Fármacos colinomiméticos

Prévia do material em texto

Raphaela Carvalho - 2024.2
FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS
Introdução
Colinomiméticos são medicamentos que mimetizam a ação colinérgica (parassimpática).
Alguns fármacos não atuam diretamente nos receptores colinérgicos, mas mimetizam
antagonizando (inativando) enzimas que degradam acetilcolina (acetilcolinesterase e
butirilcolinesterase).
No sistema nervoso periférico, os receptores muscarínicos da acetilcolina estão
principalmente nas células efetoras autônomas inervadas pelos nervos parassimpáticos
pós-ganglionares. No sistema nervoso central (SNC), o hipocampo, córtex e tálamo têm
grandes quantidades de receptores muscarínicos.
As sinapses em que a Ach está presente são: nas áreas efetoras autonômicas inervadas
pelos nervos parassimpáticos pós-ganglionares (ou, no caso das glândulas sudoríparas,
pelos nervos pós-ganglionares simpáticos); nas células ganglionares simpáticas e
parassimpáticas e na medula supra renal, que é inervada por nervos autonômicos
pré-ganglionares; nas placas motoras terminais dos músculos esqueléticos, que são
inervadas pelos nervos motores somáticos.
Os receptores muscarínicos estão presentes nos gânglios autonômicos e na medula
suprarrenal com a função primeira de modular as ações nicotínicas da ACh nestes locais
As diferenças entre as ações da ACh e outros agonistas muscarínicos são basicamente
quantitativas, com pouca seletividade por um sistema orgânico ou outro.
Todas as ações da ACh e dos seus congêneres nos receptores muscarínicos podem ser
bloqueadas pela atropina.
Alguns medicamentos utilizados interferem na sinapse colinérgica (como anestésicos locais,
aminoglicosídeos, bloqueadores neuromusculares, toxina botulínica):
Bloqueador neuromuscular: bloqueia a sinapse da placa motora através do bloqueio dos
receptores nicotínicos. Então, se ach nao se liga nesse receptor ocorre o relaxamento
muscular. Ex: útil para processos de intubação. Porém o diafragma também utiliza muita ach
para contrair, e também é alvo dos BNM, fazendo com que o paciente pare de respirar e por
isso alguns bloqueadores possuem ação rápida para não acontecer a paralisação da
respiração ou é oferecido suporte ao paciente.
Associação de BNM + aminoglicosídeos: o aminoglicosídico possui ação de fechar canais de
cálcio, que são importantes para a exocitose de acetilcolina. Dessa forma, ao utilizar um
1
bloqueador neuromuscular junto com essa classe de antibióticos faz com que o relaxamento
do diafragma dure por horas ou até dias.
Toxina Botulínica: gera a perda da linha de expressão ao interferir na ligação de proteínas
fazendo com que a acetilcolina não seja liberada, fazendo com que não haja a contração da
região.
Fármacos que bloqueiam enzimas não fazem com que o efeito ACABE, mas se a enzima degrada
algo que gera o efeito, se a enzima é bloqueada o efeito é bloqueado.
Receptores colinérgicos
São divididos em muscarínicos e nicotínicos (muscular e neural), sendo o nicotínico
muscular representado pelos bloqueadores neuromusculares.
Neural (presente nos gânglios autônomos, no SNC e na medula supra-renal): o receptor
nicotínico neural é formado por 5 proteínas unidas (cadeia alfa, beta, delta ou épsilon e
gama) e esse arranjo possui uma especificidade. O fármaco que atua na placa motora não
atua no nicotínico neural devido ao arranjo proteico.
Trimetafan: bloqueador nicotínico ganglionar (seletivo da sinapse SIMPÁTICA) que resulta
na inibição da liberação de adrenalina -
porque bloqueou a liberação de acetilcolina
pela fibra pré-ganglionar, então não estimula
a fibra pós ganglionar a liberar adrenalina.
Gráfico: na situação A foi observada uma
queda na PA porque a acetilcolina estava
agindo sobre os receptores M2.
2
Na situação B também, mas houve uma queda maior de PA porque a quantidade
administrada de acetilcolina foi maior.
Já na situação C foi aplicado atropina (anticolinérgico competitivo) que ocupou os receptores
M2, então quando logo após foi administrada novamente acetilcolina não houve mudança na
PA porque seus receptores já estavam ocupados pela atropina e a acetilcolina não teve
efeito. Na situação D, sem atropina, a PA aumenta por que o reflexo barorreceptor agiu
elevando a PA.
