Resumo - Herpes Simples

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Júlia Figueirêdo – FEBRE, INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO 
PROBLEMA 2 – ABERTURA: 
HERPES SIMPLES: 
O vírus herpes simples, pertencente à 
mesma família que o vírus varicela-zóster, é 
uma estrutura viral com DNA e cápsula, que 
pode apresentar duas formas 
morfologicamente iguais (compartilham 50% 
de material genético), HSV-1 (causador da 
herpes oral) e HSV-2 (responsável pela 
herpes genital). Esses vírus podem entrar 
em latência, processo crucial para sua 
patogênese. 
A infecção viral se inicia com a ligação do 
vírion a receptores na superfície celular, 
mediada por glicoproteínas (gB, gD e Gh) em 
seu envelope. Ao alcançar o núcleo, uma 
proteína denominada VI16 ativa a DNA-
polimerase-2-celular, que por sua vez 
transduz genes-α virais em proteínas. 
Esse mecanismo facilita outros processos 
replicativos, responsáveis pela formação de 
proteínas-β, como a timidina-cinase viral 
(vTK) e a DNA-polimerase viral (vPol), 
atuantes na síntese de material genético 
viral e na expressão de proteínas-g 
(suprimem a ação de reguladores celulares). 
 
Mecanismo de entrada e replicação do HSV nas 
células 
Os novos vírions gerados já deixam o 
núcleo da célula com uma porção da 
membrana nuclear, que servirá para 
consolidar seu nucleocapsídeo. 
Desse modo, a infecção pelo vírus torna as 
células do hospedeiro grandes fábricas para 
HSV, direcionando todo seu metabolismo 
para a perpetuação da replicação do 
antígeno. 
Quando a latência se instala, todo 
esse mecanismo é interrompido 
abruptamente, estando associado à 
destruição de mRNA das células 
invadidas, levando à sua 
degeneração. 
Com a replicação viral em curso, células 
dérmicas/epidérmicas entram em processo 
de necrose, formando ulcerações, pouco 
disseminadas graças à atuação de 
neutrófilos e linfócitos. A resolução da 
lesão é mediada por macrófagos, que 
debridam e reeptelizam o local afetado. 
Ainda que possa infectar diversos 
tipos de células e tecidos, o ponto 
mais comum para a infecção 
primária é a pele circundante ao 
local de entrada do vírus, 
evidenciando o papel da imunidade 
celular no controle da doença. 
 
Processo de formação de lesões cutâneas por HSV 
Frente a essas respostas, o vírion penetra 
em terminações nervosas da pele, 
desprovido de sua capsula, e direciona seu 
nucleocapsídeo para raízes nervosas. 
A manutenção da replicação viral e 
seu retorno à cútis provocam lesões 
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secundárias, próximas ou não do 
foco inicial, após duas semanas do 
episódio primário. 
Como mencionado acima, o estado de 
latência do herpesvírus se estabelece após 
transporte retrógrado aos gânglios 
nervosos sensitivos, no nervo trigêmeo 
para o HSV-1 e nas raízes dorsossacrais 
no HSV-2. Os antígenos virais não se 
expressam na membrana plasmática 
afetada, porém alguns genes seguem sendo 
produzidos para perpetuar esse estado de 
inibição. 
Os processos específicos que ditam o 
início da latência ou reativação do 
vírus ainda são pouco conhecidos. 
No entanto, gatilhos ganglionares 
(mudanças neuroendócrinas, como a 
imunodeficiência) e cutâneos 
(exposição ao sol) podem favorecer o 
desencadeamento desse evento. 
 
Percurso do HSV pelo sistema nervoso no ciclo de 
latência e atividade viral 
A transmissão desses vírus se dá 
principalmente por contato sexual, seja na 
penetração ou por interação oro-genital, 
porém também é observada infecção após 
contato direto com lesões ativas. Ambos os 
processos permitem a penetração do HSV 
por escoriações na pele ou pela passagem 
por mucosas, como o cérvix, a uretra ou a 
orofaringe. 
A autoinoculação não é rara, 
representando a disseminação viral 
em um mesmo indivíduo a partir de 
um foco primário. 
A transmissão assintomática pode 
ocorrer, afetando principalmente 
pacientes ainda não expostos às 
variantes do vírus. 
 
Possíveis processos que mediam a transmissão do 
HSV entre indivíduos 
O período de incubação para o HSV oscila 
entre 1 a 26 dias, porém é mais frequente o 
surgimento de sintomas iniciais no 8º dia 
pós-contato. 
Ainda que a principal manifestação clínica 
associada à infecção por HSV seja a 
presença de lesões cutaneomucosas 
orolabiais e genitais, diversos outros 
sintomas podem ocorrer, a saber: 
 Herpes anogenital: 
o Herpes anogenital primária: há a 
formação de vesículas, pápulas ou 
ulcerações, normalmente bilaterais, 
com surgimento de crostas e 
reepitelização. 
 
