Estudo Dirigido Ansiedade, depressão e Anticonvulsivantes

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Estudo Dirigido
Farmacologia da Ansiedade, Depressão e Anticonvulsivantes.
1- Descreva a dependência de drogas e a sua relação com o circuito de
recompensa, metabolismo hepático (envolvimento das enzimas do CYP450) e
dessensibilização de receptores.
O uso crônico de benzodiazepínicos induz o desenvolvimento de tolerância, que se
manifesta na forma de uma redução na eficácia dos benzodiazepínicos e também
dos barbitúricos. Modelos de animais sugerem que a tolerância aos
benzodiazepínicos resulta da expressão diminuída dos receptores de
benzodiazepínicos (GABA) nas sinapses. Outro mecanismo proposto para a
tolerância observada envolve o desacoplamento do sítio de ligação dos
benzodiazepínicos do sítio do GABA. A súbita interrupção dos benzodiazepínicos
após a sua administração crônica pode resultar em uma síndrome de abstinência,
caracterizada por confusão, ansiedade, agitação e insônia, sintomas que caracterizam
a dependência química aos fármacos.
A tolerância farmacodinâmica, é causada por alterações na interação droga–receptor.
Essas alterações podem incluir a diminuição do número de receptores ou uma
modificação na via de transdução do sinal.
A curto prazo, alterações no número de receptores ou na afinidade de ligação podem
ser causadas por inativação de receptores (p. ex., através da fosforilação),
interiorização e degradação de receptores da superfície celular ou outros
mecanismos. Por exemplo, uma quinase presente no citoplasma pode fosforilar (e,
portanto, inativar) apenas a forma ligada ao agonista de um receptor da membrana.
No caso de alguns receptores acoplados à proteína G metabotrópicos, as adaptações
a curto prazo podem incluir mecanismos que interferem com o acoplamento entre a
proteína G e o receptor, por exemplo, por fosforilação do receptor ou das subunidades
de proteína G. A alteração na condutância de um canal iônico por fosforilação
mediada pelo receptor é outro mecanismo de tolerância.
A longo prazo, as alterações no número de receptores ou em outras moléculas
sinalizadoras costumam ser causadas pela regulação dos genes que codificam essas
proteínas.
A tolerância farmacocinética surge quando há aumento da capacidade de metabolizar
ou excretar a droga ao longo do tempo. Na maioria das vezes, o aumento do
metabolismo é atribuível à síntese induzida de enzimas metabólicas como o citocromo
P450, envolvido no metabolismo hepático de Fase I. Nesses casos, a tolerância
farmacocinética resulta em menor concentração plasmática da droga em qualquer
dose .
2- Explique o uso de benzodiazepínicos no tratamento farmacológico da
Ansiedade generalizada, mecanismo de ação, efeitos adversos.
Os benzodiazepínicos atuam se ligando ao receptor GABA, um complexo protéico
mediador da atividade de inibição neural, e ao estar ligado a um fármaco
benzodiazepínico, forma um canal que leva ao interior do neurônio e com ação do
fármaco, irá aumentar a frequência de abertura dos canais iônicos para levar a
hiperpolarização da célula, e com isso, menor excitabilidade do neurônio.
Os benzodiazepínicos têm efeitos redutores da ansiedade, agressividade, levam a
sedação e indução do sono, reduzem o tônus muscular e coordenam a ação
anticonvulsivante.
Seus principais efeitos adversos são: Diminuição do apetite, Depressão,
Confusão ou desorientação, Redução da Libido, Alucinações, Sedação,
Sonolência, Ataxia, Comprometimento da memória, Constipação, Boca seca, e
Síndrome de abstinência a substâncias.
3- Qual é a relação do estresse com a depressão, sob o ponto de vista
hormonal e neurobiológico.
O estresse crônico leva a produção constante e elevada de Cortisol, que a longo
prazo leva a um desbalanceamento dos receptores de serotonina devido a
diminuição da neurotransmissão mediada por receptores 5HT1A na amígdala e no
hipocampo. A diminuição da expressão dos receptores 5HT1A leva a um estímulo
da amígdala, que é responsável por aumentar a ansiedade e estímulos aversivos,
e está ligada ao hipotálamo que é onde as memórias são armazenadas, ativando
memórias aversivas no paciente e com isso, gera uma resposta de medo. O medo
excessivo aumenta a produção de Cortisol, levando a um ciclo vicioso de
produção deste hormônio.
O Cortisol também leva ao aumento de receptores 5HT2C, no circuito de
recompensa, e com isso leva a redução da liberação de dopamina, gerando um
quadro de Anedonia e Desprazer no paciente.
Por fim, o Cortisol leva a uma neurodegeneração onde é reduzida a expressão de
espículas dendríticas nos neurônios, reduzindo então a quantidade de sinapses
feitas entre os neurônios, e assim levando a sintomas como perda de memória,
falta de concentração, e a depressão.
4- Explique o mecanismo de ação e as principais reações adversas dos seguintes
fármacos antidepressivos:
Amitriptilina, Selegilina, Fluoxetina e Mirtazapina.
