Trabalho Toxicologia I - 2021 resp

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Ana Beatriz Miranda 			227809	
Esse trabalho tem como objetivo entender os conceitos de avaliação de toxicidade. para isso o aluno deverá assistir ao vídeo do link abaixo e responder as questões que segue utilizando-se dá bibliografia recomendada. Adicionalmente, serão postados alguns artigos para auxiliar na confecção deste trabalho. Após a realização deste trabalho, os alunos deverão postar seus trabalhos no fórum desta aula.
https://www.youtube.com/watch?v=MUXbPo2eraw&list=PLGLv7nFWT-7qWJmj156tPyG8AIi_hfX4F&index=2&t=0s
TRABALHO DE TOXICOLOGIA – AVALIAÇÃO DE TOXIDADE
1. Qual a importância da realização da avaliação de toxicidade? 
2. Cite e explique os fatores que podem influenciar na avaliação de toxicidade de uma determinada substância. 
3. Explique o que é o princípio da precaução. 
4. Diferencie a avaliação dose resposta em níveis populacionais e em nível individual 
5. Explique o que é dose eficaz 50% (DE50%) ou concentração eficaz 50% (CE50%)
6. Explique o que é dose letal 50% (DL50%) ou concentração letal 50% (DL50%)
7. O índice terapêutico é uma medida de segurança obtida através da relação entre a DL50% pela DE50%. Pesquise explique o que é o índice terapêutico e qual a importância da sua utilização.
8. Utilizando o livro toxicologia clínica, escolha uma substância e realize a avaliação de toxicidade dessa substância. 
9. Apesar da OECD não considerar mais obrigatório a utilização do teste DL50%, muitos institutos de pesquisa e muitos países ainda recomendam a utilização deste teste. Pesquise porque isso acontece.
Links:
http://portal.anvisa.gov.br/documents/33836/2492465/Guia+para+a+Conduo+de+Estudos+No+Cl%C3%ADnicos+de+Toxicologia+e+Segurana+Farmacolgica+Necessrios+ao+Desenvolvimento+de+Medicamentos+-+Verso+2/a8cad67c-14c8-4722-bf0f-058a3a284f75 
http://www.scielo.br/pdf/rbcf/v40n3/04.pdf
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/svs1/1992/prt0003_16_01_1992.html
Respostas 
1- São importantes para avaliar a toxicidade que uma substância produz quando é administrada e/ou para obtenção as informações sobre os efeitos tóxicos, identificação de órgãos alvo, os efeitos na fisiologia animal, hematológicas, bioquímicas, anátomo e histopatológicas além de informações sobre a indicação do NOEL e NAOEL.
2- Os maiores fatores que influenciam na toxicidade de uma substância são: frequência da exposição, duração da exposição e via de administração. Existe uma relação direta entre a frequência e a duração da exposição na toxicidade dos agentes tóxicos.
3- O Princípio da Precaução é a garantia contra os riscos potenciais que, de acordo com o estado atual do conhecimento, não podem ser ainda identificados.
4- Individual – quando descreve os efeitos tóxicos de um organismo a uma determinada substância química.
Populacional – caracterizada pela distribuição do efeito em uma população a doses diferentes de uma substância.
5- - A relação entre a dose letal e a dose efetiva (DL50/DE50) determina o índice terapêutico (IT), utilizado para expressar o grau de segurança do medicamento. Quando o IT apresentar um valor de dose tóxica mediana (DT50) muito próximo ao valor da DE50, diz-se que esse medicamento apresenta um baixo IT, ou seja, a dose necessária para produzir o efeito terapêutico é muito próxima da dose que produz efeitos indesejados. Medicamentos que possuem valores de IT acima de 10 são considerados seguros, com elevada seletividade e especificidade, com reduzidas probabilidades de causarem efeitos adversos, porém, a maioria apresentam uma janela terapêutica estreita (IT<10), devendo ser administrados com cautela.
6- Através desse parâmetro de dose-resposta quântica que será determinado a dose letal média (DL50) de fármacos e de produtos químicos, correspondendo ao teste de avaliação da toxicidade de substâncias. Utilizando de animais experimentais, esses testes visam classificar compostos de acordo com a sua capacidade em causar efeitos letais ou tóxicos, conforme estabelecido pela legislação, sendo que os valores são calculados estatisticamente a partir dos dados obtidos. Quando uma determinada dose do fármaco é capaz de produzir efeito terapêutico em 50% dos animais experimentais, é denominada dose efetiva média (DE50), contudo, se a dose causar a morte de 50% da população num determinado período, se tem a dose letal (DL50) daquele fármaco.
