Farmacologia colinérgica

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Farmacologia
Medicamentos colinérgico
Estudo principalmente dos fármacos que modulam a resposta parassimpática. 
O SN autônomo, parassimpático, funciona independente da consciência. Está 
relacionado geralmente com vísceras, focando em processo digestivo por 
exemplo, direcionando o sangue para o trato gastrointestinal, lentificando os 
demais sistemas, como o coração, e ficamos mais letárgicos. O parassimpático 
faz o oposto do simpático, com o para ativado, em algum momento o simpático 
ativa para equilibrar. Está relacionado com repouso e digestão.
O parassimpático quando ativado causa miose (constrição de pupilas), as 
glândulas lacrimais ficam dilatadas, a frequência respiratória fica diminuída, 
com broncoconstrição e aumento da secreção traqueobrônquica (para 
reestabelecer um equilíbrio). No coração temos redução da FC, e redução da 
força de contração, reduzindo assim a PA. Podemos ter também vasodilatação.
Falando sobre o processo digestivo, a boca fica com salivação aumentada, 
causando sialorreia, pois está relacionado com o processo digestivo (a 
digestão começa na boca). Só de imaginar, sentir cheiro da comida, já ativa o 
parassimpático e ativa a salivação, o corpo começa a se preparar para uma 
refeição. No estômago, o parassimpático, aumenta a liberação de ácido 
clorídrico, antes mesmo do alimento alcançar o estômago, aumenta a liberação 
de suco pancreático, aumenta a ativação de enzimas. No trato gastrointestinal 
o peristaltismo intestinal aumenta, o processo digestivo precisa acontecer. Por 
isso que as vezes após uma situação crítica podemos ter uma diarreia, pois o 
parassimpático aumenta para equilibrar o simpático que foi ativado. Na região 
da bexiga temos contração do músculo e relaxamento do esfíncter, 
favorecendo a micção. São as ações contrárias do simpático, sempre.
COMO OCORRE A ATIVAÇÃO?
Ela faz uma revisão sobre a parte de simpático. O parassimpático te origem 
crânios acral, e para conduzir a informação até a célula alvo necessita de 2 
neurônios, o pré ganglionar é grande e o segundo maior.
No parassimpático o neurônio pré-ganglionar secreta acetilcolina, que atua no 
neurônio pós ganglionar (precisa ter receptores nicotínico neuronal). A 
acetilcolina de liga ao Nn, libera sódio e cálcio, ativa o neurônio, e libera 
Farmacologia 1
acetilcolina para a célula alvo. Para que a acetilcolina faça seu efeito na célula 
alvo ela precisa ter receptor muscarino, e temos diferentes tipos.
Temos receptores colinérgico no corpo, são receptores específicos para Ach. 
Dentre os receptores colinérgicos temos: os nicotínicos (canais iônicos), onde 
temos o Nn (presente no neurônio pós ganglionar do músculo cardíaco, 
glândulas, musculatura lisa, sistema autônomo) e Nm (presente no SN 
somático, presente no musculo esquelético).
Além desses receptores temos os receptores colinérgicos muscarínicos, que 
são acoplados a proteína G. Esses receptores são encontrados nas células alvo 
do sistema nervoso parassimpático. Quando queremos aumentar o SN 
parassimpático temos que focar nesses receptores muscarínicos.
COMO ACONTECE O CONTROLE DE ACETILCOLINA?
Pegamos o terminal sináptico do neurônio colinérgico para analisar, produz 
acetilcolina. Esse neurônio já possui canais na membrana para receber a 
matéria prima para formar a acetilcolina, a colina, obtida por meio da 
alimentação.
Essa colina entra, é capturada pelo neurônio, mas simultaneamente temos a 
entrada de Na. Uma vez que ela entra, já começa a sofrer ações enzimáticas. 
Ela entra e sofre ação da acetiltransferase, que junta a colina com acetil 
presente na célula (vem do ciclo de Krebs, pela acetil-coa). Com essa união 
temos então a formação de acetilcolina. O neurônio não deixa o neurônios 
jogados, ele guarda os neurotransmissores em vesículas, e para isso temos o 
VAchT, que pega a acetilcolina do citoplasma e estoca dentro da vesícula.
Em algum momento o neurônio fica cheio de vesículas cheias de acetilcolina, e 
em algum momento esse neurônio é ativado. Quando ativado o neurônio pós 
ganglionar (mas isso também acontece no pré ganglionar), a acetilcolina se liga 
ao receptor, entra Na e Ca, temos a ativação do microtúbulo que se acopla a 
membrana e secreta acetilcolina e ela encontra a célula alvo e se liga aos 
receptores muscarínicos. 
Ao se ligar aos receptores muscarínicos, gera efeito parassimpático.
A Ach sai e gera efeito parassimpático, mas em algum momento precisamos 
coletar essa acetilcolina da fenda sináptica, e para isso temos a degradação da 
acetilcolina na própria fenda sináptica. Na parte externa da membrana temos 
enzimas de degradação, formadas pelo próprio neurônio colinérgico, chamada 
de acetilcolinesterase. A acetilcolinesterase, presente na parte externa, pega a 
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acetilcolina e quebra ela, formando colina + acetil. Essa colina e acetil 
formados pela quebra são reaproveitados pelo neurônio. O processo de 
regulação se dá na própria fenda, no próprio local de ação. 
