Carcinogenese @resumygram

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Carcinogênese 
@ r e s u m y g r a m 
Como já foi visto, o termo carcino vai servir para designar uma neoplasia maligna, já o termo gênese seria referente 
à formação. É um processo de múltiplas etapas, tanto a nível fenotípico quanto a nível genético (e epigenético), 
resultante do acúmulo de múltiplas mutações que antecedem o aparecimento das neoplasias. 
As neoplasias apresentam algumas particularidades 
que não existem em outros distúrbios do crescimento 
e da proliferação celular. A célula neoplásica tem uma 
autonomia de crescimento que não acontece nos 
outros processos adaptativos. (Além de ser um 
processo irreversível) 
A célula neoplásica é autônoma em relação ao seu 
crescimento e não espera mecanismos de regulação 
para proliferar. 
Ex: a pele ela tem uma taxa de renovação das células 
epiteliais, se você faz uma esfoliação, você estimula 
um desgaste maior e aquilo é sinalizado para as células 
da camada basal, para que elas proliferem e haja uma 
regulação da quantidade de células, se não haveria 
uma menor quantidade a cada vez que fizéssemos tal 
processo. 
As células se comunicam através da liberação de 
mediadores químicos, pois vão haver sinalizações que 
vão informar as células o que elas devem fazer 
naquele momento porque houve um recebimento de 
um estímulo nocivo. 
Estímulo para essa transformação da célula tem que ser 
irreversível. 
Quando existe um processo neoplásico, vai existir algo 
que foge desses mecanismos de controle do 
organismo, então não vai ser mais possível controlar 
essa população de células que estão crescendo, pois 
elas vão adquirir modificações que fazem com que ela 
não responda mais a esse controle que o organismo 
faz. 
Ex: quando há a proliferação de uma massa de células 
X, quando chega um volume considerável excessivo, 
vão haver estímulos para que haja morte de algumas 
(ex: apoptose), para que não haja um crescimento tão 
exagerado. Mas em neoplasia não existe isso, pois as 
células crescem de maneira desordenada e 
descontrolada. 
 
 
 
 
 
Ela torna a atividade de multiplicação celular como uma 
atividade constitutiva, ou seja, vai estar sempre no ciclo 
celular. Existem alguns grupos de genes nas células que: 
 Controlam essa atividade de proliferação celular 
 Faz com que as células entrem em mitose 
 Faz com que a célula não entre em mitose 
 Controla a integridade do DNA (se a célula replica 
e tem alguma alteração genética, existem genes 
que reparam esses níveis genéticos) 
 Induzem a célula a morte (ex: quando algum erro 
não pode ser reparado) 
Para que exista uma célula neoplásica, é preciso que haja 
erro nesses grupos de genes, para que a célula consiga 
sobreviver e fugir desses mecanismos de regulação 
existentes no corpo. 
Prevenção primária em saúde 
Minimizar a exposição aos fatores carcinogênicos. Ex: 
exposição à radiação ultravioleta: provável aparecimento 
de câncer de pele. 
HPV -> prevenção do câncer de colo de útero 
 
São necessárias várias modificações para que a célula seja 
uma célula maligna. É necessário o acúmulo de mutações 
para que haja o desenvolvimento da neoplasia. Na maioria 
das vezes as neoplasias malignas elas acontecem em 
pessoas de meia idade para cima, porque se expõem mais 
a fatores carcinogênicos, que vão produzindo modificações 
nas células e aí com o passar do tempo essa célula 
consegue assumir esse fenótipo maligno. 
Vão existir modificações que vão envolver uma série de 
grupo de genes para que haja o surgimento de uma 
neoplasia. 
O que é modificado nessa célula para que ela não 
responda a esses fatores e entre no ciclo celular mesmo 
sem receber sinais para entrar? 
 
 
 
 
 
 
 