A Amitriptilina bloqueia a recaptação de noradrenalina e bloqueia a recaptação de
serotonina. É um antidepressivo tricíclico de amina terciária, então além de ser
seletiva para transportadores de noradrenalina, também é para transportadores de
serotonina. Inicialmente regula distúrbios do sono, e mais tardiamente aspectos do
humor e cognição. Seus principais efeitos adversos são, comumente no início do
tratamento a ativação dos auto receptores 5HT1A/1B/1D e alfa 2 adrenérgicos,
levando a uma redução na liberação de 5-HT e Norepinefrina, causando uma
piora no quadro depressivo inicialmente, sendo um sintoma transitório pois esses
receptores irão sofrer dessensibilização. Também podem causar queda na
pressão sanguínea, causando tontura e sonolência, devido ao antagonismo
adrenérgico a1, e ganho de peso e sonolência causados por antagonismo de
receptores de histamina H1. Tem ação antimuscarínica, podendo causar
constipação, visão turva, boca seca, sonolência, delírio e alucinações. Também
podem causar taquicardias e arritmias.
A Selegilina é um antidepressivo inibidor da MAOb, que leva a inibição da
degradação de dopamina, principalmente. Atua no metabolismo dos
neurotransmissores. Os inibidores da MAO são os fármacos com maior ocorrência
de eventos adversos, sendo estes principalmente: Disfunção sexual, edema
periférico, ortostase e ganho de peso. Fármacos IMAO não podem ser utilizados
com ISRS pois podem causar síndrome serotoninérgica.
A Fluoxetina é um antidepressivo inibidor seletivo da recaptação de serotonina
(ISRS), atua na fenda sináptica bloqueando os transportadores SERT no neurônio
pré sináptico aumentando a oferta de serotonina e ativar os receptores de
serotonina, revertendo os sintomas depressivos, melhorando o distúrbio do sono
inicialmente. Seus efeitos adversos estão ligados a ativação do receptor 5HT2,
podendo causar ansiedade, irritação, disfunção sexual e sono. Também pode
causar náuseas e vômito devido a ativação dos receptores 5HT3. A fluoxetina não
é o ISRS com maior seletividade para os receptores de serotonina, sendo o com
maior seletividade o Citalopram.
A Mirtazapina é um antidepressivo atípico, é um antagonista a-2, restaurando a
liberação de Noradrenalina no cérebro. É indicada no tratamento de estados
depressivos, bipolaridade, depressão associada a ansiedade e melancolia. Seus
efeitos colaterais são sonolência, sedação, boca seca, aumento de peso, aumento
de apetite, tontura e fadiga.
4- Descreva as diferenças entre crises epilepticas focais e generalizadas.
As crises epilépticas focais são caracterizadas por convulsões em uma área
limitada menor que um hemisfério cerebral, onde a atividade anormal dos
neurônios se dá em uma região mais limitada. Os sintomas estarão de acordo
com o lobo cerebral afetado. Podem ocorrer por lesões cerebrais locais e por
aumento da idade. É dividida em parcial Simples, onde não há perda de
consciência, memória, há ocorrência de movimentos espasmódicos numa parte do
corpo, experiência com odores ruins, sons anormais ou alterações visuais,
náuseas, e sintomas emocionais como medo ou raiva inexplicáveis; e Complexa,
onde há pausa nas atividades, confusão mental, perda temporária de memória,comprometimento transitório de consciência, olhar vazio, mastigação e/ou estalar
de lábios, movimentos repetitivos da mão, comportamentos fora do habitual.
As crises epilépticas generalizadas se dão pela atividade anormal dos neurônios
em várias regiões do SNC. Estão associadas com perda imediata da consciência.
São subdivididas em Grande Mal (crises tônicas, clônicas, mioclônicas e
tonicoclônicas), e Pequeno Mal (crises de ausência), com início abrupto de
comprometimento da consciência associado a olhar fixo e interrupção da
atividade, tipicamente durante menos de 30 segundos, podem ocorrer movimentos
de mastigação, mover braço ou perna ritmicamente.
5- Descreva o mecanismo de ação, as características farmacocinéticas e as
indicações terapêuticas da carbamazepina, ácido valpróico e lamotrigina.
A Carbamazepina é um anticonvulsivante derivado dos antidepressivos tricíclicos
que inibe os canais de sódio voltagem dependentes dos neurônios, e sua
indicação terapêutica é em casos de crises epilépticas parciais simples e
complexas, em crises secundariamente generalizadas, e generalizadas
tônico-clônicas. Sua meia vida é de 30 a 40h, porém em uso crônico sua meia
vida pode diminuir para 10 a 20h. Causa indução enzimática da CYP3A4,
podendo reduzir a biodisponibilidade de fármacos como contraceptivos orais.
Pode ser produzida em forma de liberação lenta para diminuir flutuações
plasmáticas, reduzir a frequência diária de administrações e aumentar a adesão.
O Ácido Valpróico é um anticonvulsivante que atua diminuindo a atividade dos
canais de sódio voltagem dependentes, diminuem a atividades de canais de cálcio
tipo T, aumentam a síntese de GABA e reduzem sua degradação, inibem a GABA
transaminase e succínico-semialdeído-desidrogenase. É indicado em crises
parciais, secundariamente generalizadas e em todos os tipos de crises
generalizadas.
A Lamotrigina é um anticonvulsivante que atua inibindo canais de Na+ voltagem
dependentes e também reduz a liberação de glutamato nas sinapses. É
biotransformada principalmente por glicuronidação, tem meia vida de 25h e sua
associação com Fenitoína, Carbamazepina ou Fenobarbital reduzem sua meia
vida plasmática para cerca de 15h. Se associada com ácido valpróico pode inibir
sua glicuronidação ,causando um aumento de cerca de 150% em sua meia vida. É
geralmente a escolha secundária para crises parciais, secundariamente
generalizadas e todas as crises generalizadas.