EXEMPLO o chumbinho, inibidor da enzima acetilcolinesterase, entra em 
contato com a acetilcolinesterase e inibe ela, e acetilcolina liberada não é 
degradada, logo continua acumulada na fenda estimulando receptor. Como 
efeitos colaterais temos exacerbação dos efeitos parassimpáticos, pupilas 
mióticas, salivação em excesso, FR baixa, acianótico, bradicardia, diarreia, 
aumento de micção. A enzima acetilcolinesterase está presente em todos os 
neurônios colinérgicos. Mas prevalece principalmente as ações no SN 
parassimpático, pois ele é o sistema que mais usa acetilcolina em comparação 
com os demais, por isso temos mais efeitos do parassimpático. Também 
temos os casos de agrotóxicos, acontecendo por inalação ou contato com a 
pele.
A enzima acetilcolinesterase está presente em todo e qualquer neurônio 
colinérgico.
RECEPTORES MUSCARÍNICOS
Dentre eles temos os receptores M1, M2, M3, M4 E M5. 
M1  encontrados no tecido gástrico, quando ativado libera ácido clorídrico. 
É um receptor excitatório.
M2  presente no músculo cardíaco, se acopla ao M2 presente no músculo 
e gera efeito de bradicardia. É um receptor inibitório. 
Temos o autônomo controlando o coração, simpático e parassimpático. 
Quando o simpático é ativado temos a liberação de nora e adrenalina, que 
precisam se ligar aos receptores adrenérgicos Beta 1 no coração, acoplado a 
proteína Gs. Alfa dissocia, carrega GTP e desloca até adenilato ciclase e ativa 
ela, que quebra AMPc e ativa PKA, ativa e abre cálcio, aumentando FC. 
Quando o parassimpático entra em ação, ele libera acetilcolina que se liga a 
receptores M2 presentes no músculo cardíaco, acoplado a proteína Gi, que 
leva o alfa GTP e inibe a adenilato ciclase, para de entrar sódio e cálcio e 
diminui a FC.
M3  presente nas glândulas e musculatura lisa de forma geral 
(broncoconstrição, contração da bexiga, aumento de peristaltismo 
intestinal).
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M4/M5  descobertos recentemente, parecem estar localizados no SNC.
Os excitatórios M1, M3 e M5 estão acoplados a proteína Gq, são 
excitatórios, ativam fosfolipase C, que quebra PIP2 e forma IP3 e DAG, 
aumenta cálcio intracelular e ativa a célula. Os M2 e M4 são os únicos 
acoplados a proteína Gi, logo são inibitórios, inibem a AMPc, que inativa 
PKA, fecha canal de sódio e cálcio e abre potássio, repolarizando a célula e 
inativando ela.
Temos os receptores agonistas colinérgicos, antagonistas colinérgicos e 
anticolinesterásicos. 
Esses fármacos geram efeitos parassimpáticos, são de efeito direto. O alvo é 
diretamente o receptor.
Vamos esperar bradicardia, redução da força de contração, efeito 
parassimpático, aumento da micção aumento do trato gastrointestinal, e no 
sistema respiratório esperamos broncoconstrição e aumento de secreção 
traqueobrônquica. 
Temos também os de ação indireta, não interagem diretamente com o receptor 
mas geram os efeitos esperados. Esses fármacos interagem com a enzima, e 
não com o receptor.
FÁRMACOS AGONISTAS 
COLINÉRGICOS/MUSCARINOS
Temos os carbacol (sintético)e pilocarpina (fitoterápico). Esses fármacos tem 
como alvo o receptor e ativam ele. 
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O carbacol é encontrado em forma de colírio, usado por oftalmologistas para 
induzir um processo de miose ocular, usados em cirurgias oculares. Também é 
usado para tratamento de glaucoma (aumento da pressão intraocular pelo 
acúmulo de humor aquoso), em condições normais o humor aquoso é drenado 
pelos canais de Schelemm. Ele precisa passar entre o cristalino e músculo 
ciliar, no glaucoma essa drenagem é comprometida, e consequentemente ele 
se acumula e essa hipertensão pode levar a cegueira. Então ao pingar o 
carbacol além da constrição da pupila, temos uma contração do músculo ciliar, 
liberando espaço para que o canal se abra e o humor aquoso consiga passar 
para ser drenado. 
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Não usamos o carbacol para efeito sistêmico, pois ao cair na circulação 
alcança receptores colinérgicos de forma geral, como os nicotínicos também, 
que não são específicos de parassimpático, assim o medicamento perde sua 
especificidade e gera mais efeitos colaterais. 
A pilocarpina é usada também na forma de colírio, para tratamento de 
glaucoma. O raciocínio é o mesmo, o medicamento alcança os receptores 
muscarinos no músculo ciliar, e promove contração da musculatura e miose, 
abrindo o canal e ajudando na drenagem de humor aquoso. Também é usado 
na boca, em forma de spray, para auxiliar na salivação. O medicamento 
alcança receptores muscarinos principalmente nas carótidas para tentar 
estimular a salivação. 
Temos contraindicações, esses fármacos são usados mais de forma tópica, 
mas pode acontecer de deglutir um pouco. De forma sistêmica o fármaco 
alcança os demais receptores, gerando colaterais. Devemos ficar atentos em 
pacientes asmáticos, pois o fármaco causa broncoconstrição (efeito 
parassimpático), em caso de IC ele pode causa bradicardia, úlcera pet pelo 
aumento de ácido clorídrico e em caso de incontinência urinária. 
