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Ana Clara Paiva – Semestre 3 PBL2- As feridas que cicatrizam : 1. Conhecer a etiologia das leishmanioses que ocorrem mais frequentemente no Brasil A Leishmaniose é uma antropozoonose, ou seja, é transmitida entre humanos e animais. Vale dizer que esse quadro patológico se caracteriza por ser infeccioso e não contagioso, causada por um tripanossomatídeo pertencente ao gênero Leishmania que visa afetar particularmente o sistema fagocítico mononuclear (SFM). A Leishmaniose é considerada pela OMS, como uma das 5 doenças infecto-parasitárias endêmicas de maior relevância Vale abordar que a Leishmaniose é uma doença de transmissão vetorial, na qual é ocasionada pelo contato com o mosquito palha infectado. Detalhe: o mosquito palha não é um mosquito e sim um flebotomíneo. Podem ter 2 tipos de Leishmaniose: Leishmaniose Tegumentar e Leishmaniose Visceral Leishmaniose Tegumentar: Esta pode ser causada por 3 espécies de Leishmanias: Leishmania Amazonensis : Ocorre principalmente na Amazônia Legal (Amazonas, Pará, Tocantins, Maranhão), mas pode ocorrer também no nordeste e demais regiões do Brasil, podem ocorrer na Bolívia, Colômbia, Equador, Venezuela, Guiana Francesa e Suriname. Leishmania Guyanensis : Ocorre principalmente na calha norte do rio Amazonas (Acre, Amapá, Roraima, Norte Amazônico, Norte do Pará), mas pode ocorrer também na Guiana, Suriname, Guiana Francesa e Colômbia. Leishmania Braziliensis : Ocorre no Brasil tanto é que esse parasita é o principal causador da Leishmaniose Tegumentar no BR, percebe-se que esse quadro pode também ocorrer, no Paraguai, Venezuela, Argentina, Bolívia, Peru, Colômbia, Guatemala, Nicarágua, Panamá e em Honduras. Leishmaniose Visceral: Esta pode ser causada por 2 espécies de Leishmanias: Leishmania Donovani: Causadora de Leishmaniose Visceral na África, no Sudeste asiático ~ Leishmaniose do velho mundo. D R A M A Ana Clara Paiva – Semestre 3 Leishmania Chagasi ou Leishmania Infantum: Causadora de Leishmaniose Visceral no Mediterrânio, Ásia Central, América Central e América do Sul ~ Leishmaniose do novo mundo. Curiosidade: As leishmanioses causadoras da forma tegumentar, se caracterizam por serem adaptadas a sobreviverem em uma temperatura de 33 a 34 º C, essas não conseguem sobreviver na temperatura interna normal do corpo que é por volta de 37º C e por conta disso, elas de delimitam à pele e às mucosas. Em contrapartida, as leishmanioses causadoras da forma visceral são adaptadas a viverem em ambientes de temperaturas mais altas (36 ~ 39 ºC) por isso que este protozoário é bem característico do Fígado, Medula ósseo, no Baço e etc. Ciclo Biológico da Leishmaniose: As leishmanias são caracterizadas pela metaciclogênese, ou seja, pela mudança de sua forma em determinados pontos de seu ciclo. Antes de tudo, é de suma importância entender que a forma infectiva da leishmania é a forma promastigota ( esta estrutura apresenta forma de bala de fuzil,, apresenta flagelo sem membrana ondulante e o seu cinetoplasto se localiza próximo ao núcleo) - basicamente, é essa a forma na qual está presente na saliva do vetor. Ana Clara Paiva – Semestre 3 Quando o mosquito-palha infectado entra em contato com o indivíduo pela picada feita através da pele ocorre a liberação do promastigota no corpo e a forma infectiva dessa parasita será reconhecido pelos macrófagos do indivíduo que por sua vez fagocitarão o invasor. Contudo, é importante recordar que os macrófagos após realizarem a fagocitose, promovem a liberação de enzimas digestivas para que ocorra a digestão do conteúdo fagocitado. Portanto, uma curiosidade é que as Leishmanias apresentam a capacidade de se transformar em amastigota dentro dos próprios macrófagos e nessas células imunológicas as amastigotas começam a se replicar de modo contínuo, até que em um dado momento, ocorre o rompimento dos macrófagos havendo a liberação dos amastigotas que cairão em tecidos do corpo, onde serão pegos por macrófagos e assim por diante. O