Histamina e Anti-Histamínicos - Farmacologia Medicina

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Humberto Azzi
3P - Medicina
FCMS/JF
Histamina e Serotonina - Autacóides
Definição de autacóides
Algo que é produzido pelas células para remediar um problema da própria célula. Logo, um auto-
remédio das células.
Principais Autacóides: Histamina, Serotonina, Eicosanóides, Citocinas, Cininas, Óxido Nítrico e 
Angiotensina. Todos são produzidos pelas células.
Histamina: Origem e Metabolismo
Produzido pelos Mastócitos principalmente, mas também são produzidos pelos Basófilos.
Os Mastócitos produzem Histamina pelo aminoácido Histidina. A partir desta, o Mastócito e o 
Basófilo irão se descarboxilar a Histidina através da enzima Histidina-Descarboxilase, logo, 
transformando-se em Histamina.
Sofre metabolização rápida
Eliminada na urina na forma de metabólitos
Existe em todos os tecidos do organismos, mas principalmente no pulmão, pele da face, 
mucosas nasal, estômago e vasos sanguíneos. Essas regiões estão muito envolvidas com os 
processos alérgicos
No SNC a histamina atua como neurotransmissor (atua no controle da termorregulação, controle 
neuroendócrino, estado de vigília e regulação cardiovascular).
As células Enterocromoafins (outro tipo de célula que produz Histamina além dos Mastócitos e 
Basófilos) do corpo gástrico liberam Histamina que estima as células parietais a libertar H+.
Os inibidores Histaminérgicos se atravessarem a Barreira Hematoencefálica irão causar sono, 
pois a histamina é importante nos estados de vigília. Os Antagonistas Histaminérgicos irão causar 
redução desse estado de vigília.
Histaminas: Armazenamento e Liberação
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A histamina é liberada por mastócitos e basófilos. Como vimos, essas células produzem 
Histamina a partir da Histidina, essas células captam histidina, logo descarboxilam a histidina, 
transformam ela em Histamina e armazenam em vesículas que são liberadas apenas depois da 
ativação de mastócitos e basófilos. Isso faz com que ocorra uma Reação Imune do Tipo 1.
Reação imune do tipo 1: Histamina atua como mediador das reações alérgicas imediatas.
Reações alérgicas provem a liberação de substâncias que ativam a cascata do complemento e 
também liberam histamina dos Mastócitos e Basófilos.
Essa liberação ocorre mediante um sinal de superfície proporcionado quando o antígeno se liga 
à Imunoglobulina (anticorpo) do tipo IgE. Então, Mastócitos e Basófilos possuem em sua 
superfície diversos anticorpos do tipo IgE que ao se ligarem em antígenos promovem a 
desgranulação/liberação das vesículas de Histamina.
Como interpretar o gráfico?
Nos pulmões, a Histamina se liga aos receptores H1, promovendo uma Broncoconstrição.
A broncoconstrição vai dificultar a entrada de novos antígenos/patógenos que possam causar 
Sintomas Semelhantes ao de Asma.
Os antagonistas deverão bloquear, por exemplo neste caso, receptores do tipo H1.
Os antagonistas que conseguem atravessar a Barreirea Hemato-Encefálica e que conseguem 
inibir receptores H3, podem provocar sedação
Ações Farmacológicas da Histamina
Como vimos existem pelo menos 4 tipos de receptores histaminérgicos. Os receptores H1
estão envolvidos com o sistema imune, são encontrados no M. Liso, Enfotélio Vascular e no 
Cérebro eles são auto-receptores. Os receptores do Tipo H1 são acoplados a Proteína GQ e eles 
promovem a ativação da Fosfolipase C, consequentemente observamos após a sua ativação, um 
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aumento do Inositol-3-Fosfato, do Diacilglicerol e do Cálcio intracelular. Entretanto, os receptores 
histaminégicos do tipo H1, além de ativar a Proteína GQ, também ativam um fator de transcrição, 
ou seja, eles funcionam alterando a transcrição de alguns genes. Eles ativam o fator de 
transcrição Kapa-Beta. 
Os receptores H2, estão localizados principalmente nas células Enterocromoafins, Mucosa 
Gástrica (ou seja, ativam as células parietais gástricas a produzirem HCL), Músculo Cardíaco, 
Mastócitos e Neuronios Cerebrais. São receptores acoplados a Proteína GS, portanto, vão ativar a 
Adenilato Ciclase, consequentemente aumentando os níveis de AMPc. 
Os receptores H3 e H4, são receptores inibitórios.
Os receptores H3 são encontrados no SNC e em alguns nervos periféricos, estão acoplados a 
Proteína GI, inibindo a Adenilato Ciclase, consequentemente diminuindo o AMPc. 
Os receptores do tipo H4 são encontrados em Células Hematopiéticas e Mucosa Gástrica, estão 
acoplados a Proteína GI (assim como nos receptores H3), também reduzirão a atividade da 
Adenilato Ciclase, promovendo assim a diminuição do AMPc e aumento do Cálcio intracelular.
