NEOPLASIAS PARTE II

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Yasmim Defanti – 2024.2
NEOPLASIAS II
A História natural de neoplasia maligna é dividida em:
-Alteração maligna na célula alvo, com transformação; 
-Crescimento das células transformadas, ou seja, gerar uma massa tumoral – uma quantidade de células malignas;
-Invasão local;
-Metástases.
PRINCÍPIOS DA BASE GENÉTICA DO CÂNCER:
A lesão genética não letal constitui o cerne da carcinogênese (pois se fosse letal a célula seria eliminada por apoptose, então não haveria formação de nenhum tumor) a partir do momento que a célula sofre alteração não letal, ela inicia sua proliferação. 
A massa tumoral resulta da expansão clonal de uma única célula progenitora que sofreu lesão genética – cada clone de célula tem uma capacidade distinta de se proliferar, de fugir da apoptose, de gerar metástases à distância, de gerar invasão dos tecidos, de destruir as estruturas, promover energia para ela, de ter a autossuficiência aos sinais de crescimento, de ter inibição dos fatores que inibiriam o crescimento dela e a partir disso se proliferar de maneira descontrolada...
Fatores ambientais (químicos, físicos e biológicos); Fatores hereditários (câncer devido a uma alteração genética familiarpredisposição).
Esquema Simplificado: FORMAÇÃO DO CÂNCER:
Temos as células normais (formadores de tecidos e órgãos) vão sofrer o processo de divisão celular, formando uma célula normal e uma célula mutada (motivo da célula ter gerado essa célula mutada: pela exposição a agentes carcinogênicos, os quais são diversos: hereditários, químicos/radiação, erro espontâneo na duplicação do DNA) A célula mutada vai sofrer divisões múltiplas, de maneira descontrolada, formando uma massa tumoral e que depois se disseminam a distância por vasos sanguíneos ou linfáticos, promovendo o processo de metástase. 
PRINCÍPIOS DA BASE GENÉTICA DO CÂNCER:
Quatro classes de genes reguladores normais são os alvos principais:
-Proto-oncogenes: Promotores do crescimento e diferenciação normal;
-Genes supressores do crescimento celular (anti-oncogenes): Freiam o crescimento celular (em casos, por exemplo, de proliferações que já supriram a demanda funcional normal, esses genes supressores freiam o crescimento a fim de obter a homeostasia do que é produzido e do que é eliminado);
-Genes que regulam a apoptose, ou seja, quando a célula está alterada ela é enviada para a apoptose;
-Genes que regulam o reparo de DNA danificado (sendo nesse caso uma alteração que não é incompatível com a vida da célula, esses genes vão tentar reparar essa alteração para que ela não precise ser eliminada, porém às vezes essas correções não são perfeitas)- Predispõe a mutações. 
OBS: Quando temos defeitos nos pró-oncogenes ou defeitos nos genes que controlam o crescimento (não se consegue frear a replicação) ou defeitos nos genes que regulam a apoptose (não conseguirá eliminar a célula) ou nos genes que reparam o DNA (não se percebe que o DNA está modificado, não corrigindo o problema) desenvolvimento dos tumores. 
É importante saber que a formação do tumor não depende somente de uma célula alterada, ela precisa sofrer divisão e formar a massa tumoral. 
A carcinogênese é um processo em múltiplas etapas, tanto a nível fenotípico quanto genotípico.
-Fenotípico: Crescimento excessivo, invasão local, capacidade de formar metástase;
-Genotípico: Acúmulo de lesões genéticas, com surgimento de subclones com maior capacidade de sobrevivência. 
PROLIFERAÇÃO CELULAR FISIOLÓGICA
Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico na membrana (vai sinalizar que a célula precisa ser ativada);
Ativação transitória e limitada do receptor;
Transmissão e ativação de fatores reguladores nucleares que iniciam a transcrição do DNA;
Entrada e progressão da célula no ciclo celular, formando uma célula filha normal. 
OBS: O câncer vai agir principalmente no primeiro momento – ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico na membrana- , quem manda o fator de crescimento chegar é um proto-oncogene (sendo que de maneira descontrolada, sendo esses fatores de crescimento hiperproduzidos/hiperestimulados). Lembrando que o câncer tem a capacidade de agir sobre todas as etapas a fim de estimular a proliferação e crescimento da massa tumoral. 