mosquito palha é um inseto díptero, na qual apresenta o costume de picar as pessoas em áreas próximas às lesões, visto que na extremidade delas estão presentes as amastigotas do parasita. Assim, no momento da picada, esse vetor pega os amastigotas cujo se transformarão no corpo do parasita em promastigota e vão se multiplicando e migrando em direção a glândula salivar, onde sairão pela saliva no momento de infectar um outro indivíduo. Vetor da Leishmania: O flebotomíneo, mosquito-palha, mais importante para a transmissão da Leishmania Visceral é o Lutzomyia longipalpis e para a Leishmania Tegumentar é o Lutzomyia whitmani. Uma curiosidade bem interessante, é que esse inseto se reproduz em locais protegidos pela luz, basicamente, em locais úmidos e rico em matéria orgânica, por conta disso, esse vetor não é simpatizante do meio urbano como o mosquito da dengue. O Vetor da leishmania, normalmente se alimenta no período final da tarde / noite , eles se caracterizam por serem pequenos e a picada por eles, normalmente não dói. A leishmaniose, como é uma zoonose, fica claro que estes parasitas não infectam apenas humanos e sim animais, como: raposas / gambás ( principais reservatórios selvagens) e cachorro* e gato ( principais reservatórios urbano / domiciliar). Percebe-se que um indicativo de infecção do cachorro, é a perda de pelo ao redor dos olhos, úlceras no focinho e etc. 2. Discutir os aspectos epidemiológicos da Leishmaniose no Brasil e no DF Ana Clara Paiva – Semestre 3 Leishmaniose Tegumentar Americana: A leishmaniose tegumentar é uma antropozoonose considerada autóctone do continente americano, essa doença ocorre principalmente em áreas de desmatamento, em áreas de garimpo, mineração, extração de madeira e carvão vegetal. Contudo, com a expansão urbana, percebe-se que essa doença passa a ocorrer também nessas regiões. No Brasil, a LT vem sendo registrada em todas as regiões, inclusive no Sul do país, onde predomina no estado do Paraná. Contudo, esse quadro é mais característico na região Norte, Nordeste, Centro-Oeste e Sudeste, vale dizer que pelo menos 75% dos casos registrados no país são das regiões Norte / Nordeste, no Norte a LT é mais comum no Ceará , na Paraíba e na Bahia No Sul, os casos de LT são mais raros, visto que o nº de flebotomíneo é menor por conta do clima ser mais frio. A LT ocorre em ambos os sexos e em todas as idades. Contudo, ela é mais predominane em crianças menores de 10 anos de idade e em indivíduos do sexo masculino. Leishmaniose Visceral Americana ou Calazar neo-tropical: A Leishmaniose Visceral é a 2º causa de morte por doença parasitária no mundo e vale dizer que este quadro apresenta ampla distribuição na Ásia, na Europa, no Oriente Médio, na África e nas Américas - em especial na África oriental e na índia. Na América Latina, percebe-se que a doença já foi descrita em pelo menos 12 países, sendo bem mais frequente no Brasil, em especial na região Nordeste. Vale abordar que no Brasil, é possível perceber que a Leishmaniose apresenta um caráter eminentemente rural, contudo, esse quadro patológico vem se expandindo para áreas urbanas. A LV é mais frequente em crianças de 10 anos de idade, principalmente naquelas com idade inferior a 5 anos, percebe-se que o sexo masculino é proporcionalmente o mais afetado. A explicação da maior susceptibilidade em crianças é dada pela imaturidade do sistema imunológico que é agravado pela desnutrição, vale dizer que o envolvimento dos adultos com a Leishmaniose é significativo e os mesmos costumam apresentar manifestações assintomáticas ou oligossintomáticas. No Brasil, o acometimento da LV apresenta aspectos geográficos, climáticos e sociais diferenciados. Mas, vale dizer, que esse quadro patológico é característico,em ordem de preferência, na região Norte, Nordeste, Centro-Oeste, Sudeste e Sul. 3. Avaliar a etiopatogenia, quadro clínico, diagnóstico diferencial, exames complementares e tratamento da Leishmaniose Tegumentar Americana Relembrando: As células TCD4 constituem