Hipoglicemiantes orais

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Laís Sena – Medicina FTC 2020.2 
 
 
 
 Análogos do GLP-1 
 
As incretinas são uma família de substâncias 
produzida pelo pâncreas e pelo intestino e 
regulam o metabolismo da glicose. São elas: 
a insulina, glucagon, amilina, GLP-1 
(glucagon-like peptide-1) e GIP (glucose-
dependent insulinotropic poplypeptide). 
 
O GLP-1 funciona como hormônio e o 
estímulo para a sua liberação pelo intestino é 
a alimentação. Ele age: 
 No cérebro: para gerar a sensação 
de saciedade; 
 Nas ilhotas pancreáticas a fim de 
estimular a biossíntese de insulina, a 
proliferação de células beta e 
reduzindo a apoptose de células 
beta. Esse efeito no pâncreas resulta 
em uma maior secreção de insulina e 
menor de glucagon. 
 No fígado: diminuição da produção 
de glicose. 
 No músculo: o armazenamento da 
glicose na forma de glicogênio. 
 Há aumento de sensibilidade à 
insulina nos tecidos 
 
Após a liberação do GLP-1 na corrente 
sanguínea, ele passa por uma etapa de 
degradação regulada pela enzima DPP-4 
(dipeptidil peptidase 4). Dessa forma, quanto 
mais essa enzima estiver ativa, menor será o 
efeito do GLP-1 no pâncreas. 
Os análogos do GLP-1, 
portanto, são estruturas 
similares em função ao GLP-1, 
usados como 
hipoglicemiantes exercendo 
as funções acima citadas. 
Os dois principais representantes desse tipo 
de medicamentos são: 
 Exenetida: Aplicada por via 
subcutânea duas vezes ao dia; 
 Liraglutida: Aplicada por via 
subcutânea apenas uma vez ao dia. 
 
 
 
 
 
 
Algumas observações sobre os análogos de 
GLP-1: 
 
(1). Usuários de insulina: os 
incretinomiméticos (fármacos que 
simulam a ação das incretinas) não 
substituem o uso de insulina. São 
utilizados em uso combinado, de 
forma que a dose de insulina 
usualmente diminui (de forma gradual 
para não ter um pico hiperglicêmico) 
quando há essa combinação. 
(2). Sulfoniureias: Quando usado em 
conjuntos com os análogos de GLP-1 
é necessário reduzir a dose do 
hipoglicemiante oral para evitar crises 
hipoglicêmicas. 
(3). Efeito colateral: As náuseas são 
bastante comuns no início do 
tratamento e quando há aumento de 
dose. Acredita-se que esse efeito 
esteja relacionado com o retardo do 
esvaziamento gástrico (é uma forma 
de resposta a sensação de 
saciedade). Com o passar do tempo, 
a êmese passa a ser menos intensa e 
menos frequente. 
(4). Os incretinomimeticos podem alterar 
a dinâmica de absorção de outros 
medicamentos justamente por conta 
do retardo do esvaziamento gástrico 
(algumas substâncias são muito 
sensíveis ao pH estomacal e por isso se 
degradariam mais rápido ou o 
fármaco só é absorvido no intestino e 
assim sua absorção é retardada). 
Dessa forma, é interessante 
recomendar que o paciente tome o 
medicamento oral pelo menos 1 hora 
antes de aplicar a injeção. 
 
 
 Sulfoniureias 
É uma classe cujo representantes principais 
são: Glibenclamida, Glicazida e Glimepirida, 
os quais são hipoglicemiantes das 
sulfoniureias de 2ª geração. Eles são até 100x 
Farmacologia 
 Existe uma classe 
de 
hipoglicemiantes 
orais que inibe a 
DPP-4 
 
 
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mais potentes do que os da 1ª geração (que 
não são mais utilizados) e tem muito menos 
efeitos adversos. Os efeitos adversos dessa 
classe são, basicamente, a hipoglicemia. 
 
