Metabolismo do Ferro - Bioq Fisio

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Bioquímica Fisiológica
Metabolismo do Ferro
Hemoglobina (Hb)
● Constitui cerca de ⅔ das hemácias;
● Constituída por 4 subunidades;
○ Cada subunidade possui um grupamento Heme;
■ Cada grupamento Heme possui o Fe2+ ligado no centro da estrutura.
● A molécula de O2 se liga a Fe2+;
Ferro (Fe2+)
É um oligoelemento, ou seja, um elemento químico, presente em traços, cuja carência
promove, a curto ou a longo prazo, alterações fisiológicas essenciais à vida, saúde e reprodução.
Neste gráfico, estão listados minerais distintos que precisamos em nosso organismo para
realizarmos alguma função metabólica.
Esses minerais podem ser classificados em minerais principais, quando estão presentes
em quantidades mais elevadas no organismo e a sua requisição diária é maior que 100 mg/dia,
ou minerais traços, como é o caso do ferro, devido ser encontrados em pequenas quantidades e
possuir uma requisição diária menor que 100 mg/dia.
Importância do Ferro
● Participação na síntese de novas células, aminoácidos, hormônios e
neurotransmissores;
● Cofator em reações de oxirredução (Fe2+ e Fe3+);
● Componente de metaloflavonas: Xantina oxidase (degradação de purinas, síntese da
ácido úrico);
● Componente de ferredoxinas: proteínas Fe-S (ferro e enxofre) envolvidas no transporte
de elétrons (centro sulfoférrico);
● Compostos de reserva ou transporte: ferritina, hemossiderina, transferrina,
haptoglobina, hemopexina, albumina;
● Proteínas contendo heme:
○ Citocromos microssomais (metabolismo de xenobióticos);
○ Citocromos mitocondriais (cadeia de transporte de elétrons);
○ Catalase (decomposição de H2O2);
○ Peroxidase (oxidação de vários substratos pelo H2O2);
○ Hemoglobina - Hb (transporte de O2)
○ Mioglobina - Mb (armazenamento de O2);
Absorção, distribuição e Reciclagem do Ferro
O esquema, onde o ferro circulante está presente sob a forma de Transferrina (Tf-Fe2+),
que é uma molécula proteica que se liga a dois hemes férricos, e que faz o transporte do ferro. A
maior parte desse ferro circulante (0,1%) é utilizado na eritropoiese para síntese de novas
hemácias, e cerca de 67% do ferro corporal se encontram na forma de Hb.
Outra parte do ferro, uma porção menor, é endereçada para o músculo e para outros
tecidos, onde o ferro será utilizado na síntese de mioglobina e síntese de proteínas que
contenham ferro sob a forma de heme ou outras formas. O ferro também aparece no “pool lábil”
ou “pool de Fe lábil”, que é um estoque de ferro que pode ser usado prontamente quando
necessário.
Em torno de 27% do ferro circulante é levado ao fígado, onde irá ser armazenado sob as
formas de Ferritina e hemossiderina. Entretanto, parte do ferro armazenado pelo fígado retorna
para o plasma, na medida que faz necessário, mas a maior parte do ferro circulante tem como
origem a reciclagem do ferro, que acontece pela renovação das hemácias, onde as hemácias são
retiradas de circulação e esse ferro é recuperado.
Como se sabe até hoje em dia, não há excreção de ferro pelo organismo, entretanto, há
uma perda pequena de ferro pela renovação da mucosa, pela descamação da pele, por
sangramento e pela menstruação, devido a isso, o ferro proveniente da dieta tem como objetivo
repor essas pequenas perdas. Porém o intestino absorve em torno de 5% a 10% de ferro
ingerido.
Necessidade de Ferro
As recomendações diárias de ferro variam com o gênero:
● Mulher:
○ Dos 19 a 50 anos - 12 a 13 mg/dia;
○ Maior que 50 anos - 8 mg/dia;
● Homem:
○ 8 mg/dia, independente da idade;
Absorção e Perda de Ferro
A absorção usual, cerca de 5% a 10% do Fe oferecido na dieta, é igual à perda e
requisição, ou seja, quanto menor for o estoque de ferro, maior será a sua absorção pela dieta.