a imunidade adquirida, percebe-se que essas células podem ser de 2 tipos: Th1, que é aquele tipo que vai estimular a resposta celular, ou seja, é aquele que promoverá a proliferação e a ativação dos macrófagos, de neutrófilos e demais células. Além desse tipo, percebe-se a Th2, esta por sua vez, está é responsável por estimular a resposta humoral ou sorológica, basicamente este tipo tem associação com a produção de imunoglobulinas. Vale dizer que as células TH1 irão produzir interferon gama com o intuito de potencializar a ação dos macrófagos, nas situações da leishmaniose, é possível perceber que os macrófagos não conseguem atuar no processo de eliminação dos amastigotas e é nessa situação em que se visualiza a importância do interferon gama, basicamente essa substância apresenta o objetivo de potencializar a ação deste possibilitando a atuação dessa célula imune contra o parasita. Contudo, é de suma importância frisar que a evolução dessa doença depende de 2 fatores: Ana Clara Paiva – Semestre 3 A espécie da leishmaniose que causa a doença A resposta imune do hospedeiro. Mediante a isso, observa-se que a doença se manifesta inicialmente na pele. Contudo, mediante a resposta imunológica do indivíduo ao parasita, a doença pode ficar limitada ao local da inoculação do parasita ou pode atingir novos sítios na pele, nas mucosas do nariz e etc. Desse modo, é interessante dizer que dependendo da extensão, da localização e de determinadas características das lesões, as mesmas acabam se distinguindo em 3 formas clínicas de Leishmaniose Tegumentar, que seria a forma cutânea localizada; a forma cutânea disseminada ou cutâneo-mucosa e a forma mucosa, além dessas percebe-se a forma difusa. Leishmaniose Cutânea Clássica: Nessa forma, os pacientes apresentam uma resposta celular Th1 adequada. Na leishmaniose cutânea clássica, a manifestação mais comum observada em aproximadamente 85 % das pessoas nessa forma, é a presença de úlceras na pele dos pacientes. Em alguns casos, é possível perceber lesões verrucosas, vegetantes, papulosas, nodulares, tuberosas ou em placas infiltradas. A úlcera apresenta um contorno circular, borda elevada, apresenta pouco exsudato, um fundo granuloso de coloração vermelha, mas às vezes pode apresentar uma coloração amarelada. Essa úlcera pode estar coberta por crosta, raramente os pacientes se referem a uma dor intensa, mas alguns alegam ardência e pontadas na região, ao redor da ferida a pele se encontra avermelhada, observa-se necrose no Essas lesões se iniciam no local da picada após um período de incubação de 2 a 8 semanas, sendo caracterizadas inicialmente pela pápula que evolui para um nódulo pequeno cujo evolui para úlcera que evolui em tamanho por um período de 3 a 4 meses, depois desse tempo, a lesão tende a se estabilizar e à medida que as reações imunes do hospedeiro começam a prevalecer, percebe-se que o corpo tende a curar de modo espontâneo aquela ferida, o que, na maioria das vezes,ocorre no período de 6 meses a 3 anos. No início da doença, é comum o paciente apresentar linfangite e linfadenites regionais, especialmente quando a lesão se encontra localizada na face e nos membros superiores. Alguns doentes alegam aumento do gânglio antes do aparecimento das lesões cutâneas, esses gânglios tendem a regredir após 2 a 3 meses, à medida que a lesão tende a se estabilizar em tamanho Forma cutânea difusa: Nela, percebe-se a presença de nódulos isolados ou agrupados, máculas, pápulas e placas infiltradas. As lesões se iniciam de modo localizado, mas aos poucos vão se espalhando por todo o corpo apresentando limites imprecisos, além disso, essas lesões predominam nas Ana Clara Paiva – Semestre 3 extremidades corporais e vale dizer, que as mesmas com o passar do tempo começam a regredir, deixando cicatrizes atróficas. Nessa forma a resposta imune Th1 celular é deficiente e nesse processo a resposta humoral Th2 é a que se destaca. Forma muco-cutânea ou mucosa: Essa forma se caracteriza por acometer a mucosa dos