Sistema Endócrino - Sistema Reprodutor Feminino

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s. reprodutor feminino 
 
 
 A função reprodutora feminina é controlada pelo eixo hipotálamo-hipófise-ovariano 
 O ovário produz as células germinativas e os hormônios esteroidais e peptídicos 
 Hormônios esteroidais influenciam: 
• desenvolvimento dos órgãos sexuais acessórios 
• desenvolvimento das glândulas mamárias e tecido ósseo 
• interações neuroendócrinas ⇾ controle da ovulação 
• preparação cíclica para fertilização e implantação 
• metabolismo dos minerais, das proteínas e dos lipídios 
 
Estrutura do ovário 
 Pode ser dividido em 3 regiões: 
1. córtex ⇾ contém os folículos 
2. medula ⇾ estroma (células conectivas de suporte, células produtoras de esteroides e elementos 
neurovasculares) 
3. hilo ⇾ liga a glândula ao mesovário + entrada de nervos e vasos 
 Os folículos ovarianos podem estar em diferentes estágios ⇾ primordiais, primários, formação do antro, folículo de 
Graaf ou folículos atrésicos 
 São compostos por: ovócito + células granulosas + células da teca 
 
DESENVOLVIMENTO FOLICULAR 
 O folículo primordial sofre uma multiplicação rápida nas primeiras 24 semanas de gestação ⇾ 2 milhões de oócitos 
primários 
 Antes da puberdade ⇾ cerca de 400 mil folículos ovarianos 
 A primeira divisão meiótica é completada somente no momento da ovulação, formando o folículo primário 
 O oócito secreta a zona pelúcida (substância mucoide rica em glicoproteínas) ⇾ separa o oócito das células 
granulosas 
 As células do estroma adjacentes se diferenciam na teca folicular (camadas concêntricas ao redor do folículo 
primário) 
 Presença de espaços com fluidos entre as células granulosas ⇾ formação do antro ⇾ o folículo passa a chamar 
folículo de Graaf 
 O oócito é circundado por células granulosas (cúmulo oóforo) 
 Ainda na fase folicular, 1 folículo torna-se dominante e cresce mais, expelindo seu oócito durante a ovulação 
 Esse oócito dominante só entra em meiose na metade do ciclo menstrual, em razão do aumento dos níveis de LH 
 Mucificação/Expansão ⇾ mudanças estruturais e funcionais nas células granulosas do cúmulo oóforo ⇾ secretam 
a corona radiata, substância sensível à hialuronidase, expandindo o cúmulo, o que ajuda no transporte na tuba 
uterina 
 ATRESIA ⇾ processo degenerativo dos folículos que não atingem a maturidade ⇾ necrose do oócito e das células 
granulosas 
 O folículo que liberou o oócito se reorganiza e forma o corpo lúteo ⇾ células granulosas luteinizadas, células tecais, 
fibroblastos e capilares invadem a nova estrutura 
 Luteinização ⇾ aparecimento de gotas de lipídios no citoplasma, desenvolvimento de densa matriz mitocondrial e 
hipertrofia do retículo endoplasmático 
 NÃO fertilização ⇾ corpo lúteo é substituído por uma cicatriz chamada corpo albicans 
 
Síntese e secreção de gonadotrofinas 
 LH e FSH pertencem à família de hormônios glicoproteicos 
 hCG também é um hormônio glicoproteico ⇾ secretado pelas células trofoblásticas da placenta 
 Esses hormônios são formados por duas cadeias ⇾ cadeias a similares e cadeias β diferentes ⇾ as estruturas β 
do LH e do hCG são similares (tamanhos diferentes) 
 LH e FSH são secretados pelos gonadotrofos presentes na adeno-hipófise 
 A regulação é dada pela integração entre o sinal de GnRH e os efeitos de retroalimentação 
 O GnRH é secretado de maneira pulsátil e age na adeno-hipófise ⇾ crucial para a regulação da secreção de LH e 
FSH 
 Glutamato e kisspoptinas ⇾ estimula a liberação de GnRH 
 GABA e opioides ⇾ inibem a liberação de GnRH 
 INIBINA ⇾ produzida pelo ovário, exerce retroalimentação negativa na hipófise, diminui FSH sérico 
 FOLISTATINA ⇾ produzida pelo ovário, inibe a produção e secreção de FSH 
 ATIVINA ⇾ produzida pelo ovário, aumenta a produção e secreção de FSH 
 Vias GnRH: 
• receptores acoplados à proteína Gs ⇾ formação de AMP cíclico 
• ativação da proteína Gq ⇾ ativação da fosfolipase C ⇾ formação de IP3 e diacilglicerol (DAG) ⇾ IP3 libera o 
Ca2+ do RE ⇾ DAG + Ca2+ estimulam a proteína quinase ⇾ fosforila fatores de transcrição da região promotora 
de genes regulados por GnRH 
 A secreção de gonadotrofinas é iniciada pela mobilização de Ca2+ intracelular 
 A secreção ideal é obtida pelo sinergismo entre o complexo cálcio-calmodulina e a cascata IP3-DAG-PKC 
 LH e FSH ligam-se a receptores específicos ⇾ os de FSH estão nas células granulosas e o de LH, em diversos 
tipos de células ovarianas 
 Mecanismo: 
• acoplam com a proteína Gs ⇾ aumentam a atividade da adenil-ciclase ⇾ aumento de AMP cíclico ⇾ ativa PKA 
⇾ fosforila fatores de transcrição 
 O feto já sintetiza FSH e LH na 5ª semana de gestação ⇾ decaem no recém-nascido 
 No 10º ano de vida, a secreção começa a aumentar ⇾ os níveis de FSH aumentam antes 
 Reativação púbere ⇾ de origem central, determinada por ativação do pulso hipotalâmico gerador de GnRH 
 
