Mecanismo de lesão celular e degeneração hidrópica

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Bibliografia: Brasileiro Filho, Geraldo Bogliolo – Patologia, 9 ed – Capítulo 3: Etiopatogênese Geral das Lesões e Capítulo 5: Degenerações e Morte Celular
As agressões sofridas pelo organismo são reconhecidas por células e tecidos, os quais montem uma resposta que, juntamente com o agente agressor, também podem provocar lesões
Agentes agressores
Tudo o que somos expostos são agentes agressores em potenciais 
1) Hipóxia
2) Agentes físicos: traumas mecânicos, extremos de temperatura, radiação, alterações bruscas da pressão atmosférica, choque elétrico
3) Agentes químicos e ambientais: poluentes ambientais, drogas sociais, drogas terapêuticas, inseticidas e herbicidas e perturbações do equilíbrio eletrolítico da célula (glicose e sal)
4) Agentes biológicos: vírus, bactérias, fungos e parasitas
5) Reações imunológicas: reações lesivas aos autoantígenos endógenos são responsáveis por doenças autoimunes
6) Alterações genéticas – doenças congênitas (lesão celular devido à deficiência de proteínas funcionais)
7) Desequilíbrios nutricionais: deficiência e excesso nutricionais 
- Duração, intensidade, característica do tecido e natureza de agente agressor são importantes para definir qual a lesão celular
- As respostas e as modificações celulares que surgem após agressões constituem, em conjunto, no que se denomina estresse celular
- As agressões podem reduzir a oferta de O2 e nutrientes, alterar vias metabólicas que produzem energia, gerar radicais livres e agredir diretamente macromoléculas (DNA)
- Degeneração
Conceito: lesão reversível secundária a alterações bioquímicas que resultam em acúmulo de substâncias no interior de células
Tipos: hidrópica, gordurosa, hialina, muco e 
Hipóxia
É uma condição que geralmente é causada por isquemia
- Hipóxia: diminuição da disponibilidade de O2 (isquemia parcial)
- Anoxia: interrupção total da disponibilidade de O2 (isquemia total)
Observação: hipóxia não evolui para anoxia, visto que depende da lesão do vaso para se ter anoxia
Dependendo da intensidade e da duração do fenômeno, as células podem degenerar ou morrer. Quando há adaptação da célula ao fenômeno, as lesões podem ser reversíveis ou irreversíveis
Etiopatogênese do pré condicionamento – Respostas adaptativas a hipóxia
	- Ativação do HIF-1 (regula a transcrição de genes) -> ativação de proteínas do choque termino (HSP) e proteínas antiapoptóticas -> aumenta a capacidade de resistência a agressões
- Ligação de moléculas (adenosina, opioides, bradicinina, PGE2, endotelina, noradrenalina e TNF-alfa) a seus receptores -> ativam rotas intracelulares -> MAP cinases estimuladas -> fatores de transcrição de genes -> inibição de apoptose -> sobrevivência celular 
Importante: isquemia-reperfusão rápida, repetida algumas vezes, torna órgãos a serem transplantados, mais resistências as lesões de reperfusão (lesões comuns após o restabelecimento da circulação no enxerto)
Etiopatogênese de lesões reversíveis induzidas por hipóxia 
	A isquemia causa uma queda na distribuição de O2 para os tecidos, caracterizando a hipóxia. Com isso, a fosforilação oxidativa, que ocorre na mitocôndria, fica prejudicada por ser um processo dependente de O2. Logo, tem-se uma situação de depleção de ATP por conta desses eventos. Os processos ativos entram em colapso com a depleção de ATP.
Consequências da depleção de ATP:
1) A bomba de sódio e potássio diminuem a sua eficácia, acarretando no desequilíbrio iônico dentro da célula: influxo de sódio e água e efluxo de potássio. O influxo de sódio atrai moléculas de água consigo (influxo de água), com isso o aumento da osmolaridade e expansão isosmótica do citoplasma gera tumefação celular. Esse mecanismo de aumento de volume celular é um processo de iniciação da lesão degeneração hidrópica.
2) Com a depleção de ATP sem O2, a célula inicia o processo de glicólise anaeróbia, ocasionando menor disponibilidade de glicogênio nos músculos e no fígado. Tal processo também, aumenta a produção de ácido lático na célula o que gera uma diminuição do pH celular. Como consequência, a cromatina começa a condensar e ir para a periferia do núcleo, causando lesão nuclear.
3) Com o influxo de água, os ribossomos do reticulo endoplasmático rugoso se dispersam, o que afeta diminuindo a síntese de proteínas essenciais para a célula. Tal efeito pode ocasionar mutações.
Degeneração hidrópica
É uma lesão celular reversível caracterizada pelo acúmulo de água e eletrólitos no citoplasma
- Onde é mais frequente? Rins, fígado e coração
- Etiologia: hipóxia, desnutrição grave, toxinas bacterianas (ATPase) e substancias químicas
- Características morfológicas (macro): órgão com peso aumentado, coloração pálida (compressão de capilares) e perda de brilho
- Características morfológicas (micro):
Observação: 
Aumento da pressão intracraniana – lesão irreversível degenerativa hidrópica das células nervosas
Etiopatogênese de lesões irreversíveis induzidas por hipóxia
	Se, a hipóxia persiste começa na célula lesões progressivas que vão alterando as condições fisiológicas da célula, tornando a lesão irreversível até a célula morrer.