Portanto, os efeitos da Histamina do ponto de vista farmacológico de maior importância, são os 
efeitos nos processos inflamatórios. Os receptores H1, por exemplo, ao serem ativados pela 
histamina, vão promover a ativação de terminações nervosas sensitivas que serão responsáveis 
pelo aparecimento da dor e do prurido. Já os receptores H2 e H4, serão responsáveis pela 
vasodilatação, consequentemente pelo aumento da permeabilidade vascular (o que é importante 
para que as células conseguem chegar no tecido onde aconteceu a lesão/invasão de 
microorganismos, porém isso causará Edema). Também, os receptores H2 e H3, são 
responsáveis pelo efeito quimiotático, que é atração de células inflamatórias para o local onde 
aconteceu a lesão. Já os receptores H3, vão liberar peptídeos pelos nervos e respostas ao 
processo inflamatório. Logo, podemos observar que todos os receptores tem envolvimento ou 
algum papel no processo inflamatório. Esses são os principais pontos em que a histamina pode 
ser utilizada na farmacologia. Mas, a histamina não age apenas no sistema imune/inflamatório, ela 
também age no sistema cardiovascular, principalmente por ativação de receptores H1 e H2. Esses 
receptores promovem uma vasodilatação muito intensa, o que pode causar hipotensão acentuada. 
Essa hipotensão vai gerar um Cronotropitsmo e Onotropismo, ambos positivos. Isso fará com que 
haja o aumento da FC e aumento da Forca de Contração. A ação da histamina nesses receptores 
também pode promover uma vasodilatação cerebral, podendo causar um aumento da 
permeabilidade e surgimento de Edema Cerebral. Portando, a ação da histamina causa 
vasodilatação generalizada (bastante intensa), inclusive nos vasos cerebrais, podendo causar 
assim, um Edema Cerebral, mas forma periférica causam Cronotropistmo e Onotropismo 
positivos. No músculo liso, a histamina ao se ligar a receptores H1, promoverão a contração 
deste, principalmente na região brônquica que são mais sensíveis, causando Broncoconstrição. É 
uma ação imunológica, pois impede que microsganismos ou partículas consigam entrar através do 
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sistema respiratório. Ademais, agente nas secreções exócrinas do estômago através da ação de 
receptores do tipo H2, logo, a histamina quando se liga a receptores H2 nas células 
enterocromoafins da mucosa gástrica promovem a liberação/secreção de HCL. 
Anti-Histamínicos
Os antagonistas histamínicos podem ter emprego através do Bloqueio dos Receptores de 
Histamina. Os mais importantes são o bloqueio de receptores H1 ou H2.
Podem também ser úteis por impedir a Desgranulação de Mastócitos. Exemplo: Cromoglicato
Anti-Histamínicos H1:
São seletivos para os receptores H1
Ação sobre os brônquios sem alterar secreção gástrica nem contratilidade do miocárdio. Ou seja, 
impedem com que haja bronquiconstrição sem alterar a secreção gástrica, sem alterar a 
contratilidade do miocárdio. Os receptores histaminérgicos encontrados no estômago e miocardio 
são do tipo H2.
Divididos em 1ª e 2ª geração.
1ª geração: foram os primeiros antagonistas
2ª geração: vantagem por não provocar sedação, por não atravessarem a barreira Hemato-
Encefálica. No início vimos que os Antagonistas que bloqueiam receptores histaminérgicos no 
SNC bloqueiam a coordenação da vigília, provocando o fenômeno da sedação.
São administrados por via oral e biotransformados principalmente pelo fígado
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Podemosverificar no gráfico uma 
comparação entre anti- histamínicos de 1ª e 2ª 
geração em relação a capacidade de gerar 
sonolência. 
Acrivastina e Cetirizina são de 1ª geração, 
podendo observar a sonolência relativa, 
que é aumentada nesses dois fármacos. 
Eles atravessam a barreira Hemato-
Encefálica e consegue inibir as ações da 
histamina no SNC, inibindo as ações de vigília causando muita sonolência.
Loratadina e Fexofenadina são de 2ª geração, bloqueando principalmente receptores do tipo H1, e 
como não atravessam a Barreira Hemato-Encefálica, não causam sedação ou causam muito 
pouca sedação.
