Leucinose: Doença Metabólica Rara

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MARÍLIA ARAÚJO – P1 MEDICINA 
 
Aminoácidos 
CASO CLÍNICO: LEUCINOSE 
Tratamento Metabólico da Doença da 
Urina do Xarope de Bordo 
Relato de caso de um RN considerado 
completamente normal, ao nascer. Pré-natal 
normal, sorologia normal, parto cirúrgico 
sem intercorrências, APGAR 8 e 9, peso 
normal. 
APGAR - Análise feita no 1° e 5° minuto 
de vida da criança para classificar seu estado 
de saúde. O teste baseia-se nos critérios: 
frequência cardíaca, tônus muscular, 
respiração, prontidão reflexa e cor da pele. 
Cada característica vale dois pontos. É 
considerado normal a partir de 6 pontos, 
mas o ideal é igual ou acima de 8. 
Sintomas (5° dia de vida): 
Prostração: estado de abatimento 
extremo, físico e psíquico. Total imobilidade, 
ausência de resposta e reflexos 
Hipotonia axial (tronco): ausência da 
capacidade de sustentar-se em seu tronco. 
Teste: faz com que a criança se agarre em 
seus dedos, e a suspende (sentar) 
rapidamente. 
Hipertonia: rigidez excessiva dos 
músculos do corpo, impedindo a criança de 
realizar seus movimentos. 
Suspeita: 
Hipogalactia: incapacidade da mãe de 
produzir leite em quantidade suficiente. 
Conduta: 
Introdução de leite artificial 
Sintomas (10° dia de vida): 
Piora de sintomas 
Conduta: 
Internamento por 24h para observação. 
 
Sintomas (12 dia de vida): 
Hipertonia 
Opistótono: Posição anormal causada 
por fortes espasmos musculares. Cabeça e 
coluna da criança fazendo um arco côncavo 
para trás 
Movimentos de pedalada contínuo 
Apneia: passa algum tempo sem respirar 
Conduta: 
Entrada na UTI. 
Exames: 
Não acusaram hipoglicemia, distúrbios 
eletrolíticos ou acidose. A triagem infecciosa 
também foi negativa. Não justificando os 
sintomas. 
Cromatografia Sanguínea: Técnica 
fisicoquímica de isolamento e análise 
biológica - nesse caso, Leucina, Isoleucina e 
Valina. Pode-se observar excesso desses 
aminoácidos de cadeia ramificada. 
Diagnóstico confirmado para 
Leucinose. 
Conduta: 
Cuidados paliativos para um maior 
conforto desse paciente. 
1° - Dieta parenteral (via intravenosa) no 
baixo aporte desses aminoácidos, e alto teor 
de lipídeos e glicose; 
2° - No 19° dia: fórmula dietética especial 
Para que eles atinjam níveis de 
normalidade, de equilíbrio. 
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Os aminoácidos NÃO podem ser 
retirados completamente da dieta, pois 
passaria a apresentar um quadro sintomático 
(erupções na pele) semelhante à 
Acromodermatite Enteropática (causada 
pela deficiência de Zinco), contudo ao 
constatar que o nível de Zinco estava normal, 
entende-se que realmente os sintomas são 
da retirada total. 
OBS: o homem não conseguiu até hoje 
produzir aminoácidos do nada, contudo já 
conseguiu extraí-las de outras formas de 
vida, ou extraindo-os dele, ou fazendo-os 
produzi-los. 
Paciente evoluiu com resposta 
neurológica lenta e progressiva, com ganho 
de peso e redução dos níveis de 
aminoácidos. Teve alta com 41 dias de 
internação, em boas condições de sucção 
total da dieta. 
Prognóstico: 
Caso a doença seja detectada no início, 
e o paciente passe o resto de sua vida com o 
acompanhamento multidisciplinar correto, 
ele terá uma qualidade de vida alta e sem 
sequelas ou morte. Não há intervenção 
medicamentosa direta para a cura. Pode 
haver a reintrodução da isoleucina 
 