Lesão reepitelizada (porção mais clara) 
causada por HSV-2 
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O número de lesões aumenta entre 
o 4º e 10º dia, com pico de dor local 
entre o 7º e o 11º. A regressão das 
lesões se dá em até 20 dias, sem 
cicatriz. 
O vírus pode permanecer por 
12 dias após o surgimento da 
ulceração, porém é 
recomendado evitar 
atividades sexuais até o 
término da reepitelização 
Pode ocorrer linfonodomegalia 
inguinal persistente até a cura das 
lesões, e disúria, nos homens sendo 
acompanhada por corrimento 
uretral. 
Sintomas gerais como cefaleia, 
mialgia e fadiga também são 
frequentes, surgindo de forma 
precoce e desaparecendo antes das 
feridas. 
o Herpes genital recorrente: conta com 
lesões unilaterais em número 
reduzido. A sintomatologia é 
variada tanto entre pacientes quanto 
entre reativações num mesmo 
indivíduo, acometendo de forma mais 
pronunciada as mulheres. 
O período para a cura das lesões e 
diminuição da dor também é 
diminuído, assim como o estágio de 
transmissão. Manifestações 
constitutivas são incomuns. 
Podem ser observados 
pródromos até 5 dias antes do 
aparecimento de lesões, 
decorrentes da neuralgia de 
raízes sacrais. 
 Herpes extragenital: acomete 
principalmente mulheres, consolidando 
lesões nas nádegas, coxas e na região 
inguinal, podendo haver migração para 
os dedos da mão (principalmente HSV-
2) ainda na primeira manifestação da 
doença. As manifestações faciais 
incluem vesículas na língua e nos 
lábios. 
o Faringite herpética: corresponde a 
uma queixa frequente em 
manifestações primárias, sendo 
possível isolar localmente o vírus. 
Esse quadro é marcado por 
ulceração graves e edema, capaz 
de obstruir as vias aéreas. É comum 
a associação à adenomegalia 
cervical; 
o Gengivoestomatite: é uma 
manifestação mais comum em 
crianças de 2 a 5 anos, causada 
principalmente pelo HSV-1, após 
incubação de 2 a 12 dias. 
O quadro clínico é marcado por 
faringite acompanhada por febre e 
vesículas pequenas e dolorosas na 
mucosa oral, que podem ou não 
formar úlceras. Ocorre também 
salivação, adenomegalia, hálito 
fétido e rubor. 
 
Manifestação herpetiforme (múltiplas lesões 
pequenas) da gengivoestomatite herpética 
Alguns pacientes podem ter 
acometimento de lábios e face. 
o Eritema multiforme: corresponde ao 
surgimento súbito de lesões em 
alvo, com caráter que pode vaiar 
desde máculas eritematosas até 
úlceras. É mais comumente causado 
pelo HSV-1. 
A distribuição inicialmente se dá de 
forma anular e simétrica na face e 
em extremidades, porém a 
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propagação para o tronco é comum. 
Prurido pode ou não estar presente. 
 
Eritema multiforme com lesões em alvo/íris 
o Ceratoconjuntivite: mais frequente 
em adultos, é o produto da 
autoinoculação do vírus na região 
ocular, normalmente seguindo 
manifestações genitais primárias. 
As principais manifestações clínicas 
abrangem lacrimejamento, 
fotofobia, dor ocular e quemose 
(inchaço conjuntival). Podem ser 
encontradas úlceras dendríticas na 
córnea e vesículas palpebrais. 
 
Úlcera dendrítica causada por herpes 
simples 
O tratamento desse quadro deve ser 
sempre prescrito e acompanhado 
por médicos, pois quando sem 
controle esse quadro pode levar à 
perda visual. 
o Encefalite: mais associado ao HSV-1, 
manifesta-se por meio de mudançascomportamentais, seguidas por 
alterações insidiosas no estado de 
consciência e convulsões. O 
melhor prognóstico é direcionado a 
pacientes com menos de 60 anos; 
o Radiculopatia: é marcada por 
hiperestesia sacral, perineal ou 
lombar, evoluindo para mudanças 
no tônus de esfíncteres, flacidez e 
atonia vesical e alterações na 
sensibilidade. Todos esses sinais 
involuem após cerca de 8 semanas. 
Esse quadro comumente precede as 
lesões cutâneas, mas pode ocorrer 
também de forma isolada. 
o Herpes com doença disseminada: é 
rara, fortemente associada à 
imunodepressão. Manifesta-se por 
meio de lesões cutâneas e 
inflamações difusas (meningite, 
hepatite, artrite, etc.) além de 
alterações em exames 
laboratoriais indicadoras de 
distúrbios da coagulação e função 
renal. 
 