CICLO MENSTRUAL 
 Na puberdade, o hipotálamo começa a secretar o GnRH, que interage com a hipófise para liberar LH e FSH 
 As gonadotrofinas são responsáveis pelo desenvolvimento e maturação do folículo ovariano e secreção de 
estrógeno 
 Os efeitos do estrógeno na hipófise são inibitórios ⇾ diminui os níveis de gonadotrofinas 
 Aumento de estrógeno na fase folicular do ciclo: 
• proliferação de células granulosas 
• estimulação da síntese de IGF-1 
• diminuição da apoptose e da atresia folicular 
• aumento da expressão de receptores de LH 
 Na metade do ciclo ⇾ 17β-estradiol sérico aumenta ⇾ breve efeito de retroalimentação positiva ⇾ desencadeia 
picos de LH e FSH 
 O pico desses hormônios estimula a ruptura folicular e a ovulação 
 O folículo rompido transforma-se no corpo lúteo ⇾ produz grandes quantidades de progesterona 
 Na ausência de gestação, o corpo lúteo interrompe sua função, os níveis de esteroides diminuem e a menstruação 
ocorre 
 
MENOPAUSA 
 Quando a função dos ovários começa a diminuir 
 Estágio de transição da vida reprodutiva feminina ⇾ os ovários tornam-se refratários às ações das gonadotrofinas, 
os ciclos menstruais passam a ser irregulares e as mulheres param de ovular e menstruar 
 Sintomas: atrofia vaginal, ondas de calor, redução da libido e acelerada reabsorção óssea (pode levar a síndromes 
de deficiência de cálcio) 
 PERIMENOPAUSA/CLIMATÉRIO: período compreendido entre o início das mudanças relacionadas com a diminuição 
da função ovariana e a parada completa da menstruação 
 PÓS-MENOPAUSA: período que se inicia após 12 meses da interrupção da menstruação 
 A principal característica morfológica do ovário com a chegada da menopausa é a perda acelerada de folículos 
primordiais 
 Característica endócrina: queda acentuada dos níveis de estrógeno e de inibinas 
 Aumento marcante da concentração de FSH e LH 
 A secreção de progesterona virtualmente cessa 
 Aumento de gonadotrofinas ⇾ resultado da perda de controla de retroalimentação por estrógenos e inibina 
 O ovário continua a produzir andrógeno e há pouca mudança na concentração de testosterona circulante 
 Terapia de reposição hormonal ⇾ alivia muitos sintomas da menopausa 
 
Estrógenos 
 
SÍNTESE E SECREÇÃO 
 Os ovários são a principal fonte de 17β-estradiol circulante na mulher 
 As gonadotrofinas aumentam a atividade de 20,22-desmolase (enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol) 
 O transporte de colesterol para as mitocôndrias de células produtoras de estrógenos é facilitado e aumentam a 
atividade da aromatase 
 Os estrógenos são sintetizados a partir da androstenediona e da testosterona 
 O ovário contém 17β-hidroxiesteroide-desidrogenase tipo I ⇾ favorece a produção de testosterona e estradiol a 
partir de androstenediona e estrona, respectivamente 
 A aromatase está presente no RE das células granulosas, dos adipócitos, do sincício-trofoblasto placentário, dos 
blastocistos antes da implantação, dos ossos, de várias regiões do cérebro, etc. 
 Em mulheres na pós-menopausa, a principal fonte de estrógenos é a estrona, produzida pelo tecido adiposo a partir 
da DHEA 
 A placenta produz grandes quantidades de estrona e estriol a partir da DHEA fetal 
 O 17β-estradiol liga-sea proteínas plasmáticas ⇾ SHBG e albumina 
 