Inicialmente é preciso uma mutação – dano genético 
não letal, ainda vai ser compatível com a célula e com a 
capacidade de proliferar. 
 Ela tem uma mutação e ela passa essa mutação para as 
suas “células filhas”, fazendo assim uma expansão 
clonal, uma célula mutada que entra em mitose e faz 
2,4,8,16 células mutadas. 
Essas modificações precisam ocorrer em grupo de 
genes específicos, que são genes que controlam a 
multiplicação e a diferenciação das células. 
 Grupo de proto-oncogenes: genes que nas 
células normais fazem a célula entrar no ciclo 
celular, ou seja, diz a célula que ela deve 
multiplicar. Numa neoplasia há uma mutação e 
ele passa a ser chamado de oncogene, pois ele 
vai dizer a célula o tempo todo que ela precisa 
ciclar. É o grupo de gene que tem uma relação 
mais próxima com o surgimento das neoplasias, 
porque ele mutado diz a célula que ela deve 
multiplicar constantemente, é a atividade 
constitutiva que a célula multiplicada assume. 
Alguns desses genes que controlam a entrada da célula 
no ciclo celular vão estar mutados e as células vão 
entender que devem sempre multiplicando. 
 Genes supressores de tumor: em condições 
normais eles vão impedir a entrada da célula no 
ciclo celular, já quando estiver mutado, a célula 
vai ter o estímulo do gene oncogene (super 
expressão na célula) e falta o estímulo do gene 
supressor de tumor, e aí prolifera. 
A célula multiplicou em uma quantidade maior, não 
consegue ser barrada no ciclo celular, mas ainda há 
outro mecanismo que regula a quantidade de células 
no organismo, que é a via apoptótica. Se existir um 
excedente de células, aquele grupo celular ativa a via 
apoptótica para que haja um número de células 
normais. 
 Genes que regulam a apoptose: célula que 
multiplicou em taxa elevada, que não 
respondeu aos genes supressores de tumor, ela 
também não responde aos genes que 
encaminham a célula para a apoptose. 
Por isso são necessárias modificações em componentes 
diferentes, já que existem vários mecanismos 
reguladores. 
 Genes de reparo do DNA: 
Se a célula sofrer uma mutação em um oncogene, quando 
a célula multiplicou, ela precisa dentro do ciclo celular 
passar pelos mecanismos de regulação. Existe DNA 
polimerase que faz a leitura de prova do DNA, checando 
se o DNA foi duplicado de maneira correta, se existe 
qualquer erro nessa duplicação, a célula é encaminhada 
para a via apoptótica. 
A célula neoplásica: os genes de reparo do DNA também 
sofrem mutação e aí não conseguem reparar esses erros 
para ativar essa via. 
Base molecular do câncer: um dano genético não letal, 
que vai ser produzido por agentes ambientes, na maioria 
das vezes substâncias químicas, radiação e vírus (fatores 
genéticos mais importantes relacionados à 
carcinogênese) 
Vírus com relação direta com o câncer de colo de útero = 
HPV 
 
 
 
Mutação: modificação súbita e hereditária no conjunto 
gênico de um organismo não explicável pela 
recombinação da variabilidade genética pré-existente. 
Quando há uma mutação, ela vai ser herdada, ou seja, vai 
haver toda uma linhagem de células apresentando essa 
mutação. Quando existem modificações importantes nos 
genes de reparo do DNA, a célula tem uma mutação, 
quando faz o ciclo celular pode ter outra mutação, depois 
outra.... que termina gerando a aparência de um fenótipo 
maligno. 
 
 
Ela precisa ter autossuficiência nos sinais de crescimento, 
diferente da célula que precisa receber fatores para 
proliferar. 
BASES MOLECULARES 
MUTAÇÃO 
CÉLULA MALIGNA – CARACTERÍSTICAS 
 
 
 
 Insensível aos sinais inibidores de crescimento 
 Faz evasão da apoptose – escapa da via 
apoptótica 
 Potencial de replicação ilimitado – toda célula 
no corpo multiplica, mas tem uma hora que ela 
envelhece, porém na célula neoplásica ela não 
apresenta atividade de telomerase, então os 
telômeros dela não vão encurtando (que seriam 
encurtados para reduzir o potencial replicativo) 
e aí ela não envelhece. Célula imortal. 
 Capacidade de invadir e fazer metástase – 
depende do potencial da célula de se destacar 
da massa de célula, aderir a membrana basal e 
migrar. 
 Apresenta defeitos no reparodo DNA 
 
 
 
 
 
 
PRODUTOS DOS ONCOGENES 
Geralmente vão ser fatores de crescimento. Fatores 
que estimulam a proliferação. 
 Fator de crescimento derivado de plaquetas 
 Fator de crescimento epitelial 
 Proteínas que ligam ao GTP 
 Proteínas citoplasmáticas com atividades 
cinásica – importante na via de sinalização 
intracelular. 
 Ciclinas, inibidores, proteínas nucleares 
Importante saber: ciclinas ligam com as cinases 
dependentes de ciclinas para permitir essa entrada da 
célula no ciclo celular. 
GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
2 genes mais importantes: 
 Gene do retinoblastoma: normalmente ele liga 
com o fator de crescimento e impede que seja 
lido, na hora que ele muta, ele libera esse fator 
de crescimento que será lido. 
 Gene que secreta a proteína P53: codificada pelo 
gene P53, e é importante para a ativação de via 
apoptótica, reparo do DNA, controle do ciclo 
celular e angiogênese. 
 