Não pode aplicar ach em um paciente pois ela é rapidamente degradada.
Efeitos farmacológicos da Ach
1. Sistema cardiovascular: vasodilatação, efeitos inotrópico (força de
contração), cronotrópico (FC) e dromotrópico (diminuição da velocidade de
condução no nodo AV) negativos. As ações cardíacas são importantes porque
os efeitos cardíacos dos glicosídeos cardíacos, dos antiarrítmicos e muitos
outros fármacos são, pelo menos em parte, devidos a alterações na
estimulação parassimpática (vagal) do coração.
A injeção intravenosa de pequena dose de ACh provoca a queda transitória da
pressão arterial decorrente da vasodilatação generalizada (mediada pelo NO
endotelial vascular) que é acompanhada de taquicardia reflexa. Doses
maiores são necessárias para ver efeitos diretos da ACh no coração como
para provocar bradicardia ou bloqueio de condução AV. A vasodilatação
generalizada produzida pela ACh exógena é decorrente da estimulação dos
receptores muscarínicos, primariamente do subtipo M3 (relaxamento do
músculo liso) localizados nas células endoteliais vasculares apesar da
aparente falta de inervação colinérgica.
Embora a ACh endógena não tenha um papel significativo na regulação
fisiológica do tônus vascular periférico, há evidências que reflexos
barorreceptores e quimiorreceptores, ou pela estimulação direta do vago
podem evocar vasodilatação coronária parassimpática mediada por ACh e a
consequente produção de NO pelo endotélio. Entretanto, nem o tônus
vasodilatador parassimpático e nem o vasoconstritor simpático têm função
significativa na regulação da circulação coronariana.
3
A ACh afeta a função cardíaca por mecanismos diretos e indiretamente pela
inibição da estimulação adrenérgica no coração. Os efeitos cardíacos da ACh
são mediados primariamente por receptores muscarínicos M2.
No nodo AS, cada impulso cardíaco normal é iniciado pela despolarização
espontânea das células marcapasso. Atingido o potencial limiar essa
despolarização inicia um potencial de ação. A ACh diminui a frequência
cardíaca primariamente diminuindo a velocidade de despolarização diastólica
espontânea; desse modo, o alcance do potencial limiar e os eventos
subsequentes do ciclo cardíaco são retardados.
No átrio a ACh causa hiperpolarização e diminui a duração do potencial de
ação. A ACh também inibe a formação de AMPC e a liberação de NE
diminuindo a contratilidade atrial.
No nodo AV (que tem potenciais de ação dependentes de canais de Ca2+), a
ACh diminui a condução e aumenta o período refratário inibindo o ICa-L
(corrente do canal de Cálcio-L); a redução da condução AV é responsável pelo
bloqueio cardíaco completo, que pode ser observado quando forem
administradas grandes quantidades dos agonistas colinérgicos por via
sistêmica. Com o aumento do tônus parassimpático (vagal) como o produzido
pelos glicosídeos digitálicos, o prolongamento do período refratário no nodo AV
pode contribuir para a redução da fre quên cia de transmissão dos impulsos
atriais aberrantes ao ventrículo e, desse modo, diminuir a fre quên cia
ventricular durante o flutter ou a fibrilação atrial.
A inervação colinérgica (vagal) do sistema His-Purkinje e do miocárdio
ventricular é esparsa e os efeitos da ACh são menores do que os observados
nos átrios e tecido nodal. Nos ventrículos, a ACh liberada por estimulação
vagal ou aplicada diretamente produz um efeito inotrópico negativo pequeno;
esta inibição é mais evidente quando houver estimulação adrenérgica ou tônus
simpático subjacente: a automaticidade das fibras de Purkinje é suprimida e o
limiar para fibrilação ventricular aumenta.
2. Trato respiratório: O conjunto diverso de estímulos causa aumento reflexo na
atividade parassimpática que contribui na broncoconstrição. Os efeitos da ACh
no sistemarespiratório incluem não só a broncoconstrição, mas também o
aumento das secreções traqueobrônquicas e a estimulação dos
4
quimiorreceptores dos corpos carotídeos e aórticos. Estes efeitos são
mediados primariamente pelos receptores muscarínicos M3.
3. TGI: embora a estimulação da atividade vagal no TGI aumente o tônus, a
amplitude das contrações e a atividade secretora do estômago e intestino,
essas respostas nem sempre são detectadas com a administração de ACh
pelas mesmas razões que são difíceis de observar no trato urinário. Como no
trato urinário, receptores muscarínicos do subtipo M2 são os prevalentes, mas
os M3 parecem os responsáveis primários para mediar o controle colinérgico
da motilidade do TGI.
