Farmacologia neuronal

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Farmacologia 
NEUROFARMACOLOGIA: TRATAMENTO DA DEPRESSÃO E TRANSTORNOS DE ANSIEDADE 
 
 
Introdução 
 
Tipos de Canais Iônicos no SNC 
 Canais de Na+ (regulados por 
voltagem): concentrados próximos ao 
axônio – transmissão do sinal da célula 
do corpo para a terminação nervosa; 
 Canais de Ca2+ e K+ (regulados por 
voltagem): células, dendritos e 
segmentos iniciais – mais lentos e 
modulam a descarga neuronal; 
 Canais iônicos regulados por ligantes: 
abertura rápida - transmissão 
sináptica; 
 Canais iônicos metabotrópicos: 
corpos celulares e nos lados pré e pós-
sinápticos (efeitos duram de segundos 
a minutos); 
o Pré-sinápticos: inibem os canais de 
cálcio 
o Pós-sinápticos: inibem os canais de 
potássio 
Organização celular do SNC 
 Sistemas neuronais hierárquicos 
o Percepção sensorial e controle motor 
o Fibras mielinizadas e de rápida 
condução 
 Sistemas neuronais difusos (não 
específicos) 
o Amplamente distribuídos em várias 
áreas diferentes 
o Neuronios finos e contém fibras 
desmielinizadas, condução lenta 
o Em geral os neurotransmissores são 
aminas (Noradrenalina, dopamina, 5-
HT) 
o Envolvidos em funções globais: 
dormir, andar, atenção, apetite, 
emoções etc. 
Característica de um neurotransmissor 
- Presente em uma concentração maior nas 
sinapses do que em outras áreas 
- Liberado através de um estímulo elétrico ou 
químico (mecanismo dependente de cálcio) 
- Produz a mesma resposta pós-sináptica 
observada com a ativação fisiológica da 
sinapse (simula uma sinapse); 
 
Transtornos de Humor 
 
 Os transtornos de humor mais 
frequentes são: 
 Distimia 
 Depressão 
 Bipolar tipo II – Hipomania 
 Bipolar – Bipolar tipo I 
 
Transtorno Bipolar 
→ Era chamado de psicose maníaco-
depressiva 
→ Prevalência de 1,5%, em que cerca de 25% 
dos pacientes tentam suicídio, e destes, cerca 
de 11% concluem seu objetivo; 
→ Trata-se de uma doença recorrente e 
incurável que afeta igualmente homens e 
mulheres; 
 
- Humor: 
 → Expansivo 
 
 → Melhor que o normal 
 → Euforia, depressão e labilidade 
 → Irritável 
 → Variação circadiana – piora ao 
entardecer e à noite 
- Sentimentos: 
 → Colorido positivo ou intempestivo 
 → Grandiosidade 
 → Otimismo exagerado 
 → Destemor 
 → Autoestima aumentada 
 → Impaciência 
 → Domínio 
 → Paixão 
 → Riqueza 
 → Desconfiança 
 → Erotismo 
 → Espirituais 
- Processos cognitivos ficam ativados, 
pensamentos se aceleram (logorreia ou 
verborragia), fuga de ideias, confusão 
mental; 
- Atenção dispersa, muito distraído, 
diminuição da concentração; 
- Perda de memória, menor fixação, evocação 
distorcida, hiperminésia (raro), ideias se 
distorcem para o positivo; 
- Perda da capacidade de planejar e 
organizar a vida; 
- Dificuldade de hierarquizar; 
- Atividade e comportamento energizado, 
desinibido, capaz, hiperatividade; 
- Inconveniente, provocativo: fala, xinga, 
gargalhadas, piadas, interrompe os outros, 
extravagância; 
-  atividades: trabalho, começa muitas coisas 
e não termina; 
-  impulsividade: beber, usar drogas, jogas, 
comprar, presentear, dirigir em alta 
velocidade, assumir riscos, comportamentos 
de risco; 
- Psicóticos: falta de crítica do estado 
patológico, distorção da realidade, 
autocentrado, acha-se na razão e intimida os 
outros, cria uma realidade própria, 
supervalorização de habilidades pessoais, 
delírios quanto a ser injustiçado, perseguido 
e agredido, alucinações; 
- Funções vegetativas:  necessidade de 
sono (privação de sono → exacerba mania), 
queixas físicas (raro); 
 
Hipomania - Bipolar tipo II 
- Forma atenuada da mania; 
- Sem psicose ou delírios; 
- Humor anormal; 
- Sintomas leves a moderados de mania; 
- Duração de dias a meses; 
- Duração de pelo menos 4 dias; 
- Difere do normal da pessoa; 
- Sem prejuízo marcado no funcionamento; 
 
