoral, ...
RECEPTORES INTRACELULARES CITOSÓLICOSNUCLEARES
Estes receptores não são expressos na membrana, e possuem uma região que 
interage com o hormônio/ligante, um CLE citosólico ou nuclear (.: a substância 
que precisa ativar o receptor tem que ser bastante lipofílica, uma vez que precisa 
atravessar a membrana para ativar ou bloquear o receptor), além de um domínio 
de interação com o ligante, uma proteína inibidora, no caso do receptor INATIVO, 
sendo esta, denominada, em suma, de HSP90, que inibe sua ativação, e, um 
domínio de ligação do DNA (faz com que o receptor se acople ao DNA quando 
ativado) e outro de ativação da transcrição (regula a transcrição), estimulando-a.
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OBS Geralmente esses receptores intracelulares, são receptores esteroides, 
como o cortisol (citosólico), estrogênio nuclear), ..., uma vez que são bastante 
lipofílicos
RESUMINHO...
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