O cálcio fica armazenado na célula dentro do R.E.L e da mitocôndria, sendo mantido dentro dessas organelas com a ajuda dos canais dependentes de ATP. Com a depleção do ATP, o cálcio vai para o citosol e causa graves consequências à célula.
O cálcio ativa enzimas deletérias:
1) Fosfolipases: degradação de fosfolipídios e formação de bolhas na superfície celular, caracterizando lesão na membrana plasmática. Desse modo, há a perda da característica de permeabilidade seletiva
2) Proteases: as proteases atuam desacoplando os microfilamentos do citoesqueleto, além das proteínas que ficam nas membranas de organelas, induzindo a um colapso da organela. 
· Esses dois tópicos explicam as alterações nas membranas das mitocôndrias o que leva a abertura dos poros de permeabilidade transicional, resultando na saída de íons e na redução da fosforilação oxidativa. Caso a lesão na mitocôndria seja irreversível, as atividades de ATPase e síntese de ATP cessam. Logo, a célula chega no ponto de não retorno que é quando o único destino da célula é a morte.
· Alterações nos lisossomos: perdem a capacidade de conter suas hidrolases. Logo, essas enzimas vão para o meio celular e começam a autólise.
A lesão irreversível causada por hipóxia/anoxia mais grave é a necrose.
Reperfusão
Etiopatogênese de lesões induzida por reperfusão (Lesão isquemia-reperfusão)
	No tecido isquêmico, há presença de grande quantidade de xantina desidrogenase (originada por ação de proteases durante a hipóxia). Dessa forma, quando o fluxo sanguíneo é reestabelecido, há um aumento pela demanda de O2, sendo assim a xantina desidrogenase transforma o O2 em superóxido do qual se origina outros radicais livres que vão gerar lesões irreversíveis.
Além disso, o aumento da demanda de O2 gera um aumento da respiração celular resultando em mais radicais livres. 
Esses processos resultam em um estresse oxidativo, ocasionando dano celular irreversível juntamente com um processo de inflamação. Há o aumento do cálcio intracelular e assim, ocorre processos de deleção das moléculas celulares.
https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0102-86502002000900020
Espécies reativas de oxigênio – EROs – Radicais Livres
Conceito: os EROs são moléculas que apresentam um elétron não emparelhado no orbital externo, tornando-o muito reativo com outras moléculas, como lipídeos, proteínas e ácidos nucleicos
Esses compostos podem continuar reagindo e gerar uma reação em cadeia que vai levar a formação de novos radicais
Etiologia dos EROs
	Os EROs são produzidos normalmente pelo metabolismo celular não só na cadeia respiratória, mas também em processos de oxidação catalisados por oxidases citoplasmáticas e da matriz extracelular. Exemplo, os fagócitos possuem uma oxidase que forma água oxigenada
Sistema antioxidante das células:
· Superoxido-dismutase (SOD)
· Catalase
· Sistema antioxidante dependente de glutationa (GS), formado pleaflutationa-oxidase (GPO) e glutationa-redutase (GPR)
· Hidroxiperoxido fosfoliídeo glutationa-peroxidase
· Vitaminas C e E
Em condições normais, existe o equilíbrio entre a produção e a inativação de radicais livres. Quando se tem esse equilíbrio rompido, seja por aumento dos radicais livres, seja por diminuição dos antioxidantes, há o estresse oxidativo.
Etiopatogênese das lesões por radicais livres dentro do contexto de hipóxia
	Em uma situação de hipóxia, a célula sofre incontáveis lesões. Dentre essas lesões, há um rompimento do equilíbrio dos radicais livres, tendo o estresse oxidativo celular. Desse modo, os EROs são capazes de reagir contra lipídeos, proteínas e ácidos nucleicos lesionando ainda mais a célula
· Lipídeos: a ação dos EROs causa a peroxidação de lipídeos. Os lipídeos poli-insaturados sofrem ataque de radicais livres, tornando um lipídeo com um radical livre centrado em carbono. Esse lipídeo modificado gera uma reação em cadeia na síntese de mais EROs, chamada de peroxidação em cadeia. Desse modo, as membranas celulares são lesadas causando um colapso em toda a célula
· Proteínas: as peroxidases, cisteina e histidina originam resíduos oxidados que podem ser detectados servindo como indicadores de peroxidação de proteínas, visto que são alvos fáceis de radicais livres. As alterações dessas proteínas podem gerar mudanças conformacionais nas proteínas (sítio de ligação), mudando a sua função ou induzir sua degradação em proteassomos
· Ácidos nucleicos: os EROs reagem com os ácidos nucleicos gerando timina-glicol e 4-oxoguanina. Além disso no núcleo, os EROs podem quebrar o DNA e causar mutações 
CASO CLÍNICO
1) Geral: Lesão celular reversível e Específico: Degeneração Hidrópica.
2) Etiopatogênese: A bomba de sódio e potássio diminuem a sua eficácia, acarretando no desequilíbrio iônico dentro da célula: influxo de sódio e água e efluxo de potássio. O influxo de sódio atrai moléculas de água consigo (influxo de água), com isso o aumento da osmolaridade e expansão isosmótica do citoplasma gera tumefação celular. Esse mecanismo de aumento de volume celular é um processo de iniciação da lesão degeneração hidrópica.
3) Observando aspectos microscópicos: tumefação (célula com volume aumentado), citoplasma turvo, presença de bolhas, perda das microvilosidades, desprendimento dos ribossomos do retículo endoplasmático rugoso, núcleo se mantem centralizado, normalizado e bem corado, aspecto redondilhado do citoplasma, perda da eosinofilia citoplasmática.