indivíduos, principalmente a mucosa respiratória. Vale dizer, que essa forma causa no indivíduo desconforto, ardência, obstrução nasal, aumento da secreção, formação de crostas escuras, sangramentos leves. Próximo a essas lesões visualiza-se eritema, erosão superficial da mucosa, processo infiltrativo. Caso não seja tratada, pode ocorrer a destruição todas do arcabouço nasal e do lábio superior, basicamente essas lesões mostram um caráter progressivo e raramente apresenta um quadro de cura espontânea Essas lesões apresentam um caráter proliferativo, vale dizer que é comum acometer a boca, a orofaringe e a laringe. Contudo, nesses locais observa-se no palato um coxim saliente, a úvula e os pilares amigdalianos se encontram edemaciados, avermelhados, com ulcerações, presença de monilíase e com o tempo e a não realização de tratamentos, poder haver deformidades e destruição total da localidade. O acometimento da laringe e da faringe podem causar no paciente otalgia, odinofagia, dificuldade respiratória, rouquidão . No nariz, essas lesões ocorrem principalmente no septo e como essas lesões causam edemas, observa-se que o septo do paciente pode se encontrar desviado para o lado oposto do machucado. Forma muco-cutânea ou mucosa: Essa forma se caracteriza por acometer a mucosa dos indivíduos, principalmente a mucosa respiratória. Vale dizer, que essa forma causa no indivíduo desconforto, ardência, obstrução nasal, aumento da secreção, formação de crostas escuras, sangramentos leves. Próximo a essas lesões visualiza-se eritema, erosão superficial da mucosa, processo infiltrativo. Caso não seja tratada, pode ocorrer a destruição todas do arcabouço nasal e do lábio superior, basicamente essas lesões mostram um caráter progressivo e raramente apresenta um quadro de cura espontânea Essas lesões apresentam um caráter proliferativo, vale dizer que é comum acometer a boca, a orofaringe e a laringe. Contudo, nesses locais observa-se no palato um coxim saliente, a úvula e os pilares amigdalianos se encontram edemaciados, avermelhados, com ulcerações, presença de monilíase e com o tempo e a não realização de tratamentos, poder haver deformidades e destruição total da localidade. O acometimento da laringe e da faringe podem causar no paciente otalgia, odinofagia, dificuldade respiratória, rouquidão . No nariz, essas lesões ocorrem principalmente no septo e como essas lesões causam edemas, observa-se que o septo do paciente pode se encontrar desviado para o lado oposto do machucado. Forma disseminada: Cerca de 2% dos indivíduos infectados pela L. braziliensis evoluem com essa forma, percebe-se que ela se caracteriza por lesões múltiplas de pele em diferentes estágios de evolução Ana Clara Paiva – Semestre 3 Diagnóstico diferencial: Sífilis, Hanseníase, Tuberculose, Micobacterioses atípicas, Paracoccidioidomicose, Histoplasmose, Lobomicose, Esporotricose, Cromoblastomicose, Piodermites, Rinoscleroma, Granuloma facial de linha média, Sarcoidose, Lúpus Eritematoso Discóide, Psoríase, Infiltrado Linfocítico de Jessner, Vasculites, Úlceras de Estase venosa, Úlceras decorrentes da anemia falciforme, picadas de insetos, Granuloma por corpo estranho, Ceratoacantoma, Carcinoma basocelular, Carcinoma Espinocelular, Histiocitoma, Linfoma Cutâneo e etc. Tratamento: • Droga principal: N-Metil-glucamina (Glucantime) ~ dose máxima: 3 ampolas por dia• Pacientes com a forma cutânea localizada: 10 mg/Kg/dia por 20 dias • Pacientes com a forma difusa ou mucosa: 20 mg/Kg/dia por 30 dias Efeitos adversos: Cardiotoxicidade, nefrotoxicidade, pancreatite aguda, reação de Jarisch- Herxheimer • Drogas de 2º linha: Anfotericina B e as Pentamidinas • Anfotericina B: Primeira opção nas gestantes, esse fármaco é uma alternativa para toxicidades do Glucantime. Posologia: Forma cutânea (1 a 1,5g) e Forma mucosa (2,5 a 3,0g) Efeitos adversos: Hipocalemia, Hipomagnesemia e Nefrotoxicidade • Pentamidinas: Esse fármaco é menos usado que a Anfo B. Efeitos adversos: Hipoglicemia, Hiperglicemia, Nefrotoxicidade. Ana