4. Trato urinário: a inervação parassimpática sacral promove a contração do
músculo detrusor, aumenta a pressão miccional e o peristaltismo ureteral. O
controle da contração da bexiga aparentemente é mediado por vários subtipos
de receptores muscarínicos, mas o que parece predominar é o M2. O receptor
M2 pode inibir o relaxamento da bexiga mediado pelo receptor β adrenérgico e
pode estar envolvido nos estágios de enchimento diminuindo a incontinência.
5. Efeitos periféricos: a ACh estimula a secreção de todas as outras glândulas
que recebem inervação parassimpática ou simpática colinérgica, incluindo as
lacrimais, nasofaríngeas, salivares e sudoríparas. Todos estes efeitos são
mediados primariamente pelos receptores muscarínicos M3. Os receptores M1
também contribuem significativamente para a estimulação colinérgica da
secreção salivar.
6. No SNC: os agonistas muscarínicos que atravessam a barreira
hematoencefálica provocam excitação ou ativação cortical, característica
similar àquela produzida pela injeção de agentes anticolinesterásicos ou por
estimulação elétrica da formação reticular do tronco cerebral. Todos os 5
subtipos de receptores muscarínicos são encontrados no cérebro e podem ter
um papel importante na função cognitiva, controle motor, regulação do apetite,
nocicepção e outros processos.
Fármacos
Os fármacos colinomiméticos são divididos em:
● Ação direta (atuam diretamente no receptor): agonistas nicotínicos (não são alvos da
farmacologia atual) e agonistas muscarínicos.
5
● Ação indireta: inibidores da acetilcolinesterase.
A acetilcolina é específica tanto para
muscarínico quanto para nicotínico e
acetilcolinesterase. Raramente é usada por
via sistêmica, é usada por via tópica para
indução de miose durante cirurgia oftálmica.
Para a fabricação de fármacos é buscado
compostos que possuem fórmula molecular
mais parecida (metacolina) possível com a
substância desejada (acetilcolina). Quanto
mais parecidas as substâncias forem
estruturalmente, mais parecidos serão os
efeitos tanto pelos receptores quanto pela ação enzimática.
Metacolina é pouco usada atualmente, mas é administrada por inalação para fazer o
diagnóstico de hiper-reatividade brônquica em pacientes que não têm asma clínica aparente.
Os pacientes asmáticos respondem com broncoconstrição intensa e redução na capacidade
vital.
As contraindicações ao teste com metacolina incluem limitação grave do fluxo aéreo, infarto
miocárdio ou acidente vascular encefálico recentes, hipertensão descontrolada ou gestação.
A resposta à metacolina também pode ser exagerada ou prolongada em pacientes que
usam antagonistas β-adrenérgicos.
Nos medicamentos que possuem um - significa que eles não sofrem ação da
acetilcolinesterase. Portanto, farmacologicamente é um bom remédio pois o efeito vai
durar mais tempo.
Para a prova saber qual sofre ação da AChE e em qual receptor atua.
Agonistas muscarínicos
Podem ser divididos em dois grupos: os ésteres da colina e alcalóides colinomiméticos
naturais (principalmente pilocarpina, muscarina e arecolina) e seus congêneres sintéticos. O
uso terapêutico desses fármacos consiste atualmente no tratamento de distúrbios da bexiga,
na xerostomia e no diagnóstico de hiper-reatividade brônquica. Também são usados em
oftalmologia como fármacos mióticos e para o tratamento de glaucoma.
6
1. Ésteres de colina: metacolina, carbacol e betanecol são utilizados hoje.
A metacolina é um éster sintético da colina que difere da ACh principalmente por sua ação
mais longa e seletiva. Sua ação é mais longa porque o grupo metila aumenta sua resistência
à hidrólise pelas colinesterases. Sua seletividade se reflete na predominância a receptores
muscarínicos, manifestados mais claramente no sistema cardiovascular.
O carbacol e o betanecol são ésteres, quase totalmente resistentes à hidrólise pelas
colinesterases; portanto suas meias-vidas são longas o suficiente para que sejam
distribuídos às regiões com fluxo sanguíneo escasso. O carbacol conserva atividade
nicotínica substancial, principalmente nos gânglios autônomos. O betanecol produz ações
predominantemente muscarínicas com maiores efeitos na motilidade do TGI e da bexiga
urinária.