● Mulher e homem pós-menopausa - 1 mg/dia;
● Mulher pré-menopausa - 1-2 mg/dia;
● Mulher grávida e criança em crescimento - 3-4 mg/dia;
Perda diária de ferro: 1 mg/dia
● Trato gastrointestinal (fezes) - ⅔;
● Pele (suor e esfoliação das células) e urina - ⅓;
● Mulher adulta tem perdas maiores durante a menstruação: ~1,5 a 2 mg/dia;
Alimentos Fontes de Ferro
Ferro hêmico - ferro constituinte do grupamento heme (fontes de carne);
Ferro não-hêmico - ferro presente em outras formas diferentes do heme (plantas e carne);
➢ Carne vermelhas, peixe e aves, ostras, ovos e fígado;
➢ Legumes e frutas secas, folhas
verde-escuro;
➢ Grãos ricos em ferro: feijão, grão de bico,
lentilha, entre outros;
➢ Aveia, linhaça, quinoa, nozes, amêndoas;
➢ Cozimento em panela de ferro;
Absorção Intestinal, Captação e
Distribuição de Ferro
A absorção de ferro proveniente da dieta
acontece por todo o intestino delgado (duodeno e
jejuno proximal), via processo ativo, pelos
enterócitos.
O transporte do grupamento heme, que
contém ferro, acontece pelo transportador de
membrana, o HCP-1, responsável por colocar o
heme para dentro da célula, com isso, após sua
entrada no enterócito, o heme sofre ação da
enzima Heme oxigenase, assim expondo seu íon
férrico, que pode ser reduzido a Fe2+.
Já o transporte do ferro livre oriundo da
dieta, conta com a participação da enzima
Ferrireductase, que reduz o Fe3+ (íon férrico) a Fe2+, que por sua vez o Fe2+ é transportado
para dentro do enterócito pelo transportador DMT-1. O transportador DMT-1 também transporta
outros íons divalentes, como Co, Zn, Mn, Cu, Ni e Cd.
Quando íon ferroso (F2+) chega ao interior da célula poderá ter dois destinos:
Primeiro, poderá ser ligado a ferritina, entretanto, esse íon ferroso teria que ser oxidado,
passando de Fe2+ para Fe3+, pois a ferritina só se liga com o íon férrico (F3+).
Segundo, o íon ferroso (Fe2+) poderá ser transportado pela Ferroportina para o sangue.
A ferroportina é uma glicoproteína transmembrana e fica localizada na membrana basolateral do
enterócito. Quando o Fe2+ chega no sangue é convertido em íon férrico (F3+) pela enzima
Hefaestina através da oxidação (ferroxidase), essa enzima também é localizada na membrana
basolateral do enterócito.
➢ HCP-1 - Transportador de Heme;
➢ DMT-1 - Transportador de metais divalentes (2+);
➢ Ferroportina - transportador de Fe2+ do meio intra para o extracelular. Esse transportador
é expresso no duodeno, placenta, células de Kupffer do fígado, baço, macrófagos e rins.
Controle da Absorção Intestinal e Captação de Ferro
● A absorção de ferro é rigorosamente controlada, pois não existe um processo fisiológico
para a excreção de ferro do organismo;
● A velocidade de absorção intestinal de ferro é lenta e regula a velocidade de captação
de ferro de acordo com as necessidades do organismo;
● Um corpo saudável se adapta às necessidades de ferro, absorvendo mais ou menos este
mineral;
● Células da mucosa intestinal:
○ Diminuição de Ferro circulante - causa diminuição de apoferritina nos enterócitos,
com isso, todo o ferro absorvido é transferido para o plasma;
○ Aumento de Ferro circulante - causa aumento de apoferritina nos enterócitos, com
isso, o ferro não é transferido para o plasma;
***Apoferritina é porção proteica da ferritina que se liga ao ferro (Fe3+).
***O ferro é armazenado em células da mucosa do sistema gastrointestinal e liberado para
o organismo de acordo com a necessidade. Com a esfoliação e renovação destas células,
seu conteúdo é lançado no lúmen intestinal e perdido com as fezes.