Outras Ações:
Sedação: compostos de 1ª geração
Ação anti-emética e anti-cinetósica: compostos de 1ª geração
Açoes Antimuscarínicas: Diminuição da Ação Parassimpaticolitica (ex: etanolamina e 
etilenodiamina); ação antiparkinsônica. Mas podem apresentar efeitos adversos como glaucoma, 
retenção urinaria e constipação
Bloqueio de receptores Antagonistas alfa-adrenérgicos: Causam Hipotensão ortostática (ex: 
prometazina)
Anestésicos Locais (Bloqueio de canais de Na+): Substitutos dos anestésicos locais para 
pacientes alérgicos aos anestésicos locais (ex: prometazina e difenidramina)
Ações Adversas:
Em virtude da sua falta de seletividade, os Anti-Histamínicos com ação Antimuscarínica e 
Anestésica Local, podem apresentar:
Alterações Cardiacas: Taquicardia; Palpitações; Hipotensão e alterações do ECG
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Alterações Cardíacas mais graves: Aumento do intervalo QT associado a arritmias; fibrilação 
ventricular; parada cardíaca devido a inibição de Canais de K+ (ex: terfenadina e astemizol - 
próscritos. Obs: esses fármacos não existem mais, por isso são denominados próscritos)
O bloqueio dos receptores H1 desencadeiam essa séries de fenômenos: diminuição da 
Inflamação alérgica, prurido, espirros e rinorreia; diminuição de neurotransmissores no SNC; 
Aumento da Sedação; Diminuição do desempenho cognitivo e psicomotor; Aumento do Apetite. 
Pela falta de especificidade, alguns Anti-Histamínicos H1 podem bloquear os receptores de 
Serotonina, consequentemente aumentando o apetite do indivíduo. 
Particularmente a Prometazina por bloquear receptores alfa-adrenérgico podem promover 
hipotensão, tontura e taquicardia reflexa. Além disso a difenidramina e prometazina bloqueiam os 
receptores colinérgicos (muscarínicos), podendo provocar xerostomia (boca seca), retenção 
urinária, e taquicardia sinusal e constipação.
Anti-histamínicos H2
Bloqueio dos receptores H2 é muito seletivo (não há bloqueio H1)
Ex: Cimetidina, Ranitidina, Famotidina, Nizatidina
Ação mais importante:
Ao bloquear os receptores H2 das células parietais do estomago —> Diminuição da secreção 
ácida e da pepsina (basal e estimulada por Histamina, Pentagastrina ou insulina).
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Aqui temos uma comparação dos anti-
histamínicos de 1ª geração e 2ª geração, 
levando em consideração suas ações. 
Os de 1ª geração tem um alto potencial para 
produzir sedação, eles atravessam a barreira Hemato-Encefálica e inibem a ação da histamina 
no SNC. Algum exemplos dos principais anti-histamínicos sedativos, são: Clorfeninamina, 
Difenidramina, Doxilamina, Hidroxizina e Prometazina.
Outros tem ação em diminuir a cinetose (também atravessam a barreira Hemato-Encefálica), ou 
seja, diminuindo a doença do movimento, como: Ciclizina, Difenidramina, Difenidrato.
Os de 2ª geração tem um baixo potencial para produzir sedação, pois não atravessam a barreira 
Hemato-Encefálica, portanto não são sedativos. 
Serotonina: Síntese
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Derivado do Triptofano, logo, a partir do triptofano as células produtoras de serotonina 
transformam o Triptofano em 5-Hidroxi-Triptamina ou Serotonina (5-HTP). É originada a partir da 
descarboxilação do Triptofano
Quais são as células produtoras de serotonina? R= Células do TGI preferencialmente células 
enterocromoafins (que também produzem histamina); Células Endoteliais (Vasos Snaguíneos); 
Plaquetas; Núcleo da Rafe (SNC)
Serotonina: Efeitos sobre os tecidos
Receptor 5-HT1/5-HT2 em M.Liso Vascular—> Ação Vasoconstrictora. 
ex: Quando a Histamina se liga aos receptores 5-HT1 e 5-HT2 do musculo liso vascular, 
promoverá uma contração vascular.
Receptor 5-HT2 em plaquetas —> Agregação Plaquetária
Receptor 5-HT3 no TGI e no centro do vomito no bulbo —> Reflexo do Vomito
Receptor 5-HT3 em aferente vagal (reflexo quimiorreceptor) —> Bradicardia e Hipotensão
Receptor 5-HT2/5-HT4 no M.Liso do TGI —> Aumento do Tônus e do Peristaltismo
Ação dos Triptanos nos receptores de serotonina
Agonistas seletivos 5-HT1D/5-HT1B são encontrados em vasos cerebrais e meníngeos. Estes 
promoverão uma vasoconstricção nessas regiões, portanto são fármacos utilizados nas crises 
de enxaquecas, uma vez que as crises de enxaquecas são resultado da vasodilatação cerebral
Divididos em Ação Curta e Ação Longa, levando em conta seu tempo de meia vida.
Ação Curta (2-3h meia vida): Sumatriptano, Almotriptano, Eletriptano, Rizatriptano, Zolmitriptano
Ação Longa (maior que 6h meia vida): Naratriptano e Frovatriptano
Antagonistas:
Ondansetrona: 
Antagonistas seletivos 5-HT3
Receptores 5-HT3 é encontrado no centro do vômito
Empregados no tratamento da emese em pacientes em uso de quimioterapia
Tecaserode e Prucaloprida
Antagonista seletivo 5-HT4
Receptores 5-HT4 é encontrado no músculo do TGI
Empregados no tratamento da sindrome do intestino irritável (aumentam a motilidade do TGI após 
se ligar ao receptor)