 
 
As sulfoniureias são secretagogos, isto é, 
estimulam a secreção da insulina. Isso ocorre 
através do bloqueio do canal de potássio 
pela molécula do fármaco, o que leva a 
uma despolarização das células beta 
pancreáticas e abrindo os canais de cálcio 
dependentes de voltagem gerando um 
influxo maior de cálcio e aumento da 
mobilidade vesicular promovendo maior 
liberação de insulina. 
 
 
A glibenclamida foi a primeira sulfoniureia de 
segunda geração e provoca cerca de 20-
30% de hipoglicemia. A glimepirida, por 
conta das modificações estruturais 
realizadas, conseguiu manter a efetividade 
reduzindo os eventos de hipoglicemia para 
apenas 2-4%. 
 
 A absorção das sulfoniureias pelo TGI 
é prejudicada se o medicamento for 
administrado com algum alimento ou se o 
paciente estiver com hipoglicemia no 
momento da aplicação. Portanto, é 
importante, fazer essa observação para o 
paciente. 
 Biguanidas 
 
Representada pela Metformina. É a droga de 
primeira escolha em pacientes com DM2, 
associada a exercícios físicos e mudanças 
de hábitos alimentares. É disponibilizada pelo 
SUS e sua ação é anti-hiperglicemiante. 
Ela pode ser utilizada isoladamente, para 
primeira escolha do tratamento, ou em 
associação com sulfoniureias e inibidores de 
DPP-4, entre outras classes. 
O mecanismo de atuação da metformina 
envolve a diminuição da produção hepática 
de glicose e o aumento da sensibilidade do 
músculo de glicose. Embora seja usada a 
muito tempo, ainda não se tem um consenso 
geral acerca de todos os efeitos 
hipoglicemiantes desse fármaco. 
 
 
 
A proteínocinase dependente de AMP é 
uma molécula que fosforila um mediador 
intracelular, o IRS1/2, o qual tem como 
funções: 
(1). Aumentar a translocação de GLUT-4; 
(2). Aumentar transcrição de genes celulares 
envolvidos na reserva energética; 
(3). Aumento da captação da glicose; 
(4). Aumento da síntese de glicogênio nos 
tecidos; 
As outras funções do AMPk incluem: 
(1). Redução da síntese lipídica; 
(2). Diminuição da gliconeogênese. 
A metformina, portanto, ativa a AMPk e por 
consequência toda a sequência de eventos 
que auxiliam a tirar a glicose sanguínea, 
resultando em seu efeito hipoglicemiante. 
Alguns estudos têm demonstrado que a 
metformina apresenta alguns efeitos anti-
tumorais através da inibição da ativação de 
Molécula comum às sulfoniureias 
A sulfoniureia atuam mimetizando 
a ação do ATP, bloqueando a 
abertura do canal de K+/ATP 
 
 
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um fator de transcrição, o mTORC1, pelo 
AMPk. O mTORC1 é importante na síntese 
proteica, crescimento e proliferação celular, 
que é tudo que uma célula tumoral pratica 
em excesso. 
 Glitazonas ou tiazolidinedionas 
(TZD) 
As glitazonas têm esse nome porque seus 
representantes são nomeados com o sufixo 
glitazona, por exemplo a pioglitazona. A 
rosiglitazona atualmente não é mais 
comercializada (desde 2005), por causa de 
alguns efeitos adversos que ela causava. 
Essa classe tem potente ação 
hipoglicemiante e precisam da insulina para 
ser efetiva. As TZD não afetam a secreção 
de insulina, porém intensificam a ação dela 
nos tecidos alvos. 
 
Não se usa glitazona em paciente 
com DM1 ou em pacientes com DM2 
em estágio avançado quando suas células 
pancreáticas já estão falhando, visto que 
esse medicamento apenas intensifica a 
ação da insulina e não estimula a produção 
da insulina pelas células beta pancreáticas. 
 