● A absorção das duas formas de ferro (hêmico e não-hêmico) utilizam sistemas metabólicos
distintos;
● A pouca absorção do ferro não-hêmico é devida a sua insolubilidade;
● A absorção de íon ferroso (Fe2+) pé mais eficaz do que a de íon férrico (Fe3+);
● Os fatores da dieta combinados favorecem a absorção de ferro;
● Fatores que aumentam a absorção de ferro não-hêmico (em geral, favorecem a forma
F2+):
○ Fator MFP (carnes, aves e peixes);
○ Vitamina C;
○ Ácidos cítrico e lático;
○ HCl (ácido clorídrico - estômago);
○ Açúcares (inclusive vinho);
● Fatores que inibem a absorção de ferro não-hêmico (em geral, desfavorecem a forma
Fe2+):
○ Fitatos e fibras (grãos e vegetais);
○ Oxalatos (espinafre);
○ Cálcio e fósforo (leite);
○ EDTA (aditivo de alimento);
○ Ácido tânico(chá e café);
Metabolismo do Ferro
Este esquema apresenta as principais proteínas que participam do metabolismo do ferro.
O ferro circula no sangue sob a forma de transferrina, e o principal objetivo do ferro é chegar
a todas as células do organismo, sendo a maior quantidade de ferro endereçada para a medula
óssea, onde ocorre a síntese de novas hemácias, que por sua vez, são lançadas na corrente
sanguínea.
As hemácias possuem um tempo de circulação, e após esse período elas apresentam
alteração morfológica que são reconhecidas por macrófagos específicos que ficam
localizados, principalmente, no baço, no fígado e na medula óssea. Então, no meio extravascular
acontece a lise das hemácias pelos macrófagos (hemólise), tendo o seu conteúdo processado,
e possui como principal componente degradado as Hb e a parte proteica é degradada em
aminoácidos, que serão reaproveitados, já a porção da porfirina que compõe o heme é degradada
e gera bilirrubina, que é eliminada do organismo. E o ferro que é liberado da degradação das Hbs
é armazenado nos macrófagos na forma de Ferritina ou Hemossiderina, ou então o ferro retorna
a corrente sanguínea e são transportados na forma de Transferrina.
Quando ocorre a hemólise intravascular, ou seja, dentro do vaso, a Hb é liberada e
posteriormente também degradada há a liberação do grupamento heme. Nesse processo,
existem duas proteínas, como a Haptoglobina, que se liga a Hb, e a Hemopexina, que se liga
ao heme, onde ambas direcionam a Hb e o heme aos macrófagos para serem devidamente
processados.
Além dos macrófagos, o fígado é o principal órgão de reserva de ferro, também na forma
de ferritina e hemossiderina.
Transporte de Ferro ou de moléculas que
contenham ferro:
● Transferrina (Tf) - Transporta o Fe3+;
● Haptoglobina - Transporta Hb;
● Hemopexina - Transporta o Heme;
● Albumina - se liga ao heme férrico;
● Lactoferrina
Armazenamento de Ferro:
● Ferritina - capaz de se ligar a até
4.500 íons Fe3+;
● Hemossiderina;
Proteínas envolvidas no transporte de ferro e de moléculas que contêm ferro
Transferrina (Tf)
● Apotransferrina (porção proteica) - É uma β1 globulina plasmática polimórfica (76 kDa),
sintetizada no fígado e apresenta dois sítios de ligação de F3+. Quando ligada ao ferro é
convertida em Transferrina (Tf).
● Em condições normais, apenas 30% dos seus sítios para ferro estão ocupados.
● Transferrina - transporta Fe3+ (~3 mg Fe3+/dia - ~0,1% do ferro corporal) no sangue,
desde as células em que é absorvido ou se encontra armazenado até as células em que
será utilizado.
● 80% do ferro transportado é utilizado para sustentar a eritropoiese.
