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Tratamento para Artrite Reumatoide | Larissa Gomes de Oliveira. 1 Febre, Inflamação e Infecção TRATAMENTO DE 1ª, 2ª E 3ª LINHA PARA ARTRITE REUMATÓIDE E MECANISMO DE AÇÃO, INDICAÇÃO E FARMACOCINÉTICA DO METOTREXATO. A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune inflamatória sistêmica, crônica e progressiva, na qual o alvo principal da resposta autoimune é a membrana sinovial, podendo levar à destruição óssea e cartilaginosa. O tratamento de pacientes com AR objetiva: diminuir a dor, evitar a perda de função bem como prevenir ou controlar danos ósseos e cartilaginosos, prevenir a incapacidade funcional do paciente e melhorar a qualidade de vida desse indivíduo. O tratamento medicamentoso de AR inclui o uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINE), glicocorticoides, medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) - sintéticos e biológicos - e imunossupressores. O uso seguro desses fármacos exige o conhecimento de suas contraindicações absolutas. As seguintes etapas e linhas terapêuticas são preconizadas para o tratamento medicamentoso da artrite reumatoide: PRIMEIRA ETAPA MEDICAMENTOS MODIFICADORES DO CURSO DA DOENÇA SINTÉTICOS (MMCDs): Metotrexato, leflunomida, sulfassalazina e hidroxicloroquina. OBS: O processo de destruição cartilaginosa e óssea que ocorre na artrite reumatoide pode ser reduzido por um grupo diverso de fármacos conhecidos como modificadores de doença reumática. Entre eles há os seguintes: hidroxicloroquina, sulfassalazina e metotrexato. Estes atuam sobre a resposta imune, podendo suprimir o processo da doença, mas requerem de 2 a 6 meses de tratamento para resposta terapêutica completa1. Idealmente o tratamento deve ser iniciado logo no princípio da doença, antes que o dano articular se apresente7. Entretanto, como nos primeiros meses o curso de evolução da artrite reumatoide é imprevisto e o diagnóstico incerto, usualmente a terapia se faz com o uso deanti-inflamatórios não- esteroides, que atuam apenas como sintomáticos. Esses medicamentos MMCD são divididos em dois grupos: sintéticos e biológicos. 1ª LINHA O metotrexato (MTX) deve ser a primeira escolha terapêutica. Em casos de intolerância ao MTX oral, deve-se tentar dividir a administração por via oral ou empregar o MTX injetável. Tratamento para Artrite Reumatoide | Larissa Gomes de Oliveira. 2 Na impossibilidade de uso do MTX por toxicidade, deve-se usar, preferencialmente, a leflunomida (LEF) ou sulfassalazina (SSZ), sendo a terapia isolada com hidroxicloroquina (HCQ) pouco efetiva. O MTX está associado a alta taxa de toxicidade hepática e gastrointestinal, podendo levar à suspensão do tratamento em aproximadamente 30% dos casos. Para diminuir o risco de toxicidade, deve-se fazer uso de ácido fólico, sendo sugerida a dose de 5 mg, uma vez por semana, 36 horas após o tratamento com MTX. A HCQ deve ser usada em lugar da cloroquina, uma vez que possui melhor perfil de eficácia e segurança. OBS: Ácido fólico e ácido folínico são uma forma da vitamina B9. O corpo humano precisa de folato para executar muitas funções, incluindo divisão celular, crescimento, e produção de novos glóbulos vermelhos. Ácido folínico é quimicamente diferente do ácido fólico mas ambos funcionam de maneira similar. Se uma pessoa não tem ácido fólico ou ácido folínico suficiente, isto é chamado de deficiência de folato. MTX (medicamento que é normalmente prescrito para tratamento de artrite reumatoide) atua através do bloqueio de alguns efeitos do ácido fólico. Uma deficiência de folatos pode causar efeitos adversos, tais como feridas na boca, problemas estomacais como náuseas e dor abdominal, problemas hepáticos ou problemas com produção de células sanguíneas. Estes efeitos adversos as vezes são ruins o suficiente para que as pessoas parem de tomar o MTX (interromper o tratamento). Por essa razão se prescreve o ácido fólico para evitar os efeitos colaterais que podem surgir pelo bloqueio do ácido fólico no organismo causado pelo metotrexato. 