Características:
● Baixa lipossolubilidade (compostos polares): não atravessam facilmente a membrana.
É interessante para que o medicamento não chegue no cérebro, ou se chegar, chega
numa concentração mais baixa. É utilizado quando é desejado o efeito mais no alvo.
● Poucos absorvidos no TGI (devido a baixa lipossolubilidade). Então esses 3
medicamentos não são adm na via oral, a metacolina por exemplo é adm via
inalatória.
Medicamentos que são administrados via oral e possuem baixa lipossolubilidade
significa que a ação deles é no próprio TGI.
● Pouco distribuídos para o SNC. Para o medicamento passar pela BHE ele precisa ser
lipossolúvel e ter baixo peso molecular.
Betanecol
Atua nos receptores muscarínicos e é utilizado para tratar retenção urinária no pós
operatório e atua no TGI estimulando o peristaltismo, aumentando a motilidade e a pressão
de repouso do esfíncter esofágico inferior.
*O uso do betanecol não é a primeira escolha, a prioridade é a sonda vesical.
7
Efeitos adversos: aumento da motilidade do TGI (cólica), broncoespasmo (principalmente
pacientes que apresentam doenças respiratórias de base) e bradicardia (dificilmente pois as
doses terapêuticas dificilmente atingem o músculo cardíaco).
Carbacol
É um medicamento que não é bem absorvido no TGI e não atravessa a BHE, portanto é um
medicamento hidrossolúvel e polar. Então, é mais utilizado em uso tópico na oftalmologia
(gera miose, que é importante em cirurgias oftálmicas e para tratar glaucoma de ângulo
fechado).
O carbacol ao atuar no M3 abre a malha trabecular e permite com que o humor aquoso
possa ser drenado para o Canal de Schlemm. É utilizado na forma de colírio.
2. Alcalóides: pilocarpina (então é lipossolúvel e apolar → BHE e TGI). As
glândulas sudoríparas são particularmente sensíveis a pilocarpina.
A absorção e distribuição destes fármacos podem ser previstas a partir das suas estruturas:
a muscarina e os ésteres da colina são aminas quaternárias; a pilocarpina e a arecolina são
aminas terciárias. Por serem aminas quaternárias, os ésteres da colina são pouco
absorvidos por administração oral e têm baixa capacidade de atravessar a BHE. Mesmo que
resistam a hidrólise, os ésteres da colina são fármacos de ação breve devido à rápida
eliminação pelos rins.
A pilocarpina, sendo uma amina terciárias é facilmente absorvida e pode atravessar a BHE.
Embora não tenham sido elucidadas vias metabólicas específicas, a depuração da
pilocarpina é retardada em pacientes com insuficiência hepática, nos quais as doses devem
ser reduzidas.
As contraindicações importantes ao uso dos agonistas muscarínicos incluem asma
crônica, doença pulmonar obstrutiva, obstrução urinária ou do TGI, doença ácido-péptica,
doença cardiovascular acompanhada de bradicardia, hipotensão e hipertireoidismo (os
agonistas muscarínicos podem precipitar fibrilação atrial em pacientes hipertireoideos).
Os efeitos adversos comuns incluem diaforese (transpiração excessiva), diarréia, cólicas
intestinais, náuseas/vômitos e outros efeitos adversosGI; a sensação de aperto na bexiga;
dificuldade de acomodação visual e hipotensão que pode diminuir acentuadamente o fluxo
sanguíneo coronário, especialmente se já está comprometido. Estas contraindicações e
efeitos adversos em geral têm pouca importância na administração tópica para uso
oftálmico.
8
O efeito tóxico é derivado mais da ingestão de plantas que contém alcalóides - pilocarpina,
muscarina e aerocolia - pois ocorre uma exacerbação do efeito parassimpático no
organismo. O tratamento consiste na administração parenteral de atropina (anticolinérgico)
em doses suficientes para atravessar a BHE, medidas de suporte das funções respiratória e
cardiovascular e intervenções para reverter o edema pulmonar.
Nicotina
Atua em receptores nicotínicos e é metabolizada em um composto chamado nitrosamino.
Pilocarpina
É um potente agonista muscarínico utilizado para tratamento de glaucoma e xerostomia
(boca seca). Contanto que o parênquima das glândulas salivares conserve alguma função
residual, o tratamento com esse fármaco pode aumentar a secreção salivar, facilitar a
deglutição e produzir melhora subjetiva da hidratação da cavidade oral. Os efeitos adversos
são típicos da estimulação colinérgica e a sudorese é a queixa mais comum. É utilizada
também por via tópica em oftalmologia no tratamento do glaucoma e como miótico.