Tratamento igual para o bipolar tipo I 
e tipo II: 
 Estabilizadores do humor; 
 Antipsicóticos; 
 Outros; 
Estabilizadores de Humor 
Lítio – Carbolitium ® 
Indicações: 
→ Distúrbio depressivo maníaco 
(bipolar); 
→ Mania aguda; 
→ Depressão resistente; 
Farmacocinética: 
→ Bem absorvido, meia vida de 20-24 
horas; 
→ Eliminação por meio da urina, suor e 
fezes; 
Mecanismo de Ação 
 
Neurônios que liberam noradrenalina, 
que em excesso são responsáveis por essa 
sensação de grandeza. O lítio atua inibindo a 
liberação de noradrenalina, reduzindo, 
 
portanto, a quantidade destes 
neurotransmissores atenuando os episódios 
maníacos. 
Outra forma de atuação é como íon de 
substituição, reduzindo o nível de NORA, e 
elevando o nível de serotonina. Alteram 
ainda os níveis de GABA (neurotransmissor 
inibitório do SNC), acetilcolina e dopamina. 
O aumento de níveis de GABA faz com que a 
atividade cerebral exagerada seja atenuada. 
 
Efeitos Indesejados 
 Aumento do volume de urina, boca 
seja; 
 Diarreia, dor de cabeça, falta de 
apetite; 
 Náuseas, hipotensão, sonolência; 
 Tontura, fraqueza generalizada; 
→ É necessário verificar funções renais e 
tireoidianas no mínimo 1 vez ao ano. 
 
Ácido Valpróico - Valpakine®, Depakene® 
 
Mecanismo de ação 
Aumenta a concentração de GABA 
central, através da inibição de duas vias de 
inativação do GABA: 
→ GABA transaminase; 
→ Semialdeído succínico 
desidrogenase; 
 
Também atua inibindo os canais de 
Ca+, de Glu (glutamina) e de Na+, 
culminando em uma menor excitabilidade 
neuronal. 
 
Contraindicações 
Crianças menores de 2 anos, 
gravidas/lactantes e insuficiência hepática. 
É necessário fazer monitoramento com 
hemograma completo, plaquetas e provas 
de função hepática. 
 
Efeitos Indesejados 
→ Leucopenia, plaquetopenia e até 
supressão da medula óssea podem 
ser observadas com ácido valpróico. 
→ É hepatóxico em menores de 10 anos. 
Os primeiros sintomas de problemas 
hepáticos graves são vômitos, cansaço 
e inchaço da face; 
→ Aparecimento de SOP ocorre em 10% 
de mulheres em tratamento com ácido 
valpróico. 
 
Carbamazepina - Tegretol® 
 
Mecanismo de Ação 
 Atua bloqueando os canais de Na+, 
inibe a transmissão excitatória; 
 
 
Contraindicações 
Lactantes, hipersensibilidade aos 
antidepressivos tricíclicos, depressão da 
medula óssea. 
 
Efeitos Indesejáveis 
Sonolência, tontura, diplopia, diarreia, 
náuseas, vômitos, retenção hídrica; 
Necessário monitorar o hemograma 
completo, plaquetas e provas de função 
hepática 
 
 
Antipsicóticos Atípicos 
 Sua principal via de atuação é a 
dopaminérgica, modulando esta via, 
evitando que ela seja excessivamente 
ativada, o que ocasiona alucinações e 
delírios. Mas além da via dopaminérgica, os 
antipsicóticos atípicos vão atuar em diversas 
outras vias: 
 
 
Por atuar em diversas vias, a ocorrência 
de efeitos adversos é mais recorrente. 
 
Os efeitos dos antipsicóticos atípicos em 
geral são: 
 Não causam sintomas extrapiramidais 
(SEP) → Movimentos involuntários; 
 Não altera a prolactina; 
 Pode causar agranulocitose; 
 Ganho de peso; 
 Efeito sedativo; 
 Podem ocorrer convulsões; 
Esses efeitos variam de fármaco para 
fármaco. Exemplo: 
 
Assim como a Clozapina, a Olanzapina 
também não causa SEP e contribuí com 
ganho de peso, entretanto, atua em menos 
vias do que o primeiro, fazendo com que 
seus efeitos colaterais sejam menores. É um 
medicamento mais potente, portanto mais 
caro. Possuí menor efeito sedativo e melhora 
o humor. 
 
Outros medicamentos com menos 
interações com outras vias: 
 
 
 Quetiapina: Assim como os demais, 
não causa SEP, não eleva a prolactina e 
proporciona um pequeno ganho de peso. 
Tem efeito sedativo, melhora o humor e a 
função cognitiva, além de diminuir a 
agressividade e irritabilidade. 
 