Diferenças clínicas entre os tipos 1 e 2 do HSV 
Ainda que o diagnóstico para o quadro seja 
eminentemente baseado no quadro clínico, a 
exclusão de diagnósticos diferenciais 
(candidose, infecções bacterianas, sífilis, por 
exemplo) se dá por meio de duas 
modalidades de testes laboratoriais, 
escolhidos de acordo com o quadro clínico, 
sua gravidade e a urgência pelo resultado. 
Destacam-se: 
 Detecção direta do HSV: apresenta 
melhores resultados na análise direta de 
material celular removido das lesões. 
o Isolamento do vírus em cultura: sua 
execução permite que seja 
observada a presença ou a ausência 
de efeitos citopáticos (edema 
celular, aumento de refratividade e 
morte) ao longo de 14 dias, de forma 
a evitar falso negativos. 
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A confirmação do achado se dá por 
meio de testes de 
imunofluorescência para detecção 
de anticorpos específicos, assim 
excluindo interações com outras 
formas de HSV. 
o Citologia esfoliativa: esfregaços 
produzidos a partir de lesões 
mucocutâneas são analisados por 
meio da técnica de Papanicolau, em 
busca de células multinucleadas ou 
gigantes com inclusões no núcleo. 
É um método rápido de identificação, 
no entanto, esse exame é pouco 
sensível e pouco específico, 
havendo possibilidade de confusão 
com outros vírus desse grupo 
o Detecção de antígenos HSV: é um 
exame rápido (resultados em 2 a 6h) 
amplamente empregado em 
pacientes imunossuprimidos. A 
titulação antigênica pode ser obtida 
por múltiplos meios analíticos, como 
ELISA ou imunofluorescência. 
Esse é um processo de 
sensibilidade que pode chegar a 
90%, permitindo também a 
identificação da tipagem viral, 
porém ainda é pouco acessível na 
prática cotidiana. 
o PCR do DNA de HSV: usado 
principalmente em amostras com 
pouca carga viral, como o LCR, é 
altamente específico, fornecendo 
resultados em até 48h, mesmo em 
situações onde já está sendo 
implementado o tratamento antiviral. 
 Sorologia anti-HSV: é um método tipo-
específico, que apresenta grande 
importância epidemiológica. As principais 
técnicas são: 
o Ensaios proteína-específicos: 
promovem a detecção de anticorpos 
específicos para a glicoproteína G 
tipos 1 e 2, uma das partículas 
cruciais para a fixação do HSV nas 
células. É possível diferenciar 
anticorpos IgG e IgM, porém, 
nessas situações, a subtipagem não 
é eficaz. 
o Ensaio de Wertern-blot: baseia-se na 
eletroforese da amostra em um meio 
gelatinoso com antígenos virais, o 
que aumenta a sensibilidade do 
exame, podendo inclusive determinar 
soroconversão em pacientes 
previamente expostos a uma outra 
variante. 
O tratamento do herpes simples apresenta 
três pilares principais, a saber: 
 Terapia farmacológica: tem como 
propósito a prevenção de episódios 
(primários ou recorrentes) e da latência, 
quando possível, além de diminuir a 
duração das crises. 
Os antivirais mais empregados nesse 
processo são: 
o Aciclovir (ACV): é o padrão-ouro 
para as manifestações 
mucocutâneas e outras 
apresentações da doença, podendo 
ser administrado de forma tópica, 
oral ou intravenosa. A penetração 
celular por esse medicamento não 
distingue entre estruturas 
contaminadas ou não. 
A ação desse medicamento ocorre 
após a conversão em trifosfato, 
mediada pela timidina quinase do 
HSV, que apresenta grande 
afinidade pelo fármaco. Essa 
interação possibilita que haja 
deposição medicamentosa apenas 
em células infectadas. 
Com o fim das transformações, o 
ACV é incorporado ao DNA viral em 
replicação, causando modificações 
em sua estrutura que impedem a 
adição de novos nucleotídeos. 
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Ação intracelular do Aciclovir sobre a 
formação do DNA viral 
Ambos os processos 
(fosforilação e incorporação ao 
DNA viral) podem ser alvos de 
resistência aos antivirais. 
A prescrição de ACV é 
recomendada em todo caso 
primário, devendo ser iniciado ainda 
na fase de formação de lesões, e 
deve ser mantido por ao menos 5 
dias. 
No manejo de episódios 
recorrentes, por sua vez, esse 
medicamento é indicado para 
pacientes com mais de seis 
reativações anuais. Assim, é 
necessária a administração de doses 
supressivas (400 mg de 12 em 12h), 
diminuindo a dose a cada 2/3 
meses, e incentivando a 
descontinuação após 6 meses a 1 
ano, momento no qual se avaliam 
possíveis mudanças no curso da 
doença. 
Episódios orolabiais induzidos pela 
exposição à radiação solar podem 
ser prevenidos com o uso de ACV 
oral 24h antes do contato, devendo 
ser continuado por, no mínimo, 7 
dias. 
o Valaciclovir; 
o Fanciclovir. 
 Controle dos sintomas: a analgesia por 
meio de AINES é um ponto crucial para a 
manutenção do bem-estar durante os 
episódios, podendo ser necessária a 
inclusão de opioides. Desconfortos 
associados à distúrbios de 
sensibilidade podem ser controlados 
pelo uso de amitriptilina e 
carbamazepina; 
 Apoio psicológico.