As TZDs têm o pico de absorção, pós 
administração, cerca de 2 horas, porém o 
efeito hipoglicemiante máximo só é 
observado entre 6-12 semanas. 
 
Porque o efeito máximo só ocorre 
entre 6-12 semanas? 
Porque os receptores celulares das TZDs são 
os receptores nucleares. Nesses receptores, é 
necessário transcrição gênica, transdução, 
formação ou inibição da formação de 
proteínas, para que o efeito celular comece 
a aparecer e para que essa redução ou 
aumento de expressão proteica tenha 
relevância farmacológica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os TZDs conseguem acessar o núcleo e 
modificar a expressão de genes através da 
interação com o receptor PPARγ. Esses 
receptores são transmembranais, porém 
quando o TZD interage com eles há a 
translocação deles para o núcleo. Quando 
chega na região nuclear, ele se complexa 
com o receptor retinóide x e este complexo 
é capaz de ativar fatores de transcrição, os 
quais modulados pelo complexo TZD-PPAR-
retinóide vai afetar a expressão de genes 
envolvidos no metabolismo lipídico
e no de 
açucares. 
 
A consequência da expressão desses genes 
é: 
(1). Aumento da sensibilidade tecidual a 
insulina; 
(2). Aumento do transporte de glicose 
para os tecidos; 
(3). Redução da produção hepática de 
glicose; 
(4). Redução da síntese de lipídios. 
 
 Inibidores de α-glicosidase 
 
A acarbose é a representante da classe. É 
um polímero de glicose modificada e 
funciona como antagonista da α-
glicosidase. A α-glicosidase é uma enzima 
digestiva que cliva polissacarídeos em 
monossacarídeos, ou seja, seu substrato são 
moléculas parecidas com o 
açúcar. 
 
 
R E L E M B R A N D O 
 O efeito celular de um fármaco que 
tem como receptor um canal iônico é 
rápido. Há a estimulação desse canal, 
seguido de influxo iônico e 
imediatamente o efeito aparece, ou 
ocorre o bloqueio o canal, há redução 
da saída de íons (gerando acúmulo) e 
o efeito aparece. 
 O receptor metabotrópico, faz uso de 
segundos mensageiros, é mais rápido 
que o receptor nuclear, porém, é mais 
lento que o receptor iônico. 
 
Moléculas 
antagonistas 
costumam ser 
parecidas com 
a do substrato. 
Parece um 
oligossacarídeo 
 
 
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 A acarbose, portanto, é atraída para a α-
glicosidase. Contuso, a enzima não sonsegue 
clivar essa substância, porque ela provoca 
modificações na α-glicosidase diferentes da 
que um polissacarídeo provoca. Essa 
alteração bloqueia a ação dessa enzima 
gerando redução da absorção intestinal de 
amido, dextrina e dissacarídeos. Desse 
modo, a acarbose retarda a absorção pós-
prandial e deve ser administrada próximo da 
alimentação. 
Pode ser utilizada em pacientes com DM1 e 
DM2. Os efeitos causados são flatulência, 
diarreia e distensão abdominal, esses estão 
diretamente ligado ao mecanismo de ação 
do medicamento. 
Outro ponto importante é que esse fármaco, 
em pacientes que fazem uso apenas dele, 
raramente provoca hipoglicemia. Isso ocorre 
porque a acarbose não diminui os níveis 
glicêmicos de forma direta, ela apenas 
diminui a absorção. 
 
Se por acaso o paciente começar a 
ter uma redução da glicemia por uso 
de arcabose, o que vai acontecer 
endogenamente? 
Vai haver a liberação de glucagon e 
controle dos níveis glicêmicos, porque a 
arcabose não interfere nesse controle de 
liberação da glicose. O mecanismo de 
controle da glicose não vai estar 
modificado, apenas a oferta de glicose que 
vai ser absorvida. 
 