Efeitos dos agonistas muscarínicos
inibidores da acetilcolinesterase (AChE) - fármacos anticolinesterásicos
Os fármacos que inibem a AChE são denominados agentes anticolinesterásicos (anti-ChE).
Em consequência, provocam o acúmulo de ACh nas proximidades das terminações
nervosas colinérgicas e, assim, são potencialmente capazes de exercer efeitos equivalentes
à estimulação excessiva dos receptores colinérgicos em todo o sistema nervoso central e no
periférico.
9
Os anti-ChE têm a capacidade potencial de produzir os seguintes efeitos: estimulação das
respostas dos receptores muscarínicos nos órgãos efetores autônomos; estimulação,
seguida de depressão ou paralisia, de todos os gânglios autônomos e músculo esquelético
(ações nicotínicas); estimulação, com depressão subsequente ocasional, dos locais
receptores colinérgicos no SNC.
Em geral, os compostos que têm um grupo amônio quaternário não atravessam facilmente
as membranas celulares; por conseguinte, os fármacos anti-ChE pertencentes a essa
categoria são pouco absorvidos pelo trato gastrintestinal ou pela pele e são excluídos do
SNC pela BHE após doses moderadas. Esses compostos atuam de preferência nas junções
neuromusculares do músculo esquelético, exercendo sua ação tanto como agentes anti-ChE
quanto como agonistas diretos. Exercem efeito comparativamente menor em locais efetores
autônomos e nos gânglios.
As ações dos agentes anti-ChE sobre as células efetoras autônomas e sobre locais corticais
e subcorticais no SNC, onde os receptores são, em grande parte, do tipo muscarínico, são
bloqueadas pela atropina. De forma similar, a atropina bloqueia parte das ações excitatórias
dos antiChE sobre os gânglios autônomos, visto que os receptores tanto nicotínicos quanto
muscarínicos estão envolvidos na neurotransmissão ganglionar.
Esses fármacos podem ser divididos em reversíveis (possuem curta ou média duração) e
os irreversíveis (possuem longa duração - ligações covalentes ou iônicas).
1. Reversíveis: edrofônio, neostigmina e fisostigmina.
Neostigmina: além de ser um inibidor da AChE, também tem a capacidade de se ligar aos
receptores nicotínicos da JNM e ativá-los. tem efeito rápido!!!
Fisostigmina: sua principal ação adversa é que ele pode resultar em convulsões pois
atravessa a BHE e excita muito o SNC.
Edrofônio: utilizado apenas na imunologia clínica no tratamento de miastenia grave
(destruição de receptores nicotínicos musculares por uma doença auto imune). O edrofônio
aumenta a concentração de ach com a finalidade de aumentar a disponibilidade na fenda
para que os receptores que ainda não foram destruídos consigam se ligar.
Uso clínico: glaucoma, miastenia grave, reversão de BNM (neostigmina), íleo paralítico e
atonia da bexiga, mal de alzheimer, intoxicações por agentes anticolinérgicos (fisostigmina).
Efeitos adversos: bradicardia, aumento de PA, aumento de secreções, broncoconstrição,
hipermotilidade gastrointestinal, redução de pressão intraocular, miose, visão turva. Em
10
doses muito altas (tóxicas) ocorre principalmente bradicardia intensa, diminuição do DC e
hipotensão.
2. Irreversíveis: ecotiofato, paration, malation, malaoxon.
Os organofosforados são uma classe de inibidores irreversíveis que podem causar um tipo
grave de desmielinização dos nervos periféricos, resultando em lento desenvolvimento de
fraqueza e perda sensitiva.
Uso clínico: inseticidas e no tratamento de glaucoma.
➔ Gás Sarin: é um inibidor irreversível da AChE. É um gás altamente lipossolúvel e
possui alta concentração de organofosforado, então causa morte de forma muito
rápida.
➔ Intoxicação por chumbinho: tratamento com atropina (anticolinérgico) + pralidoxima
(reativador da AChE - deve ser usada precocemente, antes do envelhecimento da
enzima) + carvão ativado.
Envelhecimento da enzima: troca de ligações “fracas” (presentes no inibidor) por ligações
mais “fortes” (entre inibidor e enzima). Isso aumenta ainda mais a duração da inibição.
11