Haptoglobina
● É uma glicoproteína plasmática polimórfica (>= 90 kDa);
● Sintetizada no fígado;
● Faz o transporte de Hb que vem da hemólise intravascular até o SRE (Sistema Retículo
Endotelial);
Hemopexina
● É uma β1 globulina plasmática;
● Transporte de heme que é originado pela hemólise intravascular até o SRE;
Albumina
● É uma proteína plasmática (69 kDa);
● Liga-se ao heme férrico (hemina), podendo transferí-lo para a hemopexina;
Lactoferrina
● É uma glicoproteína (80 kDa) do leite;
● É homóloga a transferrina, porém nunca fica saturada de ferro;
● Encontrada em secreções exócrinas dos mamíferos;
● É liberada em grânulos pelos neutrófilos durante a inflamação, para roubar os íons de ferro
presente, assim, inviabilizando o patógeno de utilizar o ferro para seu metabolismo;
● Possui papel nutricional e de defesa: atividades antibacteriana, antiviral, antifúngica,
antiinflamatória, antioxidante e imunomodulatória;
Ferritina
● É uma proteína de armazenamento de ferro;
● Encontrada em bactérias, células vegetais e animais;
● É constituída de apoferritina (porção proteica sem ferro) e ferro (~30% da molécula);
● No ser humano está presente em quase todas as células do corpo e pode ser encontrada
em baixas concentrações;
● É capaz de se ligar a até 4.500 íons Fe3+, pois possui poros existentes entre as 24
subunidades;
Hemossiderina
● É outro complexo de armazenamento de ferro;
● Natureza molecular pobremente definida (sempre como parte da célula);
● Possivelmente é um grupamento de ferritinas (apoferritinas contendo ferro);
Distribuição de Ferro plasmático por células eritróides e não-eritróides
Nesta figura, tem-se uma célula, onde em sua membrana celular existem receptores de
transferrina (em verde) e um transportador de íon ferroso, o DMT-1 (em roxo), que nessas células
representa uma função diferente dos eritrócitos.
A transferrina, que carrega 2 íons férricos (Fe3+), é reconhecida por receptores de
transferrina, e essa transferrina é internalizada para o citoplasma da célula por Endocitose
Absortiva, onde ocorre a invaginação da membrana desta célula, formando um endossomo.
Na membrana do endossomo existem bombas de prótons que acidificam o meio interno,
e com a mudança do pH para mais ácido, a transferrina muda sua conformação e libera os
íons férricos (Fe3+).
Os íons férricos (Fe3+) sofrem uma redução através da enzima Ferrireductase Steap 3,
que reduz o Fe3+ (íon férrico) a Fe2+ (íon ferroso), que por sua vez é transportado pelo
transportador DMT-1 para o citoplasma da célula.
O íon ferroso (Fe2+) no citoplasma pode ser endereçado para a mitocôndria, caso a
célula seja eritróide, onde ocorrerá a síntese do grupamento heme que fará parte da Hb,
constituinte das hemácias.
Se as células não forem eritróides, a maior parte dos íons ferrosos são armazenados sob a
forma de Ferritina e/ou Hemossiderina.
O endossomo retorna à membrana da célula após a liberação de todo o ferro
intracelularmente. Além disso, há liberação da apotransferrina (Apo-Tf) na corrente sanguínea.
Regulação do Metabolismo do Ferro a nível Transcricional
HIF - Fator Induzido por Hipóxia
O primeiro mecanismo ocorre a nível transcricional, que é a etapa que a informação
genética contida no DNA é transcrita numa molécula de mRNA (mensageiro).
Essa regulação possui a participação do
complexo HIF (fator induzido por hipóxia),
sendo um Fator de transcrição heterodímero,
onde HIF-α e HIF-β precisam estar associados
para entrarem no núcleo, depois se ligam a
determinadas proteínas (P300 e CBP) e
reconhecerem uma região do DNA, chamada
de Elemento de resposta à hipóxia (HREs) que
está presente na região promotora de alguns
genes-alvo.
Então, quando o complexo
HIF reconhece o HRE ocorre
a ativação transcricional,
deste modo, é possível
observar o bloqueio da
expressão gênica de
determinados genes
envolvidos no metabolismo do
ferro, ou então, ocorre a
ativação da expressão
gênica em condições de
hipóxia.
***O Fator induzido por
hipóxia α (HIF-α) faz parte
do complexo HIF.
Em condições de:
Normoxia
Na presença de O2 e íon ferroso (Fe2+) favorecem a degradação de um dos componentes
de HIF, ou seja, o HIF não se forma e não ocorre a ativação transcricional.
Hipóxia
Na baixa presença de O2 e Fe2+, um dos componentes de HIF não é degradado, com
isso, o HIF se forma, se liga ao genes-alvo e ocorre a ativação transcricional.