 
A arcabose gera emagrecimento? 
Em teoria, além de diminuir a absorção 
de carboidratos (o que por si só já induziria o 
paciente a reduzir o peso), a arcabose 
diminui o pico de insulina, o que seria o fator 
mais importante nesse emagrecimento. A 
insulina é anabólica, então quando você 
diminui os picos dela, diminui o mecanismo 
de formação de reserva nesse paciente. 
Contudo, um estudo publicado em 1997 
demonstra que o uso a longo prazo da 
arcabose, resultou apenas em uma pequena 
redução de peso em pacientes com DM2, 
mas afirma que essa redução, 
provavelmente, não foi pelo uso do 
medicamento e sim pela mudança no estilo 
de vida. 
 
 
 Gliptinas - Inibidores de DPP-4 
 
As gliptinas são fármacos hipoglicemiantes 
que atuam inibindo competitivamente a 
enzima DPP-4 (dipeptidil peptidase 4), a qual 
é a responsável por clivar a GLP-1. A GLP-1, 
como dito antes, é o hormônio que auxilia na 
captação de glicose, na síntese e na 
secreção de insulina, entre outras coisas. 
Dessa forma, se houver redução do efeito da 
DPP-4, o efeito da GLP-1 vai ser otimizado. 
 
 
Pode ser usada em pacientes com DM1 e 
DM2. As gliptinas podem ser usadas em 
monoterapia, associada com outros 
hipoglicemiantes orais ou com a insulina. É 
importante salientar que se for usada em 
pacientes com DM1 autoimune, o 
medicamento pode até retardar o processo 
de falência, mas não evitar, porque o 
sistema imune será mais forte. 
 
 
 
 
 
 
 
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Alguns pontos devem ser levados em 
consideração durante o processo de 
escolha: 
(1). O estado geral do paciente e as 
comorbidades presentes 
(complicações do diabetes ou outras 
complicações que não são 
necessariamente da hiperglicemia 
descontrolada); 
(2). Os valores da glicemia em jejum, pós-
prandial e da HbA1c: demonstram se 
o esquema terapêutico está sendo 
efetivo ou não); 
(3). O peso e a idade do paciente: 
Pacientes DM2 obesos que não 
conseguem modificar os hábitos de 
vida, a intervenção tende a ser mais 
agressiva com uma combinação 
maior de hipoglicemiantes, entrada 
de análogos de GLP-1 via 
subcutânea, a entrada da 
insulinoterapia. No quesito idade, 
sabe-se que pacientes idosos tendem 
a ter mais complicações. 
(4). Interações medicamentosas, reações 
adversas e contraindicações: Analisar 
sempre a relação custo-benefício na 
utilização dos fármacos. 
 
Com relação a escolha do 
medicamento: 
(1). Mudança no estilo de vida 
associado com metformina: No 
paciente com DM2 apenas a 
monoterapia com metformina 
dificilmente funciona, aumentando 
a probabilidade desse paciente 
evoluir para complicações pela 
DM e falência pancreática. 
(2). Manifestações leves sem doença 
associada: Não usar secretagogos. 
A recomendação é que não se 
use hipoglicemiantes orais que 
estimulem a produção de insulina, 
porque nesse momento o 
paciente está com altos níveis de 
insulina no sangue e seu pâncreas 
já está sobrecarregado. A ideia 
inicial é aliviar o trabalho do 
pâncreas aumentando a 
sensibilidade dos tecidos, 
estimulando a captação da 
glicose. 
(3). Manifestações moderadas: 
metformina e outro 
hipoglicemiante (depende da 
função pancreática e da 
resistência à insulina). O paciente 
já tem algumas manifestações 
clínicas que chamam a atenção. 
O médico escolhe se vai usar o 
secretagogo ou não. 
(4). Manifestações graves: associar 
insulina.