FÁRMACOS ANTICOLINESTERÁSICOS
Esses fármacos bloqueiam a enzima acetilcolinesterase. 
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Vimos que o neurônio colinérgico precisa de colina para produzir acetilcolina. A 
colina entra e se liga ao acetil, vindo do acetil coA do ciclo de Krebs, e é 
transformada em acetilcolina pela acetiltransferase presente dentro do 
neurônio. Após ser formada, a acetilcolina é capturada por um transportador da 
vesícula, o VAT, e ela fica então armazenada na vesícula. 
Quando o neurônio é ativado a vesícula se desloca e se funde com a 
membrana, a acetilcolina então é liberada e vai atuar nas células alvo, em seus 
receptores. Ao falar de parassimpático falamos de acetilcolina atuando em 
receptores colinérgicos muscarinos, gerando efeito parassimpático.
O neurônio possui um mecanismo de autorregulação, feito pela 
acetilcolinesterase, do lado de fora da membrana. Essa enzima capta a 
acetilcolina da fenda e quebrar ela formando colina e acetil. A medida que a 
enzima vai quebrando a acetilcolina ela para de estimular receptor, e aos 
poucos essa separação volta para dentro do neurônio onde são recicladas.
Os fármacos anticolinesterásicos buscam a acetilcolinesterase e bloqueiam 
ela. É preciso ter cuidado pois esses fármacos geram esse bloqueio de forma 
reversível, ele liga momentaneamente e a enzima fica bloqueada por um 
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momento e depois ele se desliga e a enzima volta a funcionar. Temos que 
cuidar com as substâncias que são tóxicas, os organofosforados e os 
carbamatos. 
Os organofosforados são agrotóxicos, usado para matar praga. O carbamato 
temos o chumbinho, substância tóxica usadas para matar ratos. Essas 
substâncias podem ter efeitos irreversíveis. Com o bloqueio contínuo da 
enzima a acetilcolina permanece na fenda sináptica por muito mais tempo, o 
que gera os efeitos tóxicos e as vezes até fatal.
Temos o chumbinho, que entra e gera bloqueio da acetilcolinesterase, a 
acetilcolina permanece na fenda sináptica por mais tempo, estimulando mais 
os receptores e tendo um aumento dos efeitos parassimpáticos. O paciente 
chega com pupila miótica, sialorreia, dificuldade respiratória, excesso de 
secreção traqueobrônquica, frequência cardíaca reduzida, bradicardia, 
hipotensão, incontinência urinária e as vezes com descontrole do processo de 
peristaltismo intestinal. Isso tudo acontece pela hiperativação parassimpática. 
Para reverter essa situação temos um dos fármacos priorizados, a atropina. 
Esse fármaco alcança os receptores muscarínicos e gera um bloqueio dos 
receptores. Lembrando que em determinado momento a acetilcolina se desliga 
do receptor de forma natural, nesse momento o fármaco ocupa o lugar nesse 
receptor, bloqueando os receptores. Apesar de ainda ter excesso de 
acetilcolina, ele se torna incapaz de estimular receptor, reduzindo os efeitos 
parassimpáticos. Fazemos a administração desse medicamento até o momento 
que o próprio neurônio produz mais acetiltransferase, e também pode degradar 
as enzimas quando estão estragadas. O que acontece é que se a substância 
ligou de maneira irreversível, não tem mais utilidade, o neurônio então endocita 
ela e destrói dentro do neurônio. 
Uma vez que ele degrada essas enzimas e joga fora, em determinado momento 
produz novas enzimas para reestabelecer a degradação do excesso de 
acetilcolina, e o corpo então volta ao seu estado normal. Vamos retirando a 
atropina até o paciente se manter estável na retirada. O problema é que esse 
processo de degradação e formação de enzimas demora até o corpo 
conseguir fazer isso. 
Outro fármaco que pode ser usado é pralidoxima, mas não é muito fácil de 
encontrar nos hospitais do brasil. Além de ser mais cara ela reativa a enzima, 
temos ali o carbamato ligado á enzima, e usamos a pralidoxima para poder 
desligar, ele faz uma disputa pela ligação. Parece ser melhor mas ela só 
consegue ter esses efeito nas primeiras horas de ligação, pois quando a 
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substância ligou na enzima, sabemos que ela está mantendo ligação com o 
sítio de ligação da enzima, mas no início essas ligações são poucas, ainda 
sobra algumas enzimas para a pralidoxima entrar e manter as ligações. Mas 
com o tempo as ligações aumentam em quantidade e em maior força, maior 
interação da substância com a enzima, e a pralidoxima não funciona mais, ela 
só pode ser usada em até 2h de intoxicação. 
Essas substâncias intoxicam muito rápido por serem lipossolúveis, conseguem 
ter absorção pela pele, via inalatória, absorção intestina quando ingerido, e isso 
cai na corrente sanguínea e alcança as enzimas rapidamente. 
FÁRMACOS DE AÇÃO REVERSÍVEL
Esses fármacos promovem o bloqueio da enzima por minutos ou horas, e 
depois a enzima volta a funcionar. Temos as estigminas, neoestigmina, 
fisoestigmina. Se terminar com estigmina sabemos que são fármacos 
anticolinesterásico. 