ALTERAÇÕES FUNDAMENTAIS NA FISIOLOGIA CELULAR
Isso tudo acontece com relação às marcas do câncer:
-Com relação à autossuficiência nos sinais de crescimento os proto-oncogenes que estimulam a proliferação das células são mutados para gerar de maneira desenfreada o crescimento.
-Bloqueiam os supressores do crescimento insensibilidade aos sinais de anti-crescimento.
-Evadir a apoptose
-Potencial replicativo ilimitado (pois as células que possuem alteração no DNA não são reconhecidas e não são reparadas)
-Angiogênese sustentada recrutam fatores de crescimento no que diz respeito a formação vascular.
-Invasão tecidual e metástase.
ONCOGENES E CÂNCER
Oncogenes: Genes que causam o câncer (os aceleradores), são derivados dos proto-oncogenes (mas nesse caso eles são alterados, portanto, ao invés de regular a proliferação de forma normal, ele passa a promover a replicação de forma ilimitada) e contribuem para o desenvolvimento do tumor. 
Vias mais afetadas: as de proliferação (passando a se proliferar sem limite), sobrevivência (mesmo quando as condições não são favoráveis) e diferenciação celular (quanto maior o tumor, menor a especialidade da célula).
Codificam oncoproteínas: São destituídas de elementos regulatórios internos importantes; Sua produção não depende de fatores de crescimento ou de outros sinais externos adquire-se assim a AUTOSSUFICIÊNCIA.
Exemplo: Vírus HPV existem vários tipos de HPV, dentre eles os tipos 16 e 18 são carcinogênicos. Esses tipos são capazes de produzir oncoproteínas (E6 e E7), que vão dirigir essa carcinogênese DNA do HPV se integra ao DNA da célula do hospedeiro, fazendo com que as oncoproteínas que ele tem regulem os oncogenes e os genes supressores tumorais.
Então, se uma célula precisa de um receptor de membrana para se proliferar ela não vai precisar mais, pois ela tem uma proteína que estimula essa função o tempo todo, pois o câncer informa isso para ela. 
ATIVAÇÃO DOS ONCOGENES
Os proto-oncogenes podem ser transformados em oncogenes: 
-Alterações na estrutura do gene, resultando na síntese de um produto gênico anormal que exerce função aberrante.
-Alterações na regulação da expressão gênica, resultando em produção aumentada ou inapropriada de proteína de promoção do crescimento estruturalmente normal, então, aqueles sinais/fatores de crescimento normais da célula não ficam limitados. 
-Mutações puntiformes, rearranjos cromossômicos e amplificação gênica.
Essa transformação dos proto-oncogenes em oncogenes ocorrem devido à uma exposição a algum fator carcinogênico. 
GENES SUPRESSORES TUMORAIS (aqueles que tentam frear a função do oncogene, tentando regular o crescimento da célula de maneira normal, porém o câncer também possui a capacidade de bloquear a sua função)
Sua função consiste em regular o crescimento da célula, e não impedir a formação de tumores.
-Interrupção permanente do ciclo celular (a partir disso a célula não consegue se proliferar);
-Induzir a apoptose (redução das células tumorais);
-Diferenciação celular sem potencial replicativo (a célula é gerada devido ao estímulo do oncogene, porém essa geração é feita de forma deficiente, pois o gene supressor age sobre ela, impedindo-a de gerar células filhas).
São genes importantes para o controle das funções celulares que sofrem mutações de perda de função/inativação durante o desenvolvimento do tumor. 
Vias mais afetadas: as de controle do ciclo celular e reparo do DNA. 
Gene supressor tumoral muito conhecido: Retinoblastoma – gene Rb
-Verifica-se o desenvolvimento de câncer quando a célula se torna homozigota para o alelo mutante;
-Rb ativo e inativo. Quando ativo atua como freio da progressão das células da fase G1 para a fase S. 
Obs: Todos nós temos esse gene no nosso corpo. Na maior parte do tempo ele está inativo pois não há necessidade de frear aprogressão do ciclo celular, mas a partir do momento em que ocorre modificação no DNA da célula, com posterior crescimento desenfreado, ele é ativado, fazendo esse freio da progressão celular. Esse gene é muito mutado, mascarado, não conseguindo realizar sua função (feito pelo câncer). 