Sobre a doença: 
Aminoácidos de cadeia ramificada, 
quando encontrados em grande quantidade 
no corpo do indivíduo, é indicativo de 
diagnóstico de Doença de Xarope de Bordo, 
ou Leucinose, está na área de Doenças 
Metabólicas. 
Ela leva esse nome pois o cheiro de urina 
desse paciente faz lembrar o cheiro do chá 
de boldo. É uma doença hereditária 
autossômica recessiva e acomete 1:185.000 
criança - rara. 
Esse paciente não consegue produzir as 
enzimas responsáveis por catabolizar esses 
aminoácidos (principalmente a leucina), 
fazendo com que aumentem sua 
concentração no sangue. 
OBS: Quando a doença acomete 
enzimas, em geral, não possuem cura e/ou 
são de elevada gravidade. 
Enzimas: 
TACR - Transaminases de aa de cadeia 
ramificada 
DCCR - desidrogenase de cetoácidos de 
cadeia ramificada 
Manifestação Clínica: 
Encefalopatia Metabólica entre 4° e 7° 
dias de vida: hipoatividade, sucção débil, 
perda de peso, hipotonia axial alternada 
com hipertonia de membros, opistótono, 
crises convulsivas e sinais de edema 
cerebral. 
É muito confundida com sepse e 
meningite, não tendo intervenção médica 
adequada, levando essa criança à óbito. 
 
 
 AMINOÁCIDOS 
Estrutura: 
Todos os aminoácidos primários, exceto 
a glicina, o carbono α liga-se a quatro grupos 
substituintes diferentes: Grupo amina (NH2), 
Carboxila (C dupla O OH), e H+. Carbono 
tetravalente. 
É a ramificação que dá a identidade 
química do aminoácido. 
OBS: se caso algum desses grupos não 
estiver ligado ao carbono alfa, a estrutura já 
não será mais aminoácido. 
Características: 
São unidade fundamentais da proteína 
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São ácidos orgânicos formados por 
átomos de carbono, hidrogênio, oxigênio e 
nitrogênio 
Alguns tipos de aminoácidos contem 
também átomos de enxofre e fósforo que 
aparecem, portanto, na composição das 
proteínas. 
Funções: 
Constituem proteínas, peptídeos e 
fosfolipídeos. 
São neurotransmissores: Glutamato, 
Aspartato e Glicina. 
Precursores de Oxiácidos, Aminas 
biogênicas, Glicose, Nucleotídeos, 
Creatinas. 
São basicamente as moléculas 
transportadoras do corpo. 
História: 
Nomenclatura popular, dada pelo 
cientista que o isolou pela primeira vez, e a 
oficial sistematizada da IUPAC. 
Ex: 
Asparagina: retirada do Aspargo 
Tirosina: retirada do queijo Tyros 
Ácido Glutâmico: retirada do Glúten 
(proteína do trigo). 
Aminoácidos Primários: 
São os que compõe toda e qualquer 
proteína existente na natureza. Existem 20 
deles. 
Ex: Felilalanina, Serina, Leucina, Valina, ... 
Aminoácidos Não-primários: 
Existem 300 e são produtos de reações 
químicas que acontecem com os 
aminoácidos primários: 
Fosforilação, hidroxilação, carboxilação, 
acetilação, metilação, glicosilação (entrada 
de carboidrato), pontes de dissulfeto 
(ligação de hidrogênio entre dois grupos de 
tiol -SH, só ocorre entre aminoácidos 
cisteína). 
Geralmente são encontrados somente 
em proteínas específicas. 
São classificados: 
1) QUANTO À SUA FORMAÇÃO 
o Pós-sintéticos: 
O aminoácido primário é recrutado para 
formar uma certa proteína e lá ele sofre 
alguma modificação estrutural. 
Ex: 
4-Hidroxiprolina: encontrada na parede 
vegetal e no colágeno 
5-hidroxilisina: entrada da hidroxila na 
lisina depois da formação do colágeno 
6-N-metil-lisina: protombina 
Desmosina: elastina 
o Pré-sintéticos: 
Eles primeiro sofrem a modificação 
estrutural para depois ser recrutado para a 
síntese de uma certa proteína. 
Ex: Selenocisteína - Selênio através do 
enxofre na Cys, derivado da Serina durante a 
síntese proteica. 
2) QUANTO AO DESTINO NO 
METABOLISMO 
o Glicogênicos: 
Podem ser transformados em glicoses. 
Ex: Alanina, Arginina, Metionina 
o Glicocetogênicos: 
Podem ser transformados em glicose ou 
em corpos cetônicos. Ex: Fenilalanina, 
Tirosina, Triptofano 
o Cetogênicos: 
Podem se transformar em corpos 
cetônicos. Ex: Leucina 
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Grupo R
Não polar
Polar
Sem carga
Grupo R 
carregados -
(ácido)
Grupo R 
carregados 
+(básico)
Aromático
 