RECEPTORES E MECANISMO DE AÇÃO 
 Os estrógenos exercem seus efeitos fisiológicos pela interação com os receptores de estrógenos (ERa e ERb) 
 São receptores nucleares que agem como fatores de transcrição ativados por ligantes 
 ERa ⇾ predominante no útero, glândula mamária, fígado, rim, coração e ductos deferentes 
 ERb ⇾ predominante em próstata, ovário, bexiga, pulmão e sistemas gastrintestinal e hematopoiético 
 A expressão dos receptores é regulada pelo desenvolvimento sexual, pelo próprio estrógeno e por processos 
patológicos 
 Mecanismo de ação clássico genômico: 
 ligação do hormônio ⇾ alteração conformacional do receptor ⇾ dissociação das proteínas do choque 
 térmico ⇾ dimerização e fosforilação do receptor ⇾ ligação ao DNA em região específica (ERE) ⇾ 
 regulação da transcrição gênica 
 Os ERs ativados pelo hormônio podem, também, regular a expressão gênica pela interação com outros fatores de 
transcrição sem ser o ERE 
 Ações rápidas não-genômicas do 17β-estradiol: 
1. interação de 17β-estradiol com os clássicos receptores de estrogênio ⇾ leva ao aumento dos níveis 
intracelulares de AMP cíclico, fosfatos de inositol, Ca2+, óxido nítrico, e ativação de Erk1/2 e Akt/PKB 
2. o 17β-estradiol liga-se ao receptor acoplado à proteína G em tecidos-alvo da ação do estrógeno ⇾ leva ao 
aumento dos níveis intracelulares de AMP cíclico, fosfatos de inositol e ativação de Erk1/2 
 A regulação é um processo multifatorial, com ações genômicas e rápidas, que convergem para elementos de 
resposta localizados nos promotores dos genes-alvo do hormônio 
 
AÇÕES FISIOLÓGICAS 
 Estrógenos regulam: proliferação, diferenciação, crescimento celular e função dos órgãos do sistema reprodutor 
feminino e masculino, urogenital, cardiovascular, nervoso central, das glândulas mamárias e do tecido ósseo 
 AÇÕES NO DESENVOLVIMENTO 
• responsáveis por mudanças que surgem na puberdade e pelos caracteres sexuais secundários femininos 
• crescimento e desenvolvimento da vagina, útero e tubas uterinas 
• levam ao desenvolvimento das mamas 
• testosterona ovariana contribui para o aparecimento dos pelos púbicos e axilares, para a pigmentação da região 
genital e para o crescimento e secreção das glândulas sebáceas 
 ESTEROIDES GONADAIS SOBRE SISTEMA REPRODUTOR 
• alterações cíclicas da produção regulam a tuba uterina, o útero, o colo do útero e a vagina 
• preparam o útero para a implantação ⇾ na fase folicular, reconstroem o endométrio 
• sem a gravidez, elimina-se o endométrio sob a forma de fluxo menstrual 
• estrógeno induz a expressão de receptores de progesterona ⇾ resposta ao hormônio na segunda metade do 
ciclo 
• na fase lútea, progesterona limita o estrógeno, estimulando a diferenciação e as secreções epiteliais e o 
crescimento dos vasos endometriais 
• estrógeno favorece as contrações rítmicas do miométrio uterino e a contratilidade da tuba uterina 
• estrógeno estimula a proliferação e a diferenciação do tecido epitelial na tuba uterina 
• estrógeno aumenta a quantidade de água no muco cervical, facilitando a penetração do espermatozoide 
• na vagina, o estrógeno induz estratificação e cornificação do epitélio, incluindo a indução de gene que codifica a 
proteína citoqueratina 
 GLÂNDULA MAMÁRIA 
• estrógenos ⇾ papel importante no crescimento e da diferenciação dos ductos glandulares durante a pré-
puberdade, puberdade, maturidade e gravidez/lactação 
 EFEITOS METABÓLICOS 
• os estrógenos regulam diretamente os osteoblastos e aumentam a síntese de colágeno tipo I, da osteocalcina, da 
osteopontina, da fosfatase alcalina e de outros mediadores 
• aumentam a sobrevida dos osteócitos, inibindo a apoptose 
• diminuem o número e a atividade dos osteoclastos 
• aumentam a produção pelos osteoblastos da osteoprotegerina 
• afetam o crescimento ósseo e o fechamento das epífises 
• elevam ligeiramente os triglicérides e reduzem os níveis séricos de colesterol total 
• aumento de HDL e diminuição de LDL 
• ações na parede vascular ⇾ maior produção de óxido nítrico, levando à vasodilatação ⇾ mecanismo que envolve 
a ativação da Akt e Erk e aumento da atividade da sintetase do NO endotelial 
 