2ª LINHA Em caso de falha da monoterapia inicial (MTX, LEF), isto é, de persistência da atividade de doença (de acordo com a meta terapêutica) após 3 meses de tratamento otimizado (dose máxima tolerada e adesão adequada) do medicamento usado na 1ª linha, passa-se para a terapia com a combinação dupla ou tripla de MMCDs. As associações de medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos (MMCDs) mais comumente recomendadas são MTX ou LEF com HCQ ou SSZ. O uso de medicamentos modificadores do curso da doença biológicos (MMCDbio) ou do tofacitinibe na primeira etapa de tratamento medicamentoso da AR não é recomendada neste Protocolo. SEGUNDA ETAPA MEDICAMENTOS MODIFICADORES DO CURSO DA DOENÇA BIOLÓGICOS (MMCDbio) - Abatacepte, adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte, golimumabe, infliximabe, rituximabe, tocilizumabe – E TOFACITINIBE. Após o uso de pelo menos dois esquemas terapêuticos na primeira etapa por no mínimo 3 meses cada um e havendo persistência da atividade da doença, utiliza-se um MMCDbio ou do tofacitinibe. O MMCDbio deve ser usado em associação com o MTX, exceto no caso de contraindicação; neste caso, pode ser considerada a associação com outro MMCDs (LEF e SSZ). Os MMCDbio que podem ser usados são os antifator de necrose tumoral – anti-TNF (certolizumabe pegol, golimumabe, infliximabe, etanercepte e adalimumabe) e os não anti- TNF (abatacepte e tocilizumabe). Tratamento para Artrite Reumatoide | Larissa Gomes de Oliveira. 3 O uso do rituximabe deve ser reservado somente aos indivíduos com contraindicação absoluta a todos os MMCDbio anti-TNF e também ao abatacepte e tocilizumabe. Esses medicamentos possuem perfis de eficácia e segurança semelhantes, não havendo, em geral, predileção por uma alternativa frente às demais. Para os casos de pacientes já em tratamento com MMCDbio e com resposta adequada, o uso do mesmo fármaco deve ser mantido, não sendo recomendada sua troca por outro MMCDbio. O tofacitinibe tem como vantagens a possibilidade de ser usado por via oral e não necessitar de refrigeração para armazenamento. Desse modo, os MMCD biológicos só devem ser iniciados se a atividade da doença permanecer moderada ou alta, após 6 meses de tratamento com MMCD sintéticos. Os MMCD biológicos disponibilizados no SUS são: os medicamentos chamados anti-TNF (certolizumabe pegol, golimumabe, infliximabe, etanercepte, adalimumabe), abatacepte intravenoso, tocilizumabe e rituximabe. O tratamento com MMCD biológicos deve ser iniciado por um medicamento da classe dos anti-TNF. No caso de falha ou contraindicação absoluta aos anti-TNF, os outros biológicos (abatacepte, tocilizumabe e rituximabe) são recomendados. TERCEIRA ETAPA MEDICAMENTOS MODIFICADORES DO CURSO DA DOENÇA BIOLÓGICOS (MMCDbio) - Abatacepte, adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte, golimumabe, infliximabe, rituximabe, tocilizumabe – E TOFACITINIBE. Após pelo menos 3 meses da segunda etapa terapêutica, e havendo persistência da atividade da doença, ou toxicidade inaceitável ao medicamento utilizado nessa etapa, pode-se prescrever outro MMCDbio (anti-TNF ou não anti-TNF) ou o tofacitinibe, desde que o medicamento selecionado não tenha sido usado anteriormente. Se possível, o medicamento selecionado deve ser associado a um MMCD (preferencialmente o MTX). USO DE IMUNOSSUPRESSORES Historicamente, os imunossupressores como a azatioprina e a ciclosporina são usados no tratamento de manutenção da artrite reumatoide. Esses medicamentos são efetivos na modificação do curso natural da doença, mas estão associados a significante incidência de eventos adversos, em especial devidos à imunossupressão. TRATAMENTO SINTOMÁTICO Em qualquer das etapas e linhas discriminadas para o tratamento dos pacientes com AR, glicocorticoides ou anti-inflamatórios não esteroidais (AINE) podem ser prescritos para o controle sintomático, tendo sempreem mente o uso da menor dose pelo menor tempo possível. Os AINE incluídos são o ibuprofeno e naproxeno. O uso crônico desses medicamentos indica que a atividade da AR não está adequadamente controlada com os MMCD, MMCDbio ou o tofacitinibe, sendo, assim, é preciso rever o tratamento. Esses medