Aula 6 - Farmacologia dos Anti-Histamínicos

Prévia do material em texto

Farmacologia dos 
Anti-Histamínicos 
Farmacologia I 
↪Muito utilizados no controle das manifestações 
alérgicas. 
Histamina 
Síntese 
 
 
Armazenamento: 
•Em vesículas nos mastócitos e basófilos. 
•Nos neurônios do SNC (vesículas) e células 
enterocromafins (grânulos). 
Metabolismo: 
•Hepático rápido (por metilação e desaminação 
oxidativa). 
↪N-metil-histamina é o principal metabólito, e pode 
ser dosado na urina para referenciar aumento da 
histamina. 
Eliminação: 
•Na urina na forma de metabólitos 
Duas vias: 
A) N-metil-transferase forma N-metil-histamina que 
vai formar, na presença da enzima MAO-B, o ácido 
N-metilimida-zolacético. 
B) Por ação da diamina-oxidase forma o ácido 
imidazolacético, que após adição de ribose, 
transforma-se no ribosídio do ácido imidazolacético 
 
 
 
 
 
 
 
↪A síntese e armazenamento da histamina podem 
ser divididos em dois reservatórios. 
•“Slow-trunover” - Reservatório de renovação lenta. 
↪São produzidas, acumuladas para depois serem 
liberadas após estímulo 
↪Histamina é estocada em complexo ligado a heparina, 
proteases, sulfato de condroitina em grânulos 
citoplasmáticos de mastócitos (pele, pulmões e TGI) e 
basófilos. 
•“Fast-turnover” – Reservatório de renovação 
rápida. 
↪São continuamente produzidas e liberadas 
↪Histamina é estocada em neurônios no SNC, células 
da pele e Enterocromafins do estômago – mucosa 
gástrica. 
*Também em células que se regeneram ou se 
multiplicam rapidamente 
*Células enterocromafins – secreção de ácido 
clorídrico – respondem ao estímulo da acetilcolina e da 
gastrina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
↪A histamina favorece a vigília. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
•Dermografismo – tipo de alergia que se caracteriza 
por apresentar inchaço após um estímulo (arranhar) 
ou contato com a pele, que pode vir acompanhado ou 
não de coceira, mas a vermelhidão estará presente. 
Histamina e Resposta Imune 
↪Proveniente tanto de mastócitos como de basófilos. 
 
 
 
 
↪Sensibilização da superfície destas células pela 
presença de IgE, que estimula, a partir do contato com 
o antígeno, a degranulação, liberando a histamina. 
↪Histamina atua como mediador das reações alérgicas 
imediatas 
↪Reações alérgicas promovem a liberação de 
substâncias que ativam a cascata do complemento e 
liberam histamina dos mastócitos e basófilos 
*Cromoglicato de Na – estabiliza a membrana, 
impedindo que estes estímulos favoreçam a 
degranulação. Muito usado em associação com 
fármacos antialérgicos. 
•Angioedema 
 
 
 
 
 
 
 
•Urticária 
 
 
 
 
 
 
•Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular 
– responsável pela vermelhidão, pelo edema, e 
contribui para queda da PA. 
 
 
 
 
•Asfixia mecânica - o edema de glote surge quando 
há intolerância do organismo a alguma substância. O 
contato com estas substâncias causa, em questão de 
minutos, reações muito rápidas e violentas no corpo, 
podendo conduzir para o edema de glote e até mesmo 
choque anafilático. 
↪Situação de urgência, pois pode causar asfixia 
mecânica 
•Reflexo axônico desencadeado pela histamina 
 
 
 
 
 
 
 
↪Ocorre uma lesão tissular, e os mastócitos 
degranulam no local, liberando histamina. 
↪A histamina liberada é um potente estimulador das 
terminações nervosas sensitivas locais, e medeiam 
sensações como dor e prurido local. 
•Broncoespasmo – pulmões 
 
 
 
 
 
↪Reações asmatiformes 
•TGI 
↪Aumento da peristalse e secreção do TGI, podendo 
levar a cólica intestinal, diarreia e hipercloridria. 
Controle Farmacológico das 
Reações Alérgicas 
↪Classificados como H1, H2, H3 e H4, sendo os de 
principal alvo farmacológico os receptores H1 e H2. 
↪Os receptores H1 são os responsáveis pelas 
reações alérgicas. 
Receptor H1 sem agonista 
 
 
 
 
 
 
 
 
↪Lado esquerdo – repouso deste receptor. É inativo. 
Ele vai se isomerizar para um estado ativo, 
representado a direita. 
↪Este receptor é acoplado à proteína Gq. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
↪Quando ele alcança o estado ativo, a histamina tem 
afinidade para ligar o receptor. Ela estabiliza o 
receptor nesta conformação, o que desequilibra o 
retorno para o estado inativo. 
 
 
 
 
Receptor H1 com agonista inverso 
 
 
 
 
 
 
 
↪Um agonista inverso tem preferencial afinidade pelo 
estado inativo do receptor H1 (R), estabilizando o 
receptor nessa conformação e consequentemente 
determinando o deslocamento do equilíbrio em direção 
ao estado inativo (R). 
↪Consequentemente, não ocorre a ativação da Gq e 
o segundo-mensageiro intracelular não é formado. 
↪Durante anos acreditou-se que os anti-histamínicos 
eram agonistas competitivos da histamina, mas eles 
são agonistas inversos, pois têm afinidade por estados 
diferentes destes receptores. 
Receptores Histaminérgicos 
 
 
 
 
 
 
 
•H3 – quando ativado pela histamina, inibe a liberação 
do neurotransmissor. 
•H4 – desempenham um papel importante na 
inflamação. A ativação deste receptor medeia a 
quimiotaxia dos mastócitos, induzida pela histamina, e 
a produção de leucotrienos. 
 
Aparelho Cardiovascular 
•Vasos sanguíneos: 
↪Dilatação de pequenos vasos → rubor →  RVP 
→  PA – taquicardia reflexa. 
H1: vasodilatação rápida via óxido nítrico nas células 
endoteliais. 
H2: vasodilatação lenta via AMPc nas células 
musculares lisas vasculares. 
↪↑permeabilidade vascular (h2) 
↪hipotensão arterial com taquicardia reflexa 
•Coração: (efeito discreto) 
↪↑força de contração (H2) – inotropismo positivo. 
↪↑FC (H2) – cronotropismo positivo 
•Microcirculação: o efeito vasodilatador da histamina 
pode ser demonstrado utilizando a bolsa da bochecha 
de hamster. 
 
 
 
 
 
 
 
 
↪Isso favorece uma queda da PA pela diminuição da 
RVP que pode acarretar uma taquicardia reflexa. 
 
 
Sistema Nervoso Central 
↪A histamina atua como um neurotransmissor no 
SNC. Tanto a histidina descarboxilasse (enzima de 
síntese) quanto este receptor de histamina são 
expressos no hipotálamo, e estes neurônios 
histaminérgicos possuem projeções bastante difusas 
no cérebro e na medula espinhal. 
•SNC (H1) 
↪Estado de alerta 
↪Inibição do apetite 
↪Êmese 
↪Pró-algésico 
•Terminações nervosas sensoriais (H1) 
↪Epiderme – prurido 
↪Derme – dor 
•Terminais nervosos (H3) 
↪Modulação negativa da liberação de NT 
(neurotransmissor). 
Músculo Liso (H1) 
↪Broncoconstrição 
↪Contração do músculo liso intestinal 
↪Contração uterina 
Secreções Exócrinas (H2) 
↪Aumento da secreção de HCl pela célula parietal 
gástrica 
•Receptores H1 
↪Dor. 
↪Prurido. 
↪Vasodilatação – como consequência de rubor local. 
↪Broncoconstricção – implicado principalmente em 
pacientes asmáticos. 
↪Aumento da peristalse 
•Receptores H2 e H4 
↪Vasodilatação. 
↪Aumento da permeabilidade capilar. 
↪Edema. 
↪Efeito quimiotáxico (atração de células inflamatórias) 
↪Inibição da ativação de linfócitos B e T 
↪Também pode ocorrer a exsudação, que é 
decorrente da contração das células onde o receptor 
H2 se encontra – aumenta o espaço entre as células 
permitindo este extravasamento de líquido. 
•Receptores H3 
↪Inibe a síntese e a liberação de histamina 
Usos Clínicos Da Histamina 
 
Usos clínicos em testes diagnósticos 
↪Prova de função pulmonar 
↪Teste da secreção de HCl 
↪Teste cutâneo de alergia (controle positivo) 
↪Teste cutâneo para hanseníase 
Contraindicações 
↪Pacientes asmáticos 
↪Pacientes com úlcera ativa ou sangramento 
gastrintestinal 
Toxicidade 
Manifestações de: 
− Rubor 
− Hipotensão 
− Taquicardia 
− Cefaléia (vasodilatação) 
− Pápulas (pela exudação) 
− Broncoconstrição 
− Diarréia/dor abdominal 
↪O agente promotor da alergia é colocado em contato 
coma pele, e com isso se observa a reação local da 
liberação de histamina pela degranulação dos 
mastócitos. 
↪Dependendo do tamanhodesta reação local, da 
pápula formada, o paciente vai testar como positivo 
ou negativo para aquela substância aplicada de acordo 
com a identificação. 
 
 
 
 
 
 
Controle para comparação: 
o Positivo: contendo histamina 
o Negativo: nada 
↪Teste diagnóstico da hanseníase – (mycobacterium 
leprae) 
↪Feito por uma injeção de histamina intradérmica. 
1- Eritema primário – identifica a vasodilatação de 
arteríolas ação local direta mediada por óxido nítrico. 
2- Eritema secundário – até 1 cm do ponto vermelho. 
Corresponde ao reflexo axonal que produz 
vasodilatação 
3- Pápula - edema no local do ponto vermelho devido 
a exsudação proveniente da histamina. 
Teste cutâneo: 
 
 
 
↪O eritema secundário corresponde a resposta 
axonal. Se o paciente tem desenervação, ele não vai 
ter esta reação axonal, testando positivo para 
hanseníase. 
Anti-Histamínicos 
Classificação: 
•Antihistamínicos H1 – envolvidos nas respostas 
alérgicas 
•Antihistamínicos H2 – evolvidos nas respostas anti-
secretoras de HCl 
•Antihistamínicos H3 (sem uso clínico) 
Mecanismo de ação: 
↪São seletivos para o receptor H1 
↪São agonistas inversos desses receptores 
Classificação: 
•1ª geração (sedantes) 
•2ª geração (não sedantes – não atravessam a BHE). 
Alguns podem apresentar uma atividade cardiotóxica 
devido ao bloqueio de canal de potássio, podendo levar 
às arritmias. 
↪Hoje se buscam antiH1 de terceira geração, que 
manteriam esse efeito não sedativo, e seria 
completamente abolida qualquer hipótese de ação 
cardiotóxica 
↪O baixo efeito sedativo dos antiH1 de segunda 
geração também se deva ao fato de serem retirados 
do SNC pela glicoproteína P, que é importante como 
proteína transportadora de fármacos. Ela está 
localizada nas células endoteliais na BHE. Ela não 
permite que grandes quantidades destes anti-
histamínicos que atravessam a barreira penetrem e 
alcancem seus locais de ação nos receptores, 
isentando a possibilidade de um efeito sedativo. 
Diferenças entre os principais anti-histamínicos H1 
 
 
 
 
 
 
 
 
↪A Buclizina, a Clemastina e o Dimetindeno 
apresentam o bloqueio de canal de sódio, o que causa 
o efeito anestésico local. A Buclizina ainda tem o efeito 
anticineose (enjoo por movimento) e antiemético. 
↪A resposta hipotensora da prometazina é 
proveniente do bloqueio dos receptores alfa-1-
adrenérgicos. 
↪Estes fármacos não são seletivos para os 
receptores de histamina, podendo interferir também 
em outros receptores. 
↪Os de segunda geração tem menos efeito sobre 
outros receptores. 
Farmacocinética 
↪Após a administração VO (via oral), os anti-H1 
atingem níveis máximos em cerca de 2-3h e 
perduram até 5-24, dependendo do agente. 
 
 
Usos terapêuticos 
•Difenidramina: 
↪É usada às para insônia (efeito hipnótico e sedativo). 
↪Estágio iniciais do Parkinson devido ao efeito 
anticolinérgico, que ajuda no controle dos tremores 
iniciais. 
•Prometazina e o Dimenidrato 
↪Usados com êxito nas cinetoses 
•Dimenidrato e a Meclizina 
↪Benéfico em distúrbios vestibulares como a doença 
de ménière, bem como outros tipos de vertigem 
*Doença de Ménière – não é o mesmo que labirintite. 
↪Sensação de pressão ou ouvido tampado, zumbido, 
vertigem e surdez flutuante, chamada também de 
hidropsia endolinfática (ocorre distensão do 
compartimento onde fica armazenada a endolinfa, o 
líquido do labirinto =  da pressão do líquido dentro do 
ouvido interno). 
Efeitos do Anti-H1 
 
 
 
 
 