Genes do metabolismo do Fe que contêm HREs:
❏ DCYTB - gene do citocromo B duodenal (redutase);
❏ DMT-1 - Gene do transportador DMT-1;
❏ FPN-1 - Gene da ferroportina;
Mecanismos de Regulação a nível Celular
Regulação do Metabolismo do Ferro a nível Pós-transcricional
Esse mecanismo ocorre a nível
pós-transcricional, que é a etapa que
uma molécula de mRNA participa do
processo de tradução para síntese de
uma cadeia polipeptídica;
Em condições de baixa
[Ferro], algumas moléculas de mRNA
apresentam uma região de Elemento
de Resposta ao Ferro (IRE), sendo
uma estrutura secundária específica
sob a forma de grampo, que pode
ser reconhecida por uma proteína, a
IREBP ou IRP (reguladora de ferro),
que se liga ao IRE.
Já em condições de alta [Ferro], ocorre a
formação de um cluster ferro-enxofre (ISC) na
proteína IREPB/IRP, que por sua vez tem sua estrutura
modificada, assim, não reconhecendo mais as regiões
do mRNA.
Regulação da Expressão de TfR1, Ferritina e Ferroportina em função dos
Níveis intracelularesde ferro
FERRO BAIXO
❖ Quando há baixas concentrações de Ferro, os IREBPs ou IRPs estão na forma ativa,
possuindo afinidade pelos IREs (região elemento de resposta ao ferro).
➢ Quando os IREBPs/IRPs se ligam nos IREs que estão na região 3’UTR de um
mRNA, ocorre uma proteção contra o ataque de ribonucleases, o que resulta na
estabilização do mRNA e maior síntese de proteínas. Isso é o que acontece em
relação ao receptor de transferrina 1 (TfR1).
➢ Entretanto, quando os IREBPs/IRPs se ligam nos IREs que estão na região 5’UTR
de um mRNA, ocorre o bloqueio de acesso dos ribossomos, impedindo o início
da tradução do mRNA, com isso, acontece uma menor síntese proteica, que é o
que ocorre em relação a Ferritina e Ferroportina.
FERRO ALTO
❖ Quando há altas concentrações de Ferro, os IREBPs ou IRPs estão na forma inativa,
não tendo nenhuma afinidade pelos IREs (região elemento de resposta ao ferro).
➢ Com isso, os IREBPs/IRPs NÃO se ligam nos IREs que estão na região 3’UTR de
um mRNA, ocorrendo uma ataque maior das ribonucleases nessa região,
promovendo a degradação do mRNA, assim, ocasionando uma diminuição da
síntese de proteínas. Desse modo, menos receptores de transferrina 1 (TfR1) são
sintetizados nesta condição.
➢ E quando os IREBPs/IRPs também NÃO se ligam nos IREs que estão na região
5’UTR de um mRNA, ocorre o livre acesso para os ribossomos, devido a isso, a
tradução dos mRNA podem ser iniciada, então, tendo um aumento na síntese
de proteínas. Desta forma, há aumento de Ferritina e Ferroportina.
Mecanismos de Regulação a nível Sistêmico
Hepcidina
● É um hormônio peptídeo (25 aas);
● Sintetizado no fígado, que possivelmente é o principal regulador da homeostase do ferro
em seres humanos e outros mamíferos;
● A [hepcidina] regula negativamente a absorção intestinal de ferro e a liberação de
ferro pelos enterócitos e macrófagos;
Ação da Hepcidina no intestino em função dos níveis séricos de ferro
FERRO ALTO
Nesta condição, o enterócito atua captando e absorvendo o
ferro proveniente da dieta, porém o fígado está sintetizando
hepcidina. A hepcidina inibe diretamente a ferroportina, porque se
liga de modo objetivo à ferroportina, com isso, promove a
internalização, retirando a ferroportina da membrana basolateral,
e a degradação nos lisossomas. Desse jeito, impede que os
enterócitos secretem ferro para o sistema hepático portal, assim
reduzindo a absorção intestinal e captação. Devido a isso, ocorre
a retenção do ferro no interior da célula e a redução dos níveis
plasmáticos de ferro.
FERRO BAIXO
Nesta condição, o fígado não produz hepcidina, com isso, a
passagem do ferro, proveniente da dieta, está livre, ocorrendo a
absorção e a captação pelos enterócitos e posteriormente para a corrente sanguínea.
***O transportador ferroportina não é exclusivo dos enterócitos, outras células dos
organismos também a possuem.