3) QUANTO À CAPACIDADE DE 
PRODUÇÃO DO ORGANISMO 
Dependem de um referêncial. 
o Aminoácidos não-essenciais ou 
dispensáveis: 
São aqueles que, a partir do alimento 
ingerido, o organismo de um animal 
consegue sintetizar. 
OBS: os aminoácidos essenciais para um 
animal podem ser dispensáveis para o outro. 
o Aminoácidos essenciais ou 
indispensáveis: 
São aqueles que o organismo de um 
animal não consegue sintetizar, mas podem 
ser produzidospor outros animais ou 
plantas. Eles devem fazer parte da dieta dos 
animais para evitar a desnutrição. 
Ex: Treonina, Leucina, Metionina, 
Valina... 
Aspecto estrutural e sua função biológica: 
Ter um carbono quiral (apresenta 4 
ligantes diferentes) quer dizer que a 
molécula tem quiralidade, ou seja, tem 
estereoisomeria (desviam o plano da luz 
polarizada - isomeria espacial), o que 
significa que ele pode ter os enantiomeros 
(pares que se espelham) D e L. 
Ex: L-alanina e D-alanina 
 
 
 
 
 
Nosso corpo sabe diferenciar e 
respondem diferentemente a cada 
estereoisômero. Por meio de receptores 
quirais específicos para cada enantiomero. 
Reações químicas comuns produzem 
uma mistura racêmica dos isômeros D e L. 
Muitas drogas são sintetizadas como 
misturas racêmicas, embora apenas um dos 
enantiômeros tenha atividade biológica, ou 
até um tendo atividade boa e o outro ruim. 
Ex: Talidomida, fármaco racemado (na 
época a farmácia não sabia) foi amplamente 
divulgado, com efeito sedativo e hipnótico 
(R). Seu estereoisômero S culminou de ter 
efeito teratogênico: mulheres grávidas que 
tomaram-no, deram à luz a bebês com 
mutações, muitas levando-os à óbito. 
Ex: Lifribol, verapamil, naproxeno, 
captopril,... 
Hoje, a indústria farmacêutica tem como 
obrigação analisar se aquele fármaco é 
racêmico, e a partir daí identificar se os 
estereoisômeros tem a mesma função ou 
não 
As células podem sintetizar 
especificamente os isômeros L dos 
aminoácidos, por que os sítios ativos das 
enzimas são assimétricos, o que leva à 
estereoespecificidade das reações por elas 
catalisadas. 
Os aminoácidos presentes nas proteínas 
em humanos e animais em geral são 
estereoisômeros L. 
OBS: Em geral os D-aminoácidos são 
encontrados em antibióticos e bactérias 
OBS: A mistura racêmica é opticamente 
inativa por compensação externa, ou seja, 
não desvia o plano de luz polarizada 
OBS: A Glicina não possui quiralidade, 
pois há a ausência de radical orgânico (dois 
ligantes são o H) 
Grupo R 
 
 
 
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RADICAL
POLAR
indicativo
N
O
S
APOLAR
conclusivo
C
H
É de extrema importância pois dá 
identidade ao aminoácido, que repercute na 
sua função biológica. Ele influi na 
polaridade, na carga elétrica, na solubilidade 
e no tamanho molecular dos aminoácidos. 
o Polaridade 
Segundo presença ou ausência de 
elementos eletronegativos no grupo R. 
 
 
 
 
 
- Características da polaridade: 
Conclusivo se há formação de pontes de 
hidrogênio - HONS (sem o flúor, mesmo). 
A ponte de hidrogênio só ocorre se o H+ 
estiver ligado a um elemento eletronegativo. 
Podendo ambos realizarem a ponte com 
outra molécula. 
OBS: Carga elétrica parcial ou residual: 
gera o momento dipolar diferente de zero 
1) Aminoácidos não polares, 
apolares, alifáticos ou hidrofóbicos 
Caso o radical só tenha C e H (alquila), ou 
seja, nenhum elemento eletronegativo, ele 
definitivamente será apolar. 
Têm essencialmente cadeias laterais 
apolares que interagem pouco ou nada com 
a água. 
Nas proteínas estão quase sempre 
localizados no interior hidrofóbicos onde 
não interagem com a água, e ajudam na 
manutenção do nível estrutural terciário e 
quaternário da proteína. 
Como não tem grupamentos funcionais 
reativos, as cadeias laterais hidrofóbicas 
raramente participam na catálise de reações 
químicas. 
OBS: Prolina: grupo imino (estrutura fibrosa 
do colágeno) 
 
 
2) Aminoácidos polares 
- Não Carregados 
No seu radical há elementos 
eletronegativos com potencial de formar 
pontes de hidrogênio, porém compõem 
grupos que não são ionizáveis para o 
aminoácido 
Mais solúveis em água (hidrofílicos); 
Formam pontes de hidrogênio com a 
água. 
Ex: Serina e Treonina - Grupo Hidroxila 
Cisteína - Grupo Sulfidrila 
Asparagina e Glutamina - Grupo Amida 
 