Clara Paiva – Semestre 3 Exames complementares: Exame direto: Raspado da borda da úlcera, o ideal é realizar esse raspado na borda da lesão, caso a lesão seja fechada deve-se retirar o tecido protroso e realizar o raspado na superfície desta lesão. • Sorológicos: ELISA, IFI • Exames moleculares: PCR • Exames de Cultura • Teste prognóstico: Intradermorreação de Montenegro. Esse teste consiste em um coquetel de antígeno do parasita, na qual é cultivado e introduzido na pele. Caso o indivíduo tenha tido um contato com o parasita, há uma resposta inflamatória intensa na pele do mesmo, com nódulos e úlceras. Se o paciente não tiver tido contato, a sua pele fica apenas avermelhada. Basicamente, o teste de Montenegro visa determinar se o paciente já teve ou não contato com o parasita. 4. Avaliar a etiopatogenia, quadro clínico, diagnóstico diferencial, exames complementares e tratamento da Leishmaniose Visceral. Etipoatogenia : A infecção é adquirida quando uma fêmea de flebotomíneo inocula promastigotas em uma área exposta da pele, que pode formar um nódulo cutâneo, úlcera ou não ter nada (maioria doscasos). Os parasitas se convertem em promastigotas e se multiplicam no interior de fagócitos mononucleares e se disseminam através dos vasos linfáticos e do sistema vascular para outros fagócitos ao longo de todo o sistema reticuloendotelial. A maioria das infecções serão assintomáticas e autolimitadas, e a menor parte evolui para a leishmaniose visceral clássica (ou calazar). Alguns estudos acreditam que esta susceptibilidade é por uma associação genética entre a leishmania e o gene SLC11A1 (regula a atividade do macrófago); assim como o polimorfismo da IL-4. Sendo que o tipo de resposta imune montada contra o patógeno determina as consequências da infecção: Resposta Th1 consegue conter o processo infeccioso de forma mais adequada, pois eles ativam os macrófagos através de citocinas como IL-12, IFN-gama e TNF-al-fa, levando a destruição das formas amastigotas intracelulares. Entretanto, pacientes que secretam IL-10 tem uma resposta Th1 frustrada, evoluindo com uma multiplicação desenfreada do parasita, compondo o quadro clínico no calazar. O parasita parece ter diversos mecanismos adaptativos para impedir o combate efetivo do organismo do hospedeiro contra ele. A Leishmania reduz a ativação das células T CD4+, reduzindo a reação inflamatória contra a infecção. Além disso, para serem capazes de sobreviverem e se reproduzirem dentro dos macrófagos, as amastigotas impedem a produção de superóxido por parte do macrófago, bem como reduz a produção do óxido nítrico, importantes mecanismos de exposição à radicais livres para combate a microorganismos invasores. Ana Clara Paiva – Semestre 3 Manifestação clinica : Estudos indicam que cerca que a maioria dos pacientes infectados pelo L. Infantum são assintomáticos (proporçãode 4:1), sendo descobertos apenas através de testes sorológicos. No caso de pacientes sintomáticos, alguns autores dividem em: forma aguda e forma crônica. Basicamente, diz respeito ao tempo de evolução da doença. Na forma aguda, os sintomas mais comuns apresentados pelos pacientes são febre alta, calafrios, diarreia (pode ser do tipo disenteria) e esplenomegalia até 5 cm do rebordo costal esquerdo (RCE). A forma crônica é a mais comum, conhecida como calazar clássico. Esses pacientes apresentam sintomas com início insidioso no decorrer de meses, normalmente apresentando fadiga, febre, perda ponderal e esplenomegalia, que pode ser acompanhada por hepatomegalia normalmente menos significativa que a esplenomegalia. Esses pacientes podem apresentar dor abdominal em virtude da distensão da cápsula esplênica, principalmente em casos de evolução mais rápida. Ana Clara Paiva – Semestre 3 Com a progressão da doença, os pacientes podem se apresentar anêmicos (e hipocorados ao exame físico), emagrecidos, com ascite em virtude de hipoalbuminemia, podem apresentar até mesmo disfunção hepática, e como consequência, icterícia. Raramente, pacientes