Ferroportina nos Macrófagos e Enterócitos
Ferroportina
● É uma proteína transmembrana;
● Transporta Fe2+ do meio intracelular para fora da célula;
● É encontrada:
○ Membrana basolateral dos enterócitos;
○ Macrófagos do fígado (células de Kupffer), baço e medula óssea;
Existe a necessidade de haver uma outra proteína (enzima), a
ferroxidase, associada a membrana, para converter o íon férrico
(Fe3+) em íon ferroso (Fe2+);
● Nos enterócitos: ferroxidase = Hefaestina;
● Nos macrófagos: ferroxidase = Ceruloplasmina ligada À GPI (glicosilfosfatidilinositol);
Papel da Hepcidina como regulador-chave da Homeostase do ferro
O fígado produz hepcidina em algumas situações, como por exemplo:
● Sobrecarga de ferro;
● Inflamação;
● Hipóxia;
● Estresse Oxidativo;
● Em presença de Álcool;
● Em casos de Hepatite C;
● Em casos de obesidade;
Então, a ação da Hepcidina irá ocasionar o acúmulo/retenção de ferro, porque ficará
impedido de sair dos macrófagos e hepatócitos. Outra ação, é o impedimento da absorção e
captação de ferro pelos enterócitos para a corrente sanguínea.
Fatores que aumentam a Hepcidina:
● Aumento da reserva de ferro hepático;
● Aumento da [Fe] plasmático;
● Diminuição da atividade eritropoiética;
● Aumento de IL-6 (associada ao processo inflamatório);
Esses fatores levam ao aumento da produção de hepcidina, que por sua vez irá ocasionar uma
diminuição dos níveis plasmáticos de ferro.
Fatores que diminuem a Hepcidina:
● Aumento da atividade eritropoiética;
Esse fator resulta na diminuição da síntese de hepcidina, que por sua vez irá ocasionar na alta
concentração de ferro plasmático;
Proteínas Envolvidas no Metabolismo do Ferro:
❏ Ceruloplasmina - atividade de ferroxidade;
❏ DMT-1;
❏ Ferrirredutase - citocromo B redutase I;
❏ Ferritina;
❏ Ferroportina;
❏ Hefaestina - atividade de ferroxidade;
❏ HFE - regula a interação entre TfR (receptor de transferrina) e transferrina;
❏ Hemojuvelina - regula a expressão de hepcidina;
❏ Hepcidina;
❏ Proteína de ligação ao elemento de resposta do ferro;
❏ Receptores 1 e 2 da transferrina;
❏ Transportador do heme;
Deficiência de Ferro
● Ocorre em estágios e eventualmente leva a anemia por deficiência de ferro;
● Nesta condição o estoque de ferro diminui, podendo ser medido pela ferritina sérica, assim
como o menor transporte de ferro, por conta da redução de ferro sérico e o aumento de
transferrina;
● Grupos de alto risco:
○ Mulheres com recém-nascidos;
○ Mulheres grávidas;
○ Bebês;
○ Crianças e adolescentes;
○ Principalmentes pacientes com baixa renda;
● Na carência de Ferro há:
○ Produção limitada de Hb;
○ Acúmulo de protoporfirina (precursor do heme) no eritrócito;
○ Diminuição de Hb e do hematócrito;
● Na carência GRAVE de ferro há:
○ Hb baixa (células do sangue são
pequenas e pálidas e não podem
carregar O2 suficiente);
○ Metabolismo energético falha;
Na figura ao lado mostra-se Hemácias na anemia
ferropriva, onde podemos encontrar de vários
formatos:
● Microcitose - hemácias pequenas;
● Hipocromia - pouca Hb nas hemácias;
● Poiquilocitose - formas bizarras;
● Anisocitose - tamanhos variáveis;
Sintomas da Anemia
Diversos sintomas estão associados a
anemia, pode-se destacar:
● Fadiga;
● Menor pressão Arterial;
● Frequência cardíaca maior;
● Aumento do baço;
● Fraqueza muscular;
● Olhos amarelos;
● Coceira;
● Dores de cabeça;
● Falta de apetite;
● Menor resistência à infecção;
Em quadro mais graves:
Desmaios;
Dores no peito;
Angina;
Ataque cardíaco;
Diagnóstico da Anemia
Através de medidas de análises laboratoriais, como, os valores de Ferro Sérico, Tf, TIBC
(capacidade de ligação ao ferro total) e percentual de saturação de Tf em alguns tipos de anemia.