 
 
 Risperidona: Dentre eles, é o que 
possui menos interações com outras vias, 
pode causar SEP, dependendo da dose, 
eleva a prolactina, entre todos, proporciona o 
menor ganho de peso, melhora o humor e a 
função cognitiva. 
Clozapina: Exemplo de medicamento da classe dos AntipsicóticosAtípicos. 
 
Distimia 
 Apresenta humor deprimido na maior 
parte do dia, na maioria dos dias, sem motivo 
aparente, indicado por relato subjetivo ou 
observação feita por outros, por pelo menos 
2 anos. 
 Apresenta outras características 
enquanto deprimido: 
 Alterações no apetite (diminuído ou 
hiperfagia); 
 Insônia ou hipersonia; 
 Baixa energia ou fadiga; 
 Baixa autoestima; 
 Fraca concentração ou dificuldade de 
tomar decisões; 
Durante o período de 2 anos, para ser 
diagnosticado como distimia, a pessoa 
precisa apresentar os sintomas descritos por 
mais de 2 meses a cada vez. Os sintomas não 
devem ser efeitos fisiológicos diretos de uma 
substância ou de uma condição médica geral 
(ex: hipotiroidismo). 
 
Depressão 
A intensidade da depressão pode 
variar, podendo se tratar de uma depressão 
incapacitante, na qual o paciente não 
consegue sair de casa, trabalhar e ter 
relações sociais, e uma depressão menos 
intensa na qual o paciente consegue manter 
seu cotidiano. 
Não há ao certo uma explicação do 
porquê a depressão ocorre, apenas indícios 
de que envolve uma deficiência de 
neurotransmissores, como serotonina e 
noradrenalina. Fatores ambientais podem 
contribuir com o desencadeamento da 
doença. 
 
 Depressão primária, maior ou 
endógena → em que não há uma 
causa para explicar o surgimento da 
doença; 
 Depressão secundária ou reativa → 
ocorre em função de outra doença; 
O tratamento para ambas as classificações é 
o mesmo. 
 
 
 Depressão ansiosa → ligada à 
ansiedade; 
 Depressão anérgica ou apática → 
relacionado a falta de energia, a apatia 
do paciente, normalmente ligado a  
de noradrenalina; 
 Depressão atípica → paciente com 
tristeza e falta de motivação, mas o 
paciente pode apresentar ansiedade e 
apatia; 
 Depressão sazonal → relacionado aos 
períodos do ano, por exemplo 
inverno; 
 Depressão psicótica → quando o 
paciente tem dificuldade de aceitar a 
realidade; 
 
 
 
Em a trata-se de um indivíduo normal, 
sem sintomas depressivos, com a quantidade 
de neurotransmissores em nível normal. 
Em b, um indivíduo afetado pela 
doença, ocorre diminuição dos 
neurotransmissores na fenda sináptica. 
Em c, o corpo do indivíduo passa a 
tentar se adaptar a esta situação de 
diminuição dos neurotransmissores, então, 
na tentativa de aumentar essa ligação, o 
corpo para a otimizar a quantidade de 
receptores que se ligam a estes 
neurotransmissores. Este processo é 
chamado de up regulation. 
 
 
O tratamento com medicamentos é 
feito na tentativa de aumentar as 
monoaminas (neurotransmissores). Para 
aumentar sua concentração são usados os 
seguintes mecanismos: 
→ Inibição da recaptação das 
monoaminas → obriga a síntese de 
mais monoaminas. O inibidor pode 
ser de noradrenalina, serotonina ou 
misto; 
→ Inibição da enzima (monoaminoxidase 
– MAO) que degrada os 
neurotransmissores → inibe a 
degradação da monoamina que 
acabou de ser sintetizada.  o tempo 
de permanência do neurotransmissor 
na fenda sináptica; 
1ª) Inibição da bomba de recaptação 2ª) Inibição da MAO 
 
 
 
 
O tratamento medicamentoso para 
depressão e distimia é o mesmo. 
 Antidepressivos → 1ª Opção 
 Estabilizadores de humor 
 Outros 
Antidepressivos Tricíclicos (ADTs) 
 Bloqueiam a recaptação de serotonina 
e noradrenalina; 
 Interferência na recaptação de 
dopamina; 
 Cardiotoxicidade; 
 Propriedades anticolinérgicas → boca 
seca, olho seco, alguns desconfortos 
gástricos; 
Efeitos adversos 
- Ganho de peso1; 
- Sonolência1;2;3; 
- Constipação2; 
- Visão turva2; 
- Boca seca2; 
- Hipotensão3; 
- Tontura3 
 
OBS: 1 = Relacionados aos receptores H¹; 
2 = Relacionados aos receptores M¹ 
3 = Relacionados aos receptores α¹ 
 
 
Os ADTs, apesar de apresentarem 
excelente eficácia antidepressiva, possuem 
muito efeitos colaterais, o que faz com que 
não sejam fármacos de 1ª escolha para o 
tratamento da depressão de leve a 
moderada. Por outro lado, os ADTs são 
indicados em casos de depressão resistente 
ao tratamento com ISRSs ou ISRNs. 
 