Eles são usados em caso de miastenia gravis por exemplo. Temos o sistema 
nervoso somático, que controla a contração da musculatura esquelética, é 
diferente do autônomo. O simpático precisa de um neurônio para conduzir a 
informação do SNC até o músculo esquelético, esse neurônio quando ativado 
libera acetilcolina, que se liga em receptores nicotínicos muscular no músculo, 
e esse receptor é do tipo canal, entra Na e Ca e então temos a contração do 
músculo. Na miastenia a pessoa tem dificuldade em promover a contração dos 
músculos, pois o corpo produz anticorpos que atacam o receptor nicotínico 
muscular. O anticorpo vai até o receptor e ataca o receptor Nm, e com isso 
temos a destruição do receptor, e com isso, mesmo que a pessoa tenha a 
ativação neuronal e liberação de acetilcolina, a pessoa não tem uma 
quantidade de receptor disponível para ligar a acetilcolina liberada. Com isso a 
acetilcolina não alcança o receptor e mantém um quadro do relaxamento. A 
intensidade varia de acordo com a quantidade de anticorpos que o corpo 
produz. Não tem cura. 
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O tratamento se baseia em diminuir a quantidade de anticorpos, com o uso de 
fármacos imunossupressores,como corticoides, e assim reduz a quantidade 
de anticorpos. Temos que pensar que existe uma disputa entre a acetilcolina e 
o anticorpo pelo mesmo receptor, esse que o anticorpo já ligou, não desliga 
mais, o corpo precisa produzir um novo receptor. Quando a célula coloca pra 
fora um novo receptor recém sintetizado, é o momento em que a acetilcolina e 
anticorpo tem pra se ligar. Precisamos criar uma condição de favorecimento 
para a acetilcolina se ligar, causando desvantagem para o anticorpo. Temos o 
mesmo receptor e 2 substâncias querendo se ligar, o que tiver em maior 
quantidade tem prioridade em se ligar. Ao diminuir o anticorpo com 
imunossupressor, precisamos de um medicamento pra aumentar a acetilcolina, 
e para isso usamos anticolinesterásico. Temos a enzima acetilcolinesterase em 
todo neurônio colinérgico, e ao utilizar esse fármaco, que bloqueia 
reversivelmente, aumentamos momentaneamente a quantidade de acetilcolina 
na fenda sináptica. Quando a célula coloca o receptor para fora, a acetilcolina 
se liga primeiro, reestabelecendo o processo de contração. Aumentamos a 
probabilidade, mas ainda pode acontecer do anticorpo se ligar. Precisamos 
associar imunossupressor para reduzir a quantia de anticorpo, e 
anticolinesterásico para aumentar acetilcolina na fenda. 
O problema é que não temos acetilcolinesterase somente no somático, ele está 
presente em todo e qualquer neurônio colinérgico. Ao usar esses fármacos 
esperamos como colateral bradicardia, hipotensão, sialorreia, diarreia, 
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incontinência urinária, devido ao fato dele não se ligar apenas nos receptores 
colinérgicos dos músculos. Temos que pontuar até quando os benefícios do 
tratamento são maiores que os colaterais.
Quando o anti corpo se liga perdemos o receptor, e a célula endocita eles e 
produz o novo receptor.
Algumas reações adversas com o uso de anticolinesterásicos são salivação, 
lacrimejamento, aumento da micção, broncoconstrição, bradicardia, hipotensão
pela vasodilatação e náuseas. Isso tudo está relacionado ao fato do fármaco 
atingir outros sistemas além do desejado. 
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
São fármacos que se ligam no receptor e bloqueia, com o objetivo de reduzir 
os efeitos parassimpáticos, e se reduzimos o parassimpáticos aumentamos os 
efeitos simpáticos no organismo. 
Esperamos como efeito boca, taquicardia, HAS, midríase, redução da 
motilidade do trato gastrointestinal, retenção urinária, broncodilatação e as 
vezes efeito excitatório do SNC. 
Temos a atropina, um fármaco usado no PA em casos de intoxicação de 
organofosforados e carbamatos, ela alcança o receptor e bloqueia o mesmo, 
até o corpo conseguir renovar as enzimas. Podemos usar como 
antiespasmódico, broncodilatador e podemos usar sempre que tivermos 
bradicardia. Em casos de PCR podemos usar juntamente a adrenalina para 
potencializar o efeito. 
A escopolamina é outro fármaco antagonista de receptor muscarínico, é 
altamente alucinógeno. Alcança o SNC e deixa a pessoa em um estado de 
“zumbi ,ˮ faz parte do boa noite Cinderela. Em medicamentos para cólica, pro 
exemplo, usamos o metil brometo de escopolamina, um sal da escopolamina 
que reduz a capacidade alucinógena da escopolamina, já que a impede de 
atravessar a barreira hematoencefálica. 
Perifericamente a escopolamina atua em receptores muscarínicos presentes na 
musculatura lisa do músculo do útero, em caso de cólicas, por exemplo. Na 
musculatura lisa temos receptores M1, M2, M3 M4 e M5 descarta), o M1 é 
presente principalmente em tecido gástrico, M2 músculo cardíaco e M3 no 
resto, logo na musculatura lisa uterina temos receptores do tipo M3.A 
escopolamina alcança receptores M3 presentes na musculatura lisa do útero e 
reduz a contratilidade uterina, reduzindo a cólica.
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A escopolamina também pode ser usada para cólica intestinal, pois no intestino 
temos musculatura lisa e receptor M3. O fármaco se liga ao receptor M3, 
bloqueia ele, e reduz o peristaltismo intestinal, reduzindo a cólica intestinal. 
Também é possível usar em espasmos renais biliares para reduzir a dor. 
O brometo de Ipratropio e tiotrópio. Nas vias áreas, pois nelas temos 
receptores noradrenérgicos, que com ativação simpática temos liberação de 
noradrenalina e adrenalina que alcançam os receptores Beta-2, e 
desencadeiam broncodilatação. Temos os fármacos agonistas de beta 2, como 
o sabutamol. Mas também temos ação parassimpática, e o receptor que temos 
na musculatura brônquica é o M3, então temos liberação de acetilcolina que 
alcança o receptor e gera broncoconstrição. 
Temos então os fármacos brometo de ipratrópio e brometo de tiotrópio. Esses 
fármacos são usados por vias inalatórias. O brometo de ipratrópio pode ser 
pingado no inalador, e o brometo de tiotrópio é usado por spray. Ao usar por 
via inalatória queremos os efeitos nas vias brônquicas, e esses fármacos são 
antagonistas de receptores muscarínicos, alcançam o receptor e promovem o 
bloqueio. Assim quando a acetilcolina é liberada pelo parassimpático, não 
consegue fazer a ligação pois o fármaco já está atuando fazendo o bloqueio. 
Como resultado favorecemos a broncodilatação, já induzida pelo sabutamol, 
mas é uma broncodilatação direta, inibição da broncoconstrição que por sua 
vez favorece a broncodilatação. O brometo de tiotrópio faz o mesmo, porém 
sustenta o efeito por mais tempo. 
Por fim temos a oxibutinina, é um antagonista de receptor muscarínico, mas 
tende a se acumular no trato urinário ao ser administrado. O seu objetivo é ir 
contra o efeito simpático que libera noradrenalina e adrenalina, que se liga aos 
receptores beta 3 e promovem o relaxamento da musculatura lisa da bexiga, e 
contrai o esfíncter, reduzindo a micção. Já o parassimpático libera acetilcolina 
que se liga em receptores M3 presente na musculatura lisa da bexiga, e ao se 
ligar contrai a musculatura da bexiga e relaxa o esfíncter, promovendo o 
aumento da micção. A oxibutinina é usada em pacientes com incontinência 
urinária, pois é um antagonista de M3, e ao bloquear M3 impede a ligação da 
acetilcolina, e faz com que a micção não seja induzida. 
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INFLAMAÇÃO
O processo inflamatório é uma resposta natural do organismo para combater 
agentes infecciosos e fazer regeneração tecidual. Toda vez que temos uma 
lesão no tecido as células são ativadas para recuperar aquele tecido, e com a 
presença de um agente infeccioso a células também são ativadas com o intuito 
de combater. A gente precisa do processo inflamatório, se inflamamos é 
porque tem algo errado e o corpo está tentando avisar.
PROCESSO INFLAMATÓRIO
Vamos imaginar que temos o pé, com todas suas camadas da pele. Debaixo do 
nosso tecido já temos estrategicamente posicionadas algumas células de 
defesa, a maioria fica circulando no sangue. Nessas posicionadas 
estrategicamente temos os mastócitos, uma das células de defesa localizadas 
no tecido, ele fica vigiando o tecido. Se temos alguma injúria de tecido, entrada 
de agente infeccioso, o mastócito sinaliza para as outras que tem “algo errado ,ˮ 
é o guardião do tecido. Uma característica dos mastócitos é que em seu 
interior ele tem grânulos de histamina. A histamina é uma substância que 
participa do processo inflamatório, da fase inicial, e é através dela que o 
mastócito sinaliza que tem algo errado. 
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O tecido é ligado aos vasos sanguíneos, onde já temos várias células de defesa 
acompanhando o fluxo sanguíneo. Vamos imaginas que a pessoa estava no 
jardim e pisa em um espinho, quando ela pisa nesse espinho ele perfura o 
tecido, e quando entra gera uma lesão no tecido. 
Houve uma lesão tecidual, que por sua vez ativa os mastócitos presentes no 
tecido, ele então degranula e libera os grânulos de histamina. Essa histamina 
começa a atuar na região, atraindo as demais células de defesa para o local. A 
histamina tem uma atuação diretamente nos vasos que irrigam o tecido, e 
promove o processo de vasodilatação. Os “quadradinhosˮ das imagens 
representamas células endoteliais presentes nos vasos. 
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O objetivo com a vasodilatação é principalmente para aumentar a quantidade 
de sangue que chega na região, para trazer mais células de defesa para o 
local, e as células estão no sangue. Essas células começam a se aglomerar na 
região. 
Com essa vasodilatação começamos a observar os sinais cardinais da 
inflamação. A região fica hiperemiada e aumento de temperatura local, devido 
a vasodilatação que aumenta o fluxo sanguíneo no local. Tudo isso e feito com 
receptores, para a histamina atuar ele precisa se ligar aos seus receptores 
histaminérgicos, que já está presente nos vasos sanguíneos.
A histamina causa vasodilatação, que aumenta a permeabilidade endotelial. 
Vasodilatar é aumentar o calibre do vaso, aumentar a permeabilidade é 
aumentar os espaços entre as células endoteliais, aumentar o espaço 
paracelular. Isso favorece a diapedese, saída de células de defesa do vaso. 
Quem induz a diapedese é a histamina, por quimiotaxia - atração da célula para 
o local da lesão. O mastócito sozinho não faz nada, ele é apenas um 
sinalizador. 
Quando aumenta a permeabilidade e temos diapedese, a célula começa a se 
acumular na região, temos extravasamento de conteúdo sanguíneo para o local 
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da lesão, que induz o edema, inchaço. Inchaço indica que está cheio de células 
de defesa e conteúdo sanguíneo acumulado no local da lesão. 
Para a célula fazer o que a estamina quer, ela também precisa ter receptor para 
histamina. As células endoteliais e células de defesa possuem receptores para 
histamina, que então chega e promove a ativação dessas células.
*A histamina participa do início do processo inflamatório, mas depois disso 
quem assume o controle são as células de defesa que foram atuar no local. 
Temos o receptor histaminérgico (receptor H, e temos a histamina atuando em 
cima do receptor. Uma vez que a histamina se liga ao receptor, a célula é 
ativada, e então a enzima fosfolipase A2 começa a arrancar fosfolipídios de 
membrana e converter eles em ácido Aracdônico, significando que temos uma 
potencialização do processo. Uma vez que o ácido aracdônico é formado, 
outras enzimas entram em ação, formando prostaglandina inflamatória (pela 
enzima COX2 e leucotrienos (pela enzima lipoxigenase). Essas substâncias 
são mediadores pró inflamatórios, e uma vez que a células produz leucotrienos 
e prostaglandinas pró-inflamatórias, elas vão ser jogadas no sangue, 
potencializando e sustentando o processo inflamatório. 
A histamina inicia o processo, mas quem potencializa e sustenta esse processo 
são as demais substâncias. 
Essas substâncias fazem o mesmo que a histamina, porém de uma forma mais 
intensa, intensificando a vasodilatação, aumento de permeabilidade, aumento 
Ampliação da célula de defesa para representação da sua ativação.
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de quimiotaxia, aumento de dor. Essa resposta é sustentada até resolver o 
problema (regenerar tecido, combater entrada de antígeno). 
Quando temos um processo inflamatório bem estabelecido significa que quem 
está atuando são as substâncias pró-inflamatórias, logo o uso de anti-
histamínico não faz efeito.
“A histamina se liga ao receptor, que é ativado e por sua vez ativa a enzima 
fosfolipase A2, que pega os fosfolipídios da membrana e converte em ácido 
aracdônico. O ácido aracdônico sofre ação das enzimas COX2 (para formar 
prostaglandinas inflamatórias) e lipoxigenase (para formar leucotrienos). Uma 
vez formadas, temos os mediadores pró-inflamatórios, que são liberados no 
sangue para potencializar e sustentar o processo inflamatório. Atuam 
aumentando a vasodilatação, permeabilidade, quimiotaxia e dor, e fazem o 
processo ser sustentado até resolver o problema.ˮ
PROSTAGLANDINAS
Temos diferentes tipos de prostaglandinas no corpo: pró inflamatórias, 
fisiológicas. As fisiológicas não estão relacionadas com as inflamatórias, são 
relacionadas com o bom funcionamento do organismo. Encontramos essas 
prostaglandinas fisiológicas nos tecidos, são produzidas em cada tecido.
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Estamos na célula tecidual, que produz prostaglandina fisiológica. O processo 
é semelhante ao processo de formação de prostaglandina pró-inflamatória, 
com a diferença de estímulo, que nesse caso é fisiológico. A célula possui 
membrana de bicamada de fosfolipídios, que após estímulo fisiológico, que são 
usados constantemente para a formação de ácido aracdônico pela enzima 
fosfolipase A2. Após a produção de ácido aracdônico, a enzima COX1 
converte o ácido aracdônico em prostaglandina fisiológica. 
A ação da prostaglandina fisiológica depende do tecido em que ela está sendo 
produzida. 
Por exemplo, temos o tecido gástrico, que produz prostaglandina fisiológica 
que tem a função de estimular a produção de muco protetor estomacal, um 
muco alcalino, que protege toda a superfície interna do estômago. O muco 
estomacal é essencial para a proteção das células contra o ácido clorídrico 
produzido pelo estomago, prevenindo a corrosão do tecido. A prostaglandina 
Célula tecidual produzindo prostaglandina fisiológica.
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fisiológica é quem faz o estimulo de produção de muco protetor estomacal, 
garantindo que as células não sejam agredidas pelo ácido clorídrico produzido 
pelo próprio estômago.
A prostaglandina fisiológica induz a produção de tromboxano A2 na plaqueta, 
uma substância que controla o processo de coagulação. No rim a 
prostaglandina fisiológica promove o controle0 da filtração glomerular. Nos 
ossos promove o aumento da integridade óssea, aumentando a ação dos 
osteoblastos e reduz ação dos osteoclastos. Em cada tecido ela tem uma 
função.
Por isso não é possível dosas prostaglandina fisiológica no sangue, pois ela 
tem ação local, onde ela vai atuar, ela não vai para o sangue.
Plaqueta produzindo prostaglandina fisiológica. 
ANTIINFLAMATÓRIOS
Temos os AINEs Antiinflamatórios não esteroidais) e antiinflamatórios 
esteroides/corticoides (hormonal).
Todos os AINES apresentam ação anti-inflamatória, analgésica e antipirética 
(febre) - exceto paracetamol, apresenta apenas ação analgésica e antipirética, 
não é um AINE propriamente dito, tem um mecanismo de ação diferente. 
Só conseguimos tratar dor de baixa intensidade com AINES. 
São fármacos que não apresentam uma similaridade física, são classificados 
de acordo com o mecanismo de ação que apresentam. 
Mecanismo de ação dos AINES
Temos os antigos e os modernos. Os antigos são os AINES não seletivos.
Para ter efeito anti-inflamatório precisa atuar no mecanismo anti-inflamatório, o 
AINE atua na enzima COX 2. Quando o AINE entra no organismo, busca a célula 
de defesa e entra nela e gera um bloqueio na enzima COX 2. Com o bloqueio 
da COX2 a célula de defesa fica impedida de formar a prostaglandina 
inflamatória, mas sem ação sobre lipoxigenase. Ao reduzir prostaglandina 
inflamatória forçamos a redução do processo inflamatório, assim temos 
redução da temperatura, vermelhidão, edema, dor.
NÃO SELETIVOS
Os fármacos antigos, não seletivos, bloqueiam a COX 2 e COX 1, e acaba 
impedindo a produção de prostaglandinas fisiológicas. Como consequência 
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temos uma redução de muco protetor estomacal, causando eventos gástricos, 
como úlceras. A ação sobre o muco é sistêmica, se comer antes não tem muito 
efeito, visto que ele alcança as células estomacais não só pelo contato direto, 
mas sistêmico também. Também vamos ter redução da integridade óssea, 
reduz ação de osteoblastos. Vai reduzir a filtração glomerular, podendo ter 
piora de funcionamento renal (atenção com pacientes que já tem problema 
renal). Influência na coagulação, reduzindo a produção de tromboxano A2. 
De forma geral, geram esse bloqueio de maneira reversível. O fármaco entra, 
bloqueia momentaneamente, e depois ele se desliga e a enzima volta a 
funcionar e o corpo volta a funcionar normalmente. O único fármaco de efeito 
irreversível é o AAS, uma vez ligado na enzima, não se desliga mais.A enzima é proteína, que vem da síntese proteica. Uma vez que o AAS bloqueia 
de forma irreversível, a célula usa DNA para formar RNAm, usado para síntese 
proteica que dá origem a novas enzimas. Com o passar do tempo, após parar o 
uso do fármaco, o corpo produz mais enzimas e descarta as bloqueadas. Isso 
é possível com célula que tem núcleo. 
Farmacologia 20
As células que não possuem núcleo, como na plaqueta, a fosfolipase A2 usa 
fosfolipídio da membrana para formar ácido aracdônico, que é usado para 
formar prostaglandina fisiológica sofrendo ação da COX1, usada para formar 
tromboxano A2 pela enzima tromboxano sintase. Essa então participa da 
agregação plaquetária e favorece o processo de coagulação.
Nesse caso o AAS bloqueia COX 1, reduz inflamação, e não se desliga mais, é 
permanente pois ela não tem núcleo. Uma vez que ele bloqueia, ela não produz 
mais tromboxano até morrer 7 dias). Por isso usamos AAS como anti 
agregante mais significativa quando comparado aos demais AINES.
Esses em asterisco são parcialmente seletivos.
SELETIVOS
Temos como exemplo etoricoxibe e celcoxibe, que são totalmente seletivos 
para COX 2. Ao entrarem no corpo, buscam a COX 2, reduzindo os níveis 
inflamatórios. Com o tempo de uso repararam que o uso de fármaco gerava 
problemas relacionados a parte vascular.
Além da plaqueta, temos as células endoteliais, que tem um papel primordial na 
contrarregulação do processo de coagulação. 
Imagine que temos o vaso sanguíneo, formado por células endoteliais, camada 
mais interna intimamamente em contato com o sangue. As plaquetas estão no 
sangue, e quando passa esbarra na célula endotelial, mas não se adere já que 
a célula repele a plaqueta. Caso a célula endotelial se machuque, embaixo dela 
temos camada subendoelial, que em condições saudáveis não encherga essa 
parte, mas com lesão que leva a um dano na célula, a camada de baixo fica 
Farmacologia 21
exposta. Quando a plaqueta etra em contato com a camada subendotelial ela 
entende que precisa começar um processo de coagulação. O endotélio produz 
prostaciclina, antiagregante plaquetário. Só quando estraga e a subendotelial 
fica exposta que a plaqueta se entende necessária.
Esses medicamentos reduzem a produção de prostaciclinas, que são as 
responsáveis pelo controle de agregação plaquetária. A célula endotelial usa a 
fosfolipase A2 para formar ácido aracdônico com fosfolipídio de membrana. 
Acido aracdônico vira prostaglandina fisiológica, que vira prostaciclina, que 
tem efeito anti agregante. No endotélio temos prostaciclina sintase. 
Ao iniciar o uso dos coxibes, descobriram que não é a cox 1 que faz a 
conversão de prostaglandina fisiológica em prostaciclina, e sim a COX 2. Além 
de bloquear células de defesa, bloqueia a COX 2 na célula endotelial, 
impedindo formação de prostaglandina fisiológica que deixa de formar 
prostaciclina e o endotélio perde ação. Como só tem ação na 2, e não na 1, o 
tromboxano segue sendo produzido porém a prostaciclina deixa de ser 
produzida, gerando um desbalanceamento e gerando eventos 
tromboembólicos. 