apresentam também acometimento do intestino, apresentando diarreia crônica. Em estágios tardios, esses pacientes também podem apresentar complicações hemorrágicas (hemoptise, sangramento gengival) em virtude de plaquetopenia e redução dos fatores de coagulação. Diagnostico : Faz-se uma suspeita diagnóstica presuntiva com base na clínica do paciente, sendo mais difícil na fase inicial e em pacientes com AIDS, que apresentam quadro clínico atípico. Ou seja, pensar sempre em calazar se tem : Febre associada a esplenomegalia. A confirmação é feita pela presença dos amastigotas em tecidos ou com o isolamento de promastigotas em cultura. O aspirado do tecido pode ser realizado no baço (padrão ouro), medula óssea (menos sensível: 70%), fígado e linfonodos (quando aumentados). Para a cultura o meio mais utilizado é o NNN, Schneider e LIT, sendo que leva cerca de 5-15 dias para as formas promastigotas se proliferaram e o exame positivar (sensibilidade de 60%). Pode-se eventualmente visualizar a Leishmania no esfregaço de sangue periférico, porém é pouco sensível (30%). Os testes sorológicos são úteis para triagem e apesar de muito sensíveis, são pouco específicos, ou seja, sempre deve-se confirmar o resultadopositivo com a pesquisa direta do parasita. Os testes sorológicos se tornam menos sensíveis naqueles pacientes que apresentam imunodeficiências primárias ou adquiridas. Testes moleculares também são utilizados, detectando o DNA da Leishmania, apresentando como vantagem o fato de identificar pacientes imunosupressos. Diversas alterações decorrentes da progressão da LV, causam alterações de diversos exames laboratoriais, como anemia normocítica e normocrômica, neutropenia, eosinopenia, trombicitopenia, elevação de transaminases, hipoalbuminemia e elevação de bilirrubina. Exame Sorológico Ana Clara Paiva – Semestre 3 É o de detecção mais fácil para o diagnóstico da LV (imunofluorescência e Elisa, esse último não disponível na rede). Na imunofluorescência indireta, são considerados positivos os títulos a partir da diluição 1:80. Títulos variáveis podem persistir positivos mesmo após o tratamento. Exame Parasitológico É o diagnóstico de certeza feito pelo encontro de formas amastigotas do parasito, em material biológico obtido preferencialmente da medula óssea, por ser um procedimento mais seguro, do linfonodo ou do baço. Este último deve ser realizado em ambiente hospitalar e em condições cirúrgicas. A punção aspirativa esplênica é o método que oferece maior sensibilidade (de 90 a 95%) para demonstração do parasito (porém apresenta restrições quanto ao procedimento), seguida pelo aspirado de medula óssea, biopsia hepática e aspiração de linfonodos. Exames Inespecíficos São importantes devido às alterações que ocorrem nas células sanguíneas e no metabolismo das proteínas; orientam o processo de cura do paciente. Hemograma: pode evidenciar uma pancitopenia: diminuição de hemácias, leucopenia, com linfocitose relativa, e plaquetopenia. A anaeosinofilia é achado típico, não ocorrendo quando háassociação com outras patologias, como a Esquistossomose ou a Estrongiloidíase. Dosagem de proteínas: há forte inversão da relação albumina/globulina, com padrões tão acentuados quanto no mieloma múltiplo. Diagnostico diferencial : Muitas doenças podem ser confundidas com a LV, destacando-se a enterobacteriose de curso prolongado (associação de esquistossomose com salmonela ou outra enterobactéria), cujas manifestações clínicas se superpõem, perfeitamente, ao quadro da Leishmaniose Visceral. Em muitas situações, esse diagnóstico diferencial só pode ser concluído por meio de provas laboratoriais, já que as áreas endêmicas se superpõem em grandes faixas do território brasileiro. Soma-se a essa doença outras patologias, tais como malária, brucelose, febre tifoide, esquistossomose hepatoesplênica, forma aguda da doença de Chagas, linfoma, mieloma múltiplo, anemia falciforme, etc Tratamento: Ana Clara Paiva – Semestre 3
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