Progesterona 
 
síntese e secreção 
 A progesterona é secretada pelo ovário durante a segunda metade do ciclo, pela ação do LH 
 Fertilização ⇾ trofoblasto secreta hCG para a circulação materna, sustentando a secreção pelo corpo lúteo 
 Placenta em desenvolvimento começa a secretar estrógeno e progesterona, junto com as suprarrenais fetais 
 No plasma, a progesterona liga-se a proteínas plasmáticas, CBG e à albumina 
 
receptores e mecanismo de ação 
 As progestinas exercem seus efeitos fisiológicos pela interação com os receptores de progesterona (PR) 
 Os PRs são expressos em tecidos como útero (endométrio e miométrio), ovários (corpo lúteo), cérebro, 
osteoblastos, etc 
 A interação da progesterona com PR-A e PR-B leva a respostas funcionais distintas 
 Na maioria das células, a interação da progesterona com PR-B induz atividades hormonais estimulatórias em células 
em que PR-A é inativo 
 Mecanismo de ação clássico genômico: 
 mudança conformacional dos receptores ⇾ dissociação das proteínas do choque térmico ⇾ dimerização e 
 fosforilação dos receptores ⇾ ligação do dímero ao DNA em região específica (PRE) ⇾ recruta uma cascata 
 de proteínas co-ativadoras ⇾ favorece a interação com proteínas adicionais (CPB e p300) ⇾ acetilação da 
 histona e remodelagem da cromatina ⇾ acesso das proteínas transcricionais basais ⇾ regulação da 
 transcrição gênica 
 Mecanismos de respostas rápidas também são observados pela interação da progestina com outras proteínas 
 Esses efeitos rápidos estão envolvidos na reação acrossômicas do espermatozoide, na modulação da excitabilidade 
neuronal e na prevenção do trabalho de parto prematuro 
 
 
 
 
 
ações fisiológicas 
 
 SISTEMA REPRODUTOR FEMININO 
• a progesterona inibe o desenvolvimento do folículo ovariano pré-ovulatório, agindo diretamente nas células 
granulosas 
• as células da granulosa diferenciam-se em células luteínicas ⇾ consequência do pico de gonadotrofinas e da 
ativação de vários genes-alvo da progesterona 
• na fase lútea ⇾ progesterona induz o desenvolvimento do endométrio secretor e influencia as glândulas 
endocervicais a secretar um material viscoso e escasso, dificultando a penetração dos espermatozoides 
• inibe a atividade mitótica induzida pelo estrógeno 
• a queda dos níveis de progesterona no final da fase lútea leva a mudanças na matriz extracelular do endométrio 
e à constrição arteriolar, resultando na menstruação 
• também está envolvida na regulação do processo de implantação e na manutenção da gestação pela inibição da 
contratilidade uterina 
 GLÂNDULA MAMÁRIA 
• durante a gestação, a progesterona leva à proliferação dos ácinos das glândulas mamárias em preparação para 
a lactação 
• câncer de mama ⇾ a progesterona aumenta a atividade mitótica do epitélio e há aumento de ciclinas, CDKs e 
protooncogenes + inibir a expressão de genes responsáveis pela inibição do crescimento celular 
 EFEITOS NO SNC 
• a progesterona aumenta a temperatura corpórea basal no meio do ciclo ⇾ correlacionada com a ovulação 
• aumenta a resposta ventilatória dos centros respiratórios ao CO2, reduz a Pco2 na fase lútea e durante a gestação 
• pode ter ações depressoras sobre o SNC ⇾ sonolência com a administração do hormônio 
 EFEITOS METABÓLICOS 
• progesterona aumenta os níveis de insulina basal após a ingestão de carboidratos 
• estimula a atividade da lipoproteína lipase, intensificando a deposição de gordura 
• aumenta o LDL e apresenta reduções modestas de HDL 
 
 
 
 
@rafvieiracampos