Ele para a célula em uma determinada etapa do ciclo 
celular se ele perceber que existem modificações 
genéticas importantes. 
Em uma célula normal, se o DNA polimerase não 
consegue reparar um erro, a P53 vai enviar essa célula 
para a via de morte, só que na célula mutada a via de 
morte também está mutada. 
 
 
O processo acontece em várias etapas, são várias 
mutações que vão levar essa célula a ser uma célula 
maligna. 
1º etapa – iniciação 
Quando vai haver um dano genético não letal e a célula 
sobrevive -> se transforma em uma célula iniciada. 
É necessária a multiplicação dessa célula para dar origem 
a uma massa tumoral. Muitas vezes, uma única célula do 
corpo iniciada não é suficiente para que haja neoplasia, 
porque o sistema imunológico consegue reconhecer e 
destruí-la. 
Por muitos anos se atribuiu a carcinogênese a uma falha 
no sistema imunológico, já que ele tem a capacidade de 
reconhecimento e destruição da célula neoplásica, mas 
atualmente sabe-se que essa falha no sistema 
imunológico termina sendo uma das vertentes que 
sustentam a teoria do surgimento do câncer. 
A célula iniciada precisa proliferar -> existe participação 
dos agentes promotores (que são aqueles que fazem a 
célula ciclar) 
Ex: neoplasia do músculo liso do útero, e aí a mulher 
engravida e vai naturalmente secretar fatores de 
crescimento, que impulsiona a célula a proliferar. 
2ª etapa – promoção 
Fase de multiplicação - é necessário que a célula 
multiplique. 
3ª etapa – progressão 
Quando há formação de uma massa de células visíveis 
clinicamente. 
4ª etapa – disseminação 
Quando a célula neoplásica invade tecidos vizinhos ou faz 
metástase a distância. 
 Fatores geográficos e ambientais 
 Fatores ambientais carcinógenos 
 Idade: > 55 anos 
 Predisposição genética ao câncer 
 Condições predisponentes não hereditárias 
- Inflamação crônica 
- Condição pré-cancerosa 
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE 
 
 
[ 
 
 
Esses agentes iniciadores são agentes carcinogênicos: 
vírus, radiações, agentes químicos. 
Na etapa de iniciação há um dano ao material genético, 
esse dano é não letal, pois a célula não morre, mas 
podem haver mutações que vão ser reparadas, e 
mutações que persistem -> expressão de proteínas 
alteradas, com perda de produtos reguladores, então vai 
haver mais proliferação e menos morte de células 
neoplásicas. 
Para a maioria das neoplasias existem fatores de risco, 
que potencializam a ação do agente carcinogênico (ou 
ele mesmo atua como um – álcool e fumo). Se uma 
pessoa ingere bebida alcoólica, ela tem um risco 5x maior 
de desenvolver neoplasia. 
 
Modelo de carcinogênese para um carcinoma 
espinocelular de boca, mas ele também se aplica a outras 
neoplasias. 
 
Células do revestimento epitelial -> verde 
 
Área em vermelho -> campo de cancerização, as células 
já têm mutação suficiente para proliferar e manifestar 
o câncer. 
Quando uma cirurgia de neoplasia maligna é 
programada tem que haver uma margem de segurança 
muito maior, porque não se pode deixar célula 
neoplásica na base. 
 
Esquema histológico e clínico. 
 
 
Ela tem que se destacar da massa de célula tumoral, se 
não haveria um crescimento expansivo das neoplasias 
benignas. 
 
Como a célula maligna consegue invadir e fazer 
metástase? 
1. Destacamento das 
células da massa 
tumoral original. 
2. Deslocamento 
dessas células 
através da matriz 
extracelular 
3. Invasão dos vasos 
sanguíneos e 
linfáticos 
4. Sobrevivência das 
células na 
circulação 
5. Adesão ao 
endotélio vascular 
no órgão aonde 
irão se instalar 6. Saída dos vasos nesse órgão 
 
7. Proliferação no órgão invadido 
 
8. Indução dos vasos para o suprimento 
sanguíneo da nova colônia. 
 
 
 