↪Efeitos sobre os receptores H1 e sobre outros 
receptores. 
↪Efeitos colaterais diferentes do efeito principal, 
mas nem sempre são indesejados. Estes efeitos 
podem estar favorecendo a aplicação terapêutica. 
Ex: o uso de anti-histamínicos durante a noite 
favorece o sono. 
*Efeitos adversos – efeitos colaterais indesejados. 
Sedação durante o dia, por exemplo. 
↪Estes receptores são alvos de vários destes anti H1. 
•Efeito colinérgico 
↪Aumento da xerostomia 
↪Retenção urinária 
↪Taquicardia sinusal 
•Alfa-Adrenérgicos 
↪Hipotensão 
↪Tontura 
↪Taquicardia reflexa. 
•Serotonina 
↪Aumento do apetite 
•Histamina H1 
↪Diminuição da inflação alérgica, prurido 
↪Diminuição de espirros e rinorreia 
↪Diminuição da neurotransmissão no SNC 
↪Aumento da sedação 
↪Diminuição do desempenho cognitivo e psicomotor 
↪Aumento do apetite 
•Anti-H1 de segunda geração: IKr e outros canais 
cardíacos. 
↪Prolongamento do intervalo Q-T 
↪Arritmias ventriculares. 
*2ª geração – corrente de potássio retificadora e 
outros canais cardíacos – o bloqueio destes anti-
histamínicos sobre os canais de potássio podem 
promover arritmias significativas, e a redução desta 
corrente potássio retificadora altera a resposta no 
potencial de ação cardíaco, podendo aumentar o 
intervalo Q-T gerando arritmias ventriculares. A 
maioria deles não apresentam este efeito com 
frequência. Os que apresentam foram retirados do 
mercado. 
Anti-histamínicos - Usos 
Clínicos 
− Processos alérgicos 
− Cinetose 
− Antiemético 
− Tratamento da insônia 
↪Podem entrar em substituição para anestesia local 
para pacientes alérgicos a anestésicos locais. 
•Prevenção e tratamento de reações alérgicas: 
↪Rinite alérgica, conjuntivite, prurido, anafilaxia e 
urticária. 
↪Dermatite atópica e de contato. 
•Uso de anti-histamínicos em várias vias de 
administração: oral, tópica, nasal 
•Associação de outros fármacos como adrenalina e 
corticoides 
 
↪Reduzem prurido, espirros e rinorreia 
↪Menos eficazes na obstrução – utilização de 
vasoconstritores 
↪Tratamentos da crise aguda ou associados aos 
corticoides tópicos nasais no tratamento de 
manutenção 
↪Preferência H1 de segunda geração – não sedantes 
↪Associados à vasoconstrictores para alívio da 
obstrução (agonistas alfa1-adrenéricos) 
↪Associados à atropínicos (ipratrópio) quando a 
rinorreia é o principal sintoma 
 
↪Não será o fármaco de primeira escolha. 
 
 
 
 
 
 
 
 
↪Caso não tenha recuperação satisfatória, se 
utilizam drogas de segunda linha. 
*Glucagon - constitui uma opção de tratamento para 
reações de baixa resposta a epinefrina, como 
hipotensão e bradicardia refratária. Tem atividade 
cronotrópica e inotrópica positiva, e favorece o 
aumento das catecolaminas endógenas para agirem 
de forma antagônica a esta resposta da histamina. 
↪1ª geração mais eficazes – precisam atravessar a 
BHE para alcançar os seus receptores. 
↪Anti-histamínicos H1, antimuscarínicos - mais 
eficazes na prevenção da cinetose. 
•Dimenidrato – Dramin ® 
Outros tratamentos incluem: 
↪Antimuscarínicos como a escopolamina (via oral ou 
transdérmica) 
↪A associação com efedrina ou anfetamina não é 
autorizada pela FDA 
1ª Geração 
*Cloridrato de prometazina (Fenergan ®) 
↪Usados como anti-histamínicos 
↪Sedação considerada como efeito colateral 
Bloqueiam receptores H1 da histamina no SNC 
↓ 
Sonolência 
↪Fármacos com propriedade anti-histamínica usados 
como hipnóticos na atualidade 
↪São fármacos que em doses muito baixas são 
antihistaminicos 
↪Podem ser usados no tratamento da insônia 
− Doxepina 
− Mirtazapina 
− Trazodona 
− Quetiapina – antipsicótico ativo. 
↪Podem ser utilizados no tratamento da depressão 
(três primeiros). 
Interações Medicamentosas Dos 
Anti-H 
•Barbitúricos 
•Benzodiazepínicos 
•Álcool 
•Depressores do SNC 
•Alternativa = uso de anti-H de 2ª geração 
Outros cuidados: 
•Atropina, antidepressivos tricíclicos (potencializam 
efeitos anticolinérgicos) 
•Antagonizar efeitos anti-adrenérgicos usados como 
anti-HAS 
•Indução enzimática 
•O uso de terfenadina ou astemizol com cetoconazol, 
itraconazol ou macrolídeos, pode prolongar QT no ECG 
e levar arritmias graves