*Retinoblastoma:
Tumor raro (1:25000); Células imaturas da retina; Acomete crianças; Hereditário e esporádico
-Alteração no gene Rb – crianças apresentam o sinal clínico chamado de olho de gato (visto quando se tira foto com flash). Quando ele é um tumor esporádico – os 2 alelos não possuem alteração e logo após o primeiro evento, ou seja, uma primeira exposição a um agente carcinógeno ou ambiental, alteração das próprias células um dos alelos é mutado (mutação adquirida) ocorre o segundo evento, que faz com que o segundo alelo tenha uma mutação somática, adquirida modificação nas células da retina, formação do tumor (retinoblastoma). Pela necessidade de tempo para isso acontecer, o tumor acaba sendo descoberto de forma tardia. Quando o tumor é hereditário, a criança quando nasce já possui o primeiro evento (um dos alelos já mutado) ao longo da vida, a criança sofre a segunda exposição (somática) formação do tumor. Por isso, quando é hereditário possui uma tendência de descobrir esse tipo de tumor em crianças.
OBS: O câncer, na maioria das vezes, possui causa esporádica. 
*Gene TP53:
Policial molecular- impede a propagação de células geneticamente danificadas (quando existe uma célula que foi proliferada e está com defeito genético, o TP53 reconhece e envia essa célula para a apoptose);
Atua como freio quando ocorre anoxia (perda de nutrientes da célula), lesão do DNA por irradiação, luz UV ou agentes mutagênicos (faz com que as células que sofreram esse tipo de ação por esses fatores sejam eliminadas).
Quando ativado, controla os genes envolvidos na parada do ciclo celular (fazendo com que a célula fique quiescente), reparo do DNA, envelhecimento celular (indução da interrupção permanente do ciclo celular, colocando a célula em senescência) e apoptose (ativação das vias de morte da célula). 
OBS: O gene TP53 é muito alterado no câncer. A proteína p53 já foi avaliada em muitos tumores e observou-se que ocorre uma inativação dessa proteína (muitos tumores agem sobre p53 – mutações sobre ele disfunção não vai reconhecer alterações).
GENES QUE REGULAM A APOPTOSE
Ligação direta com a cascata proteolítica das caspases;
Família BCL-2: Tanto impede como atua como pró-apoptótica;
Pró-apoptóticas são a BAX e BAK;
Antiapoptóticas são BCL-2 e BCL-XL;
BCL-2 e linfomas de células B
-A hiperexpressão de BCL-2 protege a célula da apoptose e permite a sua sobrevida por períodos longos de tempo;
-Mecanismo de ação não totalmente esclarecido, mas sabe-se que estes linfomas surgem a partir da redução da morte celular tendo curso indolente. O linfoma especificamente não é uma doença muito agressiva no começo da doença, ou seja, vai crescendo de uma maneira bem discreta nos linfonodos. Se ele for aquele linfoma Hodgkin, classificado inicialmente pelo aumento dos gânglios linfáticos, principalmente os supraclaviculares e cervicais, sendo os primeiros a ficarem tumefeitos – aumentados de volume - , observa-se que o crescimento desses linfonodos ocorreria por uma perda da morte, ou seja, BCL2 estaria muito estimulada, então, todas as células que estão ali nos linfonodos não vão morrer, elas vão envelhecer e ficar se replicando, gerando células filhas alteradas (de forma muito lenta); Nesse caso não ocorre um aceleramento de produção de novas células alteradas e sim um acúmulo mais significativo de células que ao se replicarem, geram células filhas modificadas, levando a formação de um tumor mais lentamente. 
GENES QUE REGULAM O REPARO DO DNA
Os indivíduos que nascem com essas mutações herdadas nas proteínas de reparo do DNA apresentam acentuado aumento no risco de desenvolver câncer pois eles não conseguem reparar o DNA mutado das células (essas células mutadas não são incompatíveis com a vida mas não são reparadas, ocorrendo assim acúmulo e gerando o tumor);
Os próprios genes de reparo do DNA não são oncogênicos, porém permitem a ocorrência de mutações em outros genes durante o processo de divisão celular.
Os indivíduos que possuem essas alterações de base possuem a Síndrome da instabilidade genômica.