 
A célula vai invadir vasos sanguíneos ou linfáticos (nesse 
exemplo da imagem foram vasos sanguíneos) e aí ela 
destrói membrana basal do vaso, invade e se insinua 
entre as células epiteliais e migra para dentro da corrente 
sanguíneo. Vai migrando até que chega em um local onde 
ela vai estabelecer um novo tumor, aí ela faz o processo 
todo novamente. 
Não existe só a via sanguínea, nos cânceres de cabeça e 
pescoço, por exemplo, geralmente a metástase não 
acontece por via hematogênica e acontece por via 
linfática, no primeiro caminho ele entra nos nódulos 
linfáticos e fazem metástase para os linfonodos cervicais. 
É comum tanto a disseminação linfática, quanto a 
hematogênica. 
Metástase: nova formação tumoral a partir da primeira, 
mas sem continuidade entre as 2. 
Existem genes que quando expressos levam a célula a um 
fenótipo mais agressivo para a realização da metástase. 
São células que fazem uma metástase em uma proporção 
maior: 
 Quando expressam os genes H-RAS / MTA-1 e 
MTA-2 
 Quando tem a inativação de genes supressores 
de tumores (TIMP) 
 
1 – célula perder adesão entre as células neoplásicas, por 
exemplo, através de uma expressão imuno-histoquímica 
da e-caderina (molécula que faz parte dos 
desmossomos). 
Ex: Em um carcinoma pouco invaviso existe uma 
expressão, se comparada ao epitélio normal, muito mais 
fraca, com menos adesão. Em um mais invasivo, 
praticamente não há expressão dessas moléculas de 
adesão. 
Para a célula invadir, ela vai perder a expressão de 
moléculas de adesão. 
2 – precisa aderir a membrana basal, vai ligar com 
fibronectina, com os componentes de membrana basal e 
os componentes da matriz extracelular. 
Só que para ela migrar, ela não pode só aderir. Ela vai 
precisar invadir e para isso vai estimular a secreção de 
moléculas que destroem essa matriz extracelular. (ex: 
colagenase destrói colágeno para que a célula invada 
tecidos vizinhos) 
3 – Após isso ela vai poder entrar em vasos sanguíneos 
ou linfáticos para fazer metástase a distância. 
A metástase a distância é quando a célula entra no vaso 
e vai para outro órgão distante para fazer a metástase. 
A escolha do órgão não é aleatória, a célula quando 
entra na corrente sanguínea ela migra para os órgãos 
que secretam fatores que atraem essa célula, ela vai 
migrar por quimiotaxia. 
Ex: câncer de mama entra no vaso e preferencialmente 
migra para o pulmão, por causa da secreção, também 
pode acontecer para o fígado. 
1 – pulmão 2 – fígado 3 – tecido ósseo 
 
 
 
 
 
VIAS DE DISSEMINAÇÃO 
A via de disseminação linfática é a principal via para a 
maioria das neoplasias malignas, por isso que na 
maioria das vezes o primeiro sítio de metástase é o 
linfonodo mais próximo da via de drenagem do tumor. 
Ex: neoplasia de mama -> linfonodos axilares 
A via sanguínea também segue a mesma linha das 
características de células tumorais. 
 
 
 
Estadiar um câncer significa dizer em que estágio da 
doença a pessoa se encontra. 
T – tumor/tamanho 
N – nodos/linfonodos metastásicos 
M – metástase a distância 
Importante reconhecer: 
Se eu nãotenho informações do tumor primário, na 
classificação do T vai haver uma letra X. 
Ex: paciente operado no interior, não guardou o exame, 
chegou na cidade mas não tinha nenhuma informação. 
Célula neoplásica não lê livro, o que a gente estuda 
são as características gerais, mas o que vai vim 
daquela célula é muito improvável de já conseguir 
saber o desfecho. Existem sempre casos que 
mudam. 
 
SISTEMA DE ESTADIAMENTO DO CÂNCER 
(sistema tnm) 
 
 
 
 
Quando não há nenhuma evidência do tumor, ou seja, 
eu visualizo a metastáse mas não consegui localizar, vai 
haver um 0. 
T1S – ainda não invadiu os tecidos vizinhos. 
Carcinoma in situ – não invadiu tecido conjuntivo ao 
redor. 
Quanto mais avançado o tumor, maior o número usado 
nesse termo, existe uma tabela dessa para cada tipo de 
neoplasia. 
N -> mais ou menos o mesmo conceito, só que se 
referindo aos linfonodos. 
Nx: linfonodos não detectados 
 
Ex: tumor pequeno -> chance de ter metástase a 
distância é menor, então a chance de sobreviver é muito 
maior.