REVISÃO GERAL - ÚLTIMA AULA
Durante a inflamação, as células de defesa do vaso são recrutadas para o local 
da lesão. Essas células de defesa geralmente ficam inativadas, até o momento 
de uma lesão ou entrada de um agente agressor, quando são ativadas 
começam a produzir mediadores inflamatórios, substâncias que favorecem o 
processo inflamatório, como as prostaglandinas inflamatórias.
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Esse processo inflamatório acontece da seguinte forma: os fosfolipídios de 
membrana são retirados, a fosfolipase A2 os transforma e ácido aracdônico, 
que é convertido em prostaglandinas inflamatórias pela COX2. O objetivo da 
prostaglandina inflamatória é potencializar e sustentar o processo inflamatório, 
induzir a inflamação. Ela vai provocar vasodilatação, aumentar a 
permeabilidade do vaso, aumenta quimiotaxia, dor, febre, edema. 
Além das prostaglandinas inflamatórias, temos as prostaglandinas fisiológicas, 
que nesse caso tem um papel diferente, faz com que os tecidos funcionem de 
forma adequada. O tempo todo as células teciduais produzem prostaglandinas 
fisiológicas, tecido gástrico, tecido ósseo, tecido uterino, pulmonar. 
A produção das prostaglandinas fisiológicas nas células teciduais acontece de 
forma parecida com as prostaglandinas inflamatórias. Então, tira fosfolipídios 
da membrana, converte em ácido aracdônico pela fosfolipase A2, porém essa 
sofre ação da COX1 para a formação de prostaglandinas fisiológicas. Essa 
prostaglandina fisiológica atua de diferentes formas dependendo do tecido, no 
tecido gástrico estimula a produção de muco estomacal alcalino, protegendo 
as células do estômago, no rim controla a filtração glomerular, no osso 
favorece a atividade de osteoblastos, no útero favorece contratilidade uterina 
(no 3° trimestre de gestação essa produção aumenta, para o trabalho de 
parto), nas vias aéreas desencadeia broncodilatação e nos vasos faz o controle
da vasodilatação. 
Os AINEs mais antigos são não seletivos (naproxeno, ibuprofeno, nimesulida, 
diclofenaco), quando ele entra no organismo visa bloquear a COX 2 na célula 
de defesa, para inibir a formação de prostaglandina inflamatória para reduzir a 
inflamação. Porém, como não são seletivos, também alcançam a COX1, 
reduzindo prostaglandinas fisiológicas, desencadeando problemas em diversos 
tecidos, muitos efeitos colaterais (problemas gástricos, efeito sistêmico mesmo 
que receba por via injetável já que a ação acontece após entrar no sangue). 
Devido a esses efeitos colaterais criaram os fármacos seletivos, mais 
modernos, esses não atuam em COX1. Ele é direcionado para a COX2 e inibe 
o processo inflamatório sem afetara a COX 1, processo fisiológico, em teoria. 
São os coxibes (forma popular de falar), porém foi descoberto que não era tão 
bom. Esses medicamentos aumentaram o surgimento de eventos 
tromboembólicos, então reavaliaram. 
Esses eventos tromboembólicos acontecem pois sabemos que está 
influenciando na coagulação. As plaquetas ficam no sangue circulando pelo 
corpo, ela não se adere no endotélio saudável pela falta de estímulo. Um 
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endotélio saudável não favorece coagulação já que não temos lesão. Os vasos 
são formados por várias camadas, temos a camada endotelial formada por 
células endoteliais, e embaixo temos a subendotelial rica em fibras de 
colágeno. Se temos uma lesão no endotélio, perdemos células endoteliais e a 
camada subendotelial fica exposta, passa a entrar em contato com o sangue, 
temos uma tendência a ter extravasamento do sangue, agora sim precisamos 
do tampão. Ele não fica o tempo todo, é provisório, até finalizar o processo de 
regeneração/cicatrização. Quando o sangue entra em contato com essa 
camada, se adere pois possui receptores de adesão por essa camada. Uma 
vez que ela se adere, se torna ativada e começa a liberar mediadores que 
chamam mais plaquetas para o local, então começamos a ter a formação do 
tampão plaquetário. Esse tampão sabe que deve ficar restrito ao local pelo fato 
de que a própria célula endotelial saudável impede essa extensão, as células 
que não sofreram dano liberam substâncias para conter a formação do tampão 
no local da lesão. 
Para a plaqueta formar o seu tampão ela utiliza fosfolipídios de membrana que 
são convertidos em ácido aracdônico pela fosfolipase A2, que é convertido em 
prostaglandina fisiológica pela COX 1, que é convertida em tromboxano A2 que 
é estocado em vesículas. Quando a plaqueta se adere, secreta os tromboxanos 
A2. Em contrapartida, a célula endotelial precisa produzir fator anti agregante.
Para produzir o fator agregante usa fosfolipídios de membrana para formar 
ácido aracdônico pela fosfolipase A2, convertida em prostaglandina fisiológica 
pela COX 2 que forma a prostaciclina. Ao inibir COX 2 com uso de coxibes, 
temos inibição da produção de prostaciclina, e sem ela quando o trombo 
começa a se formar aumenta de tamanho de forma exacerbadae temos os 
efeitos tromboembólicos. 
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