Na anemia ferropriva existe uma baixa da [ferro sérico], com isso, o organismo responde
produzindo/sintetizando mais Transferrina (Tf) para aproveitar todo ferro que esteja disponível no
sangue, devido a baixa concentração. E por fim, observa-se uma diminuição no percentual de
saturação de Tf.
Na anemia por doença crônica também existe uma baixa da [ferro sérico], porque grande
quantidade deste ferro se encontra ligado a ferritina no meio intracelular, no sentido de não
disponibilizar o ferro para possíveis patógenos. A quantidade de Tf e TIBC também são menores,
pois ocorre uma produção menor de transferrina. E o percentual de saturação de Tf na maioria
das vezes aparenta normal, ou seja, dentro dos valores de referência.
Na anemia que pode ocorrer durante a gestação, a [ferro sério] se encontra normal, porém
ocorre um aumento na síntese de Tf para se aproveitar todo ferro disponível, e o percentual de
saturação pode ser menor, se existir um excesso de Tf em relação aos valores normais de ferro.
***TBIC (Total Iron Binding Capacity) - Estima o número de sítios de ligação de todas as
moléculas de Tf (ligados e não ligados ao ferro). Indiretamente mede a quantidade de Tf
presente no plasma.
Tratamento da Anemia
Nos casos mais graves de anemia ou anemia por deficiência de ferro, os indivíduos podem
ser tratados com medicamentos administrados por via oral ou por via intravenosa.
Hemocromatose Hereditária
● Caracterizada pelo aumento de
absorção deferro e sua disposição em
vários órgãos, causando lesões;
● O conteúdo total de ferro pode aumentar
em até 10 vezes;
● A transferrina encontra-se saturada e
ferritina do soro aumenta;
● A sobrecarga de ferro geralmente é
tratada por venissecção repetida;
Patofisiologia da Hemocromatose Hereditária Clássica
Ocorrem mutações no gene HFE, localizado no cromossomo 6p21.3, resultando em
anormalidades e alterações da estrutura de seu produto proteico, além da perda da regulação da
absorção de ferro no intestino delgado.
Como resultado disso, ocorre acúmulo de ferro em vários tecidos, mas principalmente no
fígado, nas ilhotas pancreáticas, na pele e no músculo cardíaco. E de forma direta ou
indiretamente, o ferro promove lesão dos tecidos citados anteriormente, ocasionando cirrose
hepática, diabetes melito, hiperpigmentação da pele e distúrbios cardíacos.
O gene HFE codifica uma proteína que regula a expressão da Hepcidina, então com o
gene HFE defeituoso, os níveis de produção de hepcidina caem, devido a isso, o controle sob a
absorção de ferro, a nível intestinal, desaparece, havendo absorção e captação de ferro
excessivo proveniente da dieta.
O mesmo acontece com as células envolvidas no armazenamento de ferro, ou seja, essas
células começam a liberar o ferro para corrente sanguínea sem controle.
Consequência do Excesso de ferro
Esse excesso de ferro pode
participar de uma reação em que é
convertido a íon férrico, e como resultado
dessa reação há liberação de radical
hidroxila (OH), que por sua vez irá gerar
espécies reativas de oxigênio
(ROS/ERO), que acabam causando
danos oxidativos em moléculas do DNA,
lipídios e proteínas.
Manifestações Clínicas da Hemocromatose
● Hiperpigmentação da pele;
● Artropatia;
● Cirrose hepática - cofatores: álcool, esteatose, hepatite C;
● Hepatomegalia;
Tratamento da Sobrecarga de Ferro
Os pacientes com Hemocromatose apresentam Transferrina saturada e ferritina sérica
aumentada.
Essa sobrecarga é geralmente tratada por venessecção (flebotomia) repetida.
Flebotomia:
● Homens: 4 a 6 vezes por ano;
● Mulheres: 2 a 4 vezes por ano;
O volume médio que é retirado de sangue é de 500 mL que contém ~250 mg de ferro.
***Venessecção (flebotomia) - Incisão de uma veia destinada a extrair sangue.
Terapia por Quelação do Ferro
A deposição descontrolada de ferro nos órgãos pode ser revertida por terapia com
quelantes.
Principais objetivos:
● Remoção do excesso de ferro;
● Proteção contra os efeitos do ferro tóxico;