PATOGÊNESE DA NEOPLASIA 
Estímulos como fatores ambientais adquiridos do tipo químicos (como por ex. o tabaco), físicos (como a radiação), biológicos (como o HPV), que vão fazer com que ocorram alterações no genoma da célula; em paralelo a isso pode-se ter fatores genéticos os quais também vão causar alterações no genoma da célula, devido à uma predisposição existente, ou também esses fatores genéticos podem superestimular os fatores ambientais, gerando as mutações necessárias para alterar o genoma da célula a partir do momento que a célula está alterada, ocorre ativação hiperacelerada de oncogenes e inativação dos genes supressores tumorais com isso, a expressão de produtos gênicos são alterados ( estimulam o crescimento de maneira descontrolada ) e ocorre perda de produtos gênicos reguladores (os quais freariam o crescimento) NEOPLASIA.
TELÔMEROS E CÂNCER
Senescência celular
-Depois de um determinado número de divisões (60 a 70x), as células ficam detidas em um estado de não divisão, entrando em senescência celular na presença dos pontos de checagem, conclui-se que a célula está com os telômeros curtos e a partir disso ela entra em senescência, perdendo sua capacidade replicativa. A partir do momento em que os pontos de checagem são perdidos, as vias de reparação do DNA são ativadas de forma inadequada, levando a formação de cromossomos discêntricos (possuem alteração no seu tamanho). Na mitose, os cromossomos que já são menores (alterados) vão ser separados, gerando quebras novas, fitas novas, células filhas ainda mais alteradas e essas células vão passar por numerosos ciclos de ponto de fusão de quebra para gerar uma estabilidade cromossômica grande e gerando células filhas cada vez mais mutadas. Se as células forem incapazes de expressarem a telomerase, eventualmente elas vão sofrer uma catástrofe mitótica e morrerem, pois vão ter essa expressão muito alterada. Portanto, a expressão da telomerase permite que elas escapem do ponto de fusão para que ela continue sua divisão de maneira infinita.
Encurtamento dos telômeros
-Telomerase evita o encurtamento dos telômeros;
-80 a 95% dos tumores tem atividade de telomerase aumentada.
CARCINOGÊNESE EM MÚLTIPLAS ETAPAS
Nenhum oncogene isolado é capaz de transformar uma célula in vitro (uma mutação isolada não gera câncer, é necessário múltiplas alterações). 
Todos os cânceres humanos que foram analisados revelam múltiplas alterações genéticas envolvendo a ativação de vários oncogenes e a perda de dois ou mais genes supressores de tumor.
CRESCIMENTO TUMORAL
Fatores que influenciam o crescimento tumoral:
-Cinética do crescimento das células tumorais, ou seja, é necessário ter uma capacidade de crescimento grande de células tumorais, que elas se proliferem rapidamente gerando uma massa; 
-Angiogênese Tumoral a fim de suprir aquele tumor;
-Progressão e heterogeneidade do tumor – é necessário ter capacidade de progredir e invadir as estruturas e características diferentes, atuando em locais diferentes. 
Cinética do crescimento tumoral (é importante produzir mais células do que perder):
-Célula é transformadaPassa por 30 duplicações populacionaisFormação de uma massa (primeira massa tumoral), maior capacidade de ativação dos oncogenes e eliminar genes supressores tumoraisA partir desse momento a massa sofre 10 duplicações populacionaisFormação do tumor (bem maior e mais pesado). Esse processo se dá muito rapidamente.
-A taxa de crescimento tumoral é determinada pelo excesso de produção de células em relação a perda celular.
-Fração de crescimento proporção de células que se encontram no compartimento proliferativo.
-Fração do crescimento X Quimioterapia
Angiogênese Tumoral
-Os tumores nãopodem ultrapassar 1 a 2 mm de diâmetro ou espessura se não forem vascularizados.
-Pré-requisito para o crescimento contínuo do tumor e também para a formação de metástase.
-Angiogênese é um correlato biológico necessário à malignidade (para ocorrer malignidade, é necessário ter suporte nutricional e para ter suporte é necessário recrutamento, formação de novos vasos)
Na imagem, observa-se que a massa tumoral está solta, se adere ao vaso para poder receber o nutriente que ela necessita, começa a crescer cada vez mais, continua se proliferando e começa a se disseminar por dentro dos vasos, gerando as metástases a distância. O tumor tem a capacidade de sinalizar para o VEGF (fator de crescimento endotelial) para ele chegar próximo a ele, fazendo com que todos os vasos que estiverem próximos tendam a ir em direção à ele e a formar novos vasos naquela região. Pelo fato do tumor realizar um estímulo muito forte e rápido, ocorre a formação perturbada dos vasos ao redor dele, ou seja, de forma desordenada e sinuosa. 
Progressão e heterogeneidade dos Tumores:
-Progressão tumoral: Progressão de lesões que se tornam mais agressivas e com potencial maligno maior (a partir do momento em que o câncer progride/cresce, ele vai se tornando cada vez mais agressivo, formando uma célula cada vez mais aberrante a cada replicação, por isso é mais difícil de curar um paciente o qual se encontra com um câncer de estágio 4 do que estágio 2). 
-Heterogeneidade: Aparecimento sequencial de subpopulações de células transformadas, que diferem em relação a vários atributos fenotípicos (cada célula que vier vai ter características diferentes, com capacidade de progressão maior):
Caráter invasivo, velocidade de crescimento, capacidade metastática, responsividade hormonal (captação hormonal do hospedeiro a fim de crescer também com aquilo) e susceptibilidade a agentes anti-neoplásicos. Então quanto mais heterogêneo o tumor é, mais ele vai ter essas características. 
Dessa forma, a carcinogênese se dá de maneira de múltiplas etapas, tanto no nível genotípico quando fenotípico:
Célula normalvai ser induzida por um carcinógeno e vai sofrer um processo de transformaçãocélula tumoralcomeça a ocorrer uma progressão e proliferação dessas células geneticamente instáveis essas células vão gerar uma população de células malignas, fazendo com que a massa tumoral formada possua variantes com clones diferentes (com potenciais diferentes), podendo ter características como: requerimento de menos fatores de crescimento, não antigenicidade, mais invasiva, com maior potencial metastático etc. 
OBS: Se o tumor é muito heterogêneo, maior a capacidade dele progredir e a partir disso só uma forma de tratamento não é suficiente para matar toda a massa tumoral e sim uma parte dela. Por isso é muito comum o tratamento concomitante com quimioterapia + radioterapia, ou cirurgia + radioterapia...
PATOGÊNESE E CÂNCER COLORRETAL
Inicialmente existe o epitélio colorretal normalmutações do APC, “primeira lesão”Proliferação leve, aumento local do número de células do epitélio intestinalAnormalidades na metilação; inativação dos alelos normais (“segunda lesão”)ocorre uma segunda mutação de K-ras e c-Myc (genes que são mutados)formação do adenoma (mutações em proto-oncogenes), já possuindo uma característica de neoplasia, crescimento fora dos limites Evolução rápida para o adenocarcinoma (perda homozigótica de genes supressores de cânceres adicionais, expressão aumentada de COX-2, possuindo uma capacidade maior de invasão das estruturasNesse momento ocorre mais mutações (do p53, impedindo-o de funcionar, levando ao crescimento da massa, fazendo com que invada o conjuntivo e se dissemine sistemicamente, acometendo principalmente o fígado e depois o pulmão – importante disseminação pela porta e pela cava, por isso esses órgãos são os mais acometidos). Esse processo como um todo demora muito para acontecer, por isso a importância do rastreamento, mudanças no estilo de vida e dieta. 
Foto 1 Polipose adenomatosa familiar Doença genética (alteração em um dos alelos); Presença de múltiplos nódulos
Foto 2 Tumor avançado, com acometimento de praticamente toda a luz, o que altera o formato do bolo fecal – fezes em fita -, com sangramento vivo nas fezes. Na micro, observa-se células aberrantes.
 
MECANISMOS DE INVASÃO E METÁSTASES:
A cascata metastática pode ser dividida em duas fases:
-Invasão da matriz extracelular;
-Disseminação vascular e implante das células tumorais. 