- Carregados negativamente - ácidos 
Ter a carboxila (OH-), do ácido 
carboxílico, no radical já torna o AA polar e 
carregado negativamente. 
OBS: Ácido glutâmico: COOH / 
Glutamato: COO- 
 Ácido aspártico: COOH / 
Aspartato: COO- 
 
- Carregados positivamente - básicos 
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Ter o grupo Amina no radical já torna o 
AA polar e carregado positivamente. 
OBS: Histidina: fracamente básica. Proteína 
positiva ou neutra 
 
OBS: Grupo amida = C dupla O NH2 
Grupo amina = CNH3 
 
3) Aminoácidos Aromáticos 
Tem no seu radical anéis benzênicos. 
Relativamente hidrofóbicos (apolares) e 
participam também de interações 
hidrofóbicas. 
Ex: fenilalanina e triptofano (é um 
zwitterion no nosso corpo) 
ATT: Tirosina, seu grupo hidroxila forma 
pontes de hidrogênio, importantes na 
atividade de algumas enzimas. 
 
Formação de pontes de Dissulfeto 
 
 
 
 
 
 
 
 
As Cisteínas que tem o grupo Sulfdrila 
(SH) no radical, são capazes de se ligar por 
ligação covalente, ao oxidarem, liberando 
2H+ + 2e-. Resultando, assim, em uma 
Cistina. 
É muito importante para a estabilidade 
da estrutura proteica. 
 
 
Ionização dos Aminoácidos 
Observar os grupos carboxilas e amina 
(PRINCIPAIS IONIZÁVEIS). 
- Íon dipolar ou Zwitterion (carga zero íon 
híbrido) 
A carboxila perde o H+, em forma de 
próton: desprotona. 
Enquanto isso a amina ganha um H+, 
contudo, o N fica estável com apenas 2 
ligações, mas ao receber o H+, ele se ioniza: 
protona. 
 
pH muito ácido - protonados 
 
pH muito básico – desprotonados 
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pH neutro – dipolar 
 
- Ação ácida ou básica dos Aminoácidos 
São substâncias anfóteras, que podem 
ser tanto ácidas, doando prótons, como 
básicas, recebendo prótons. 
 
 
 
 
Se o Zwitterion age como ácido, quer dizer 
que seu par, ou meio, está básico. (Estará 
sozinho como reagente, pois perde H+) 
Se o Zwitterion age como base, quer 
dizer que seu par, ou meio, está ácido. 
(Estará junto com o H+ no reagente, pois 
ganha e-) 
 
 
 
 
OBS: Ponto isoelétrico: ph no qual a 
molécula terá carga elétrica neutra 
o pKa 
Constante de equilíbrio de ionização; 
pH específico em que o grupo Carboxila 
desprotona, fazendo o aminoácido se 
comportar como ácido, e isso reflete na 
carga. 
Ele é importantíssimo para determinar a 
carga elétrica do aminoácido, afinal é com a 
ionização que há mudança de carga. 
OBS: o pKa baixo desprotona o ácido 
carboxílico, ou seja, não há uma grande 
mudança de meio. Já para desprotonar o 
amina precisaremos de um pKa mais alto. 
 
 
Ponto isoelétrico do aa 
 
pKr – valor de ph em que o grupo ionizável 
do radical desprotona 
O pI (ph do ponto isoelétrico) de 
aminoácidos que tem 3 grupos ionizáveis vai 
ser a média entre os grupos semelhantes 
Ex1: pI carga da alanina em pH 8: 
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Ex2: pI e carga do ác. Glutâmico em pH 3: 
 
Ex3: pI e carga da lisina em pH 9,5: 
 
Eletroforese de aminoácidos 
 
 
Função biológica dos aminoácidos 
 
• Tirosina e fenilalanina 
• Noraepinefrina (noradrenalina) e 
epinefrina (adrenalina) 
• Estimulantes. 
*Epinefrina - hormônio do “voe ou luta". 
 Ela provoca a liberação de glicose e outros 
nutrientes no sangue e estimula a função 
cerebral. 
• Níveis mais baixos que os normais de 
L-Dopa estão relacionados com a 
doença de Parkinson. 
• O triptofano 
• *Serotonina (5-hidroxitriptamin) 
• *calmante. 
*Níveis muito baixos de serotonina 
são associados com a depressão 
*Níveis extremamente altos produzir 
um estado maníaco. 
*Maníaco-depressiva esquizofrenia 
(transtorno bipolar) pode ser 
gerenciado por meio do controle dos 
níveis de serotonina e de seus 
metabólitos adicionais.