7- Índice terapêutico = dose tóxica/dose efetiva. Na prática, o índice terapêutico é calculado a partir da razão entre a dose letal da droga para 50% da população (DL 50), pela dose mínima efetiva em 50% da população (DE 50) a importância do estudo da relação dose-resposta ou dose-efeito dos medicamentos, que é realizada na etapa pré-clínica de fármacos pelas indústrias e laboratórios farmacêuticos, sempre que se deseja introduzir um novo medicamento no mercado
8- PENTACLOROFENOL E DINITROFENO: 
Mecanismo de toxicidade:
· O pentaclorofenol e os dinitrofenóis desacoplam a fosforilação oxidativa na mitocôndria. Os substratos são metabolizados, porém a energia produzida é dissipada sob a forma de calor em vez de produzir trifosfato de adenosina (ATP). A taxa metabólica basal aumenta, exigindo melhor desempenho do sistema cardiorrespiratório. O excesso de ácido láctico resulta da glicólise anaeróbia.
· Os dinitrofenóis podem oxidar a hemoglobina para metemoglobina (p. 319). C. Em estudos animais, o pentaclorofenol é mutagênico, teratogênico e carcinogênico. O DNP é teratogênico e poderá́ ser levemente carcinogênico.
Dose tóxica:
Esses agentes são rapidamente absorvidos pela pele, pelos pulmões e pelo trato GI.
· Inalação: O nível de pentaclorofenol no ar considerado imediatamente perigoso à vida ou à saúde (IDLH) é de 2,5 mg/mm3. O limite de exposição no local de trabalho recomendado pela ACGIH (TLV-TWA) é de 0,5 mg/m3 por um período médio de 8 horas.
· Pele: Essa é a principal via associada à intoxicação acidental. Uma intoxicação epidêmica ocorreu em uma enfermaria neonatal após as fraldas terem sido inadvertidamente lavadas em uma solução de pentaclorofenol de sódio a 23%.
· Ingestão: A dose oral letal mínima de pentaclorofenol para humanos não é conhecida, porém ocorreu óbito após a ingestão de 2 g. A ingestão de 1 a 3 g de dinitrofenol é considerada letal.
9- OECD incorporou o Teste da DL50 em suas diretrizes. Entretanto, neste período foi amplamente aceito que precisão estatística juntamente com dados como a inclinação da curva dose-resposta, intervalo de confiança da DL50, e sinais tóxicos, não seriam necessários para propostas de avaliação de risco. Diante disso, a diretriz de 1981 para toxicidade aguda oral (OECD, 401) estabeleceu o uso de apenas 5 animais por sexo, por dose, por grupo, com 3 grupos de doses por teste, sendo estas doses escolhidas a partir de estudos prévios ou dados históricos, para estimar o valor da DL50. Uma dose limite superior de 5.000 mg/kg foi também introduzida para substancias consideradas atóxicas. Neste documento, o conceito de dose teste limite foi introduzido, o qual exigia, para substâncias com DL50 superior a 5.000 mg/kg, que somente a dose limite superior seria testada. Outras diretrizes também foram publicadas para a avaliação da toxicidade dérmica (OECD 402) e avaliação da toxicidade inalatória aguda (OECD 403). Neste contexto, para facilitar a aceitação internacional dos 3 métodos e iniciar o processo de eliminação definitiva da diretriz OECD 401, a OECD organizou uma série de reuniões com especialistas no período de 1998 e 2000, o qual resultou na revisão das diretrizes 420, 423 e 425, além de um documento para o uso e interpretação de métodos alternativos de avaliação de toxicidade. Desde 2000, o grupo de trabalho da OECD para químicos, pesticidas e produtos biotecnológicos concluiu que a OECD 401 seria banida e as diretrizes 420, 423 e 425, então revisadas, foram definitivamente adotadas e recomendadas. Em dezembro de 2002, em associação com a ICCVAM (Interagency Coordenation Committee on the Validation of Alternative Methods) e US-EPA (United States-Enviromental Protection Agency) o teste da DL50foi finalmente banido. As informações obtidas pelos 3 métodos não são idênticas, a escolha do método deve ser feita com base do entendimento claro da proposta científica e regulatória para o teste de toxicidade aguda oral. Os detalhes sobre os 3 métodos estão além da proposta deste artigo, porém podem ser encontradas na página eletrônica da OECD.