*Invasão da matriz extracelular:
-Todas as células da membrana basal ficam com a características de em paliçadas, ficam todas aderidas umas as outras através das junções intercelulares – caderinas e cadeninas -, ficando aderidas na membrana por meio das lamininas e do colágeno. O que a célula maligna precisa fazer é entrar entre uma célula e outra para poder invadir, ir para o conjuntivo e encontrar um vaso. Então, ela promove o afrouxamento das junções intercelulares, afastando uma célula da outra, permitindo o GAP para invaginar; depois ela começa a degradar o colágeno da membrana; com isso ela consegue se aderir à membrana e como ela vai destruindo o colágeno da membrana basal ela começa a atravessar a membrana e cair no tecido conjuntivo adjacente, muitas vezes formando êmbolos tumorais – se ligam aos linfócitos do hospedeiro e também às plaquetas circulantes, formando êmbolos tumorais – movimentando-se por quimiotaxia e pela distribuição anatômica dependendo do vaso que está sendo acometido, ela vai se aderir a parede do vaso e fazer todo o processo reverso de destruição inicial, fazer a diapedese e invadir o conjuntivo de uma outra região. Então, existe uma atuação muito grande da célula maligna sobre a MEC.
-Descolamento (separação) das células tumorais umas das outras (E-caderinas).
-Degradação da matriz extracelular;
-Fixação a componentes da matriz;
-Migração das células tumorais.
-foto: Carcinoma de células escamosas (tumor de origem epitelial)- imagem de imuno-histoquímica- observa-se a invasão tumoral. Então, a caderina funcionante está presente no epitélio normal, na membrana basal, e na região mais profunda não é possível observar a presença de caderinas (tumor já conseguiu destruir, eliminando a capacidade das células de ficarem aderidas). 
-A destruição da matriz cria a passagem para a invasão de células tumorais;
-Os produtos de clivagem dos componentes da matriz derivados do colágeno e de proteoglicanos, possuem atividades promotoras do crescimento, angiogênicas e quimiotáticas.
Então, quando a célula maligna atua sobre a MEC, ela também se favorece, pegando todos os seus componentes e recruta para que quando ela caia no vaso ela consiga chegar em uma outra região, colonizar e conseguir passar, aderir em uma região distante e como ela tem fatores de reconhecimento dentro dela, fatores quimiotáticos, ela para em outro sítio, libera fatores quimiotáticos e o endotélio daquela região reconhece os fatores quimiotáticos como fatores que estimulam a passagem pro crescimento e permitem que a célula invada a estrutura e cresça. 
*Disseminação Vascular:
-Na circulação, células tumorais estão mais sujeitas a ação das defesas imunes naturais e adaptativas;
-Agregados heterotípicos (quando a célula maligna cai na corrente sanguínea, ela vai acabar sendo reconhecida por alguma célula de defesa, tentando ser eliminada, porém ela também tenta sinalizar para a célula de defesa uma sinalização falsa e essas células de defesa se aderem a ela e formam esses agregados heterotípicos que protegem o tumor; então quando as células tumorais ficam juntas com as células de defesa ou plaquetas, formando aqueles êmbolos tumorais, as células de defesa reconhecem como se fosse algo funcionante e não anormal) – proteção tumoral;
-Parada e adesão dos êmbolos tumorais ao endotélio seguida e efluxo através da membrana basal.
-As vias naturais de drenagem;
-Células tumorais podem expressar moléculas de adesão cujos seus ligantes se expressam preferencialmente no órgão-alvo;
-Liberação de quimiocinas e quimioatraentes;-Tecido alvo pode constituir ambiente não favorável.
- Disseminação vascular Fígado com múltiplos focos metastáticos (áreas esbranquiçadas), possuindo um centro mais deprimido devido a necrose que acontece; na micro é possível observar o êmbolo tumoral (agregado de células malignas) e também a parede do vaso ao redor. 
- Disseminação linfática é possível observar vários linfonodos aumentados na avaliação cervical do paciente; palpação do linfonodo rígido, pétreo, extremamente aderido às estruturas, paciente não sente dor (diferente do linfonodo inflamado que é mole, quente, com mobilidade, dolorido à palpação); na micro, dentro de uma área linfoide é possível observar áreas de epitélio escamoso que não deveriam estar ali e em um maior aumento observa-se células multinucleadas, mitoses atípicas – carcinoma metastático. Na segunda imagem de imunohistoquímica é possível notar uma coloração mais amarronzada, indicativa de citoqueratina, um tipo de queratina da pele – com isso é possível descobrir a origem dessa metástase. O paciente possui um tumor primário de nasofaringe – um carcinoma, que teve essa drenagem para a região linfática.
HALLMARKS DO CÂNCER (características do câncer)
O câncer, a cada dia que passa, ganha marcas novas, o que faz com que eles se beneficiem e se disseminem de maneira mais controlada. 
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