IMAO – Inibidores da Monoaminoxidase 
 Após serem recuperados pelo 
terminal pré-sináptico, as monoaminas 
podem ser novamente armazenadas nas 
vesículas sinápticas, ou ser degradas pela 
enzima MAO. Há 2 tipos de enzima MAO: 
1. MAO-A → Atua preferencialmente 
sobre a norepinefrina (noradrenalina), 
serotonina e tiramina; 
2. MAO-B → Degrada preferencialmente 
feniletamina e benzilamina. 
A dopamina e a tiramina são substratos 
inespecíficos para a MAO-A e MAO-B. 
 
Mecanismo de Ação 
→ Tranicilpromina: bloqueia de maneira 
irreversível a MAO-A e a MAO-B (interações); 
→ Moclobemida: inibidor reversível de MAO-
A; 
 
→ Selegilina: inibidor irreversível seletivo de 
MAO-B (usado somente no Parkinson); 
 
 
 
Efeitos Adversos: 
 Tranicilpromina: elevação da pressão 
arterial que pode ser fatal (tiramina); 
 Interações medicamentosas com 
simpaticomiméticos (medicamentos 
antigripais) e anti-histamínicos; 
→ O consumo de alimentos que contenham 
tiramina deve ser reduzido/excluído, para 
que não ocorra hipertensão. 
 
Inibidores Seletivos de Recaptação 
Os inibidores de recaptação são seletivos, 
então cada tipo inibe a recaptação de um 
tipo de neurotransmissor específico. 
 
Inibidores da recaptação seletiva de 
serotonina: 
Eficácia semelhante aos ADTs, mas com 
algumas vantagens, entre elas: 
 Não apresentam atividade 
anticolinérgica; 
 Não são tóxicos em doses elevadas; 
 Não possuem efeitos cardiotóxicos. 
Exemplos de medicamentos desta classe: 
sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina 
e citalopram. 
Todos possuem uma meia vida alta, o que faz 
com que o paciente não seja prejudicado 
caso esqueça de tomar o medicamento. 
 
 
 
 
 
 
 
Cada fármaco é capaz de ligar-se a diferentes 
receptores, e podem também, além de inibir 
a recaptação de serotonina, acabam por 
inibir a recaptação de outros 
neurotransmissores também, como a 
Fluoxetina, que inibe também a recaptação 
de noradrenalina, ou a Sertralina, que inibe a 
recaptação de dopamina, com exceção do 
 
Citalopram, na qual o único neurotransmissor 
que ele afeta é a serotonina, portanto é 
extremamente seletivo. 
 
Todo medicamento que afeta o SNC 
acaba por atingir outras ações, como por 
exemplo o TOC (transtorno obsessivo 
compulsivo), a síndrome do pânico, a 
bulimia. 
 
Efeitos Adversos 
 Acatisia/Agitação; 
 Insônia; 
 Ansiedade; 
 Disfunção sexual; 
 Náuseas e vômitos; 
 Cólicas GI/Diarreia; 
Inibidores da recaptação de Noradrenalina e 
Dopamina – IRND 
o Trata-se de um pró fármaco; 
o Apresentação farmacêutica SR: 
vantagens sobre os efeitos colaterais; 
o Ideal para pacientes que não toleram 
os Inibidores de Recaptação de 
Serotonina; 
o Não sedativo e não anticolinérgico; 
o São bem seletivos, portanto, só 
atingem os neurotransmissores Nora e 
Dopa; 
 
Efeitos Adversos 
 Dor torácica; 
 Astenia; 
 Xerostomia; 
 Tremor; 
 Agravamento de psicoses; 
 Tontura; 
 Reduz o limiar convulsivo; 
Não leva ao ganho de peso, hipotensão ou 
efeitos cardíacos. 
 
Outras Classes de Antidepressivos: 
 
ANASE – Antagonistas Noradrenérgicos e 
Serotonérgicos 
 Seu protótipo é a Mirtazapina, são 
fármacos que desinibem o sistema 
serotonérgico e noradrenérgico por um 
mecanismo que envolve o bloqueio dos 
receptores α2. 
 Quando estimulado pela 
norepinefrina, o receptor α2 exerce um 
poderoso mecanismo de feedback negativo, 
inibindo a liberação de NOR (ou serotonina, 
se os neurónios forem serotonérgicos). 
 Sendo assim, os ANASEs cortam o 
efeito supressor promovido pelos receptores 
A2 sobre a liberação de NOR e serotonina, 
aumentando suas concentrações na fenda 
sináptica. 
 Também exercem efeito indireto 
sobre a região somatodendrítica dos 
neurônios serotonérgicos, no núcleo da rafe. 
A porção somatodendrítica serotoninérgica 
expressa quantidades significativas de 
receptor α1 noradrenérgico:quando 
estimulado esse receptor noradrenérgico 
favorece o disparo de potencial de ação dos 
neurônios serotoninérgicos e a consequente 
liberação de serotonina nas regiões para as 
quais os axônios se projetam. 
 Então, o efeito inicial de bloqueio A2 
nos terminais axônicos Noradrenérgicos 
aumentará os níveis extracelulares de 
norepinefrina no núcleo da rafe, 
promovendo maior ativação de receptores α1 
na região somatodendrítica dos neurônios 
serotoninérgicos. Logo a propriedade 
antagonista dos ANASEs é fundamental para 
seu efeito antidepressivo. 
 
Antagonistas e Inibidores da Recaptação 
de Serotonina (AIRSs) 
 Apresentam como protótipo a 
Trazadona e a Nefazona. Estes fármacos, 
assim como os ISRSs inibem a recaptação de 
serotonina. No entando, adicionalmente, os 
AIRSs bloqueiam os receptores 5-HT2A e 5-
HT2C. Tais efeitos, em conjunto, maximizam a 
ação antidepressiva e ansiolítica e minimizam 
 
os efeitos colaterais decorrentes da ativação 
dos receptores 5-HT2A e 5-HT2C. 
 
Folatos 
L-metilfolato 
 Tem sido usado na prática clínica 
psiquiátrica como coadjuvante no 
tratamento da depressão em 
pacientes portadores de polimorfismo 
do gene Metilenotetrahidrofolato 
redutase; 
 Estudos também mostraram a eficácia 
do L-Metilfolato quando associado a 
medicamentos em pacientes não 
respondedores de tratamentos 
convencionais. 
Importância do folato na síntese de 
neurotransmissores 
 O folato, ou ácido fólico, também 
chamado de vitamina B12, é 
necessário ao cérebro para síntese de 
NOR, serotonina e dopamina. Três 
formas de folato são comumente 
usadas: 
o Ácido fólico; 
o 5-Metiltetrahidrofolato (5-
MTHF, Metilfolato e L-
Metilfolato); 
o Ácido folínico; 
 L-Metilfolato é o único metabólito do 
folato que atravessa a barreira 
hematoencefálica; 
Mecanismo de Ação 
 O L-Metilfolato regula a formação do 
cofator tetrahidrobiopterina (BH4); 
 A BH4 é uma proteína que atua como 
cofator obrigatório para a atividade 
das enzimas fenilalanina hidroxilase, 
tirosina hidroxilase e triptofano 
hidroxilase, que catalisam as etapas 
iniciais da degradação da fenilalanina 
no fígado, assim como as etapas 
limitantes da biossíntese dos 
neurotransmissores dopamina e 
serotonina. 
Deficiência de Folato 
 Como o folato desempenha papel 
crucial no SNC, propõe-se que os indivíduos 
com níveis reduzidos possam ter taxas mais 
altas de depressão e resposta fraca ao 
tratamento com os antidepressivos. 
 
Ácido Fólico x L-Metiofolato (5-MTHF) 
 O ácido fólico (B12) pode ser 
adquirida através de alimentos (carne 
vermelha) e suplementos; 
 Portadores de polimorfismo do gene 
(MTHFR) dos tipos C677T e A1298C, 
relacionados ao metabolismo ou 
absorção do folato podem se 
beneficiar melhor do 5-MTHF em vez 
do ácido fólico. 
Resumindo 
 
 
 
 As estratégias de intervenção que 
devem ser utilizadas quando um paciente 
não responde ao tratamento com 
antidepressivo consiste em: 
1. Aumento da dose 
2. Potencialização 
3. Associação de antidepressivos 
4. Troca de antidepressivo 
5. Eletroconvulsoterapia 
6. Associação com psicoterapia (essa 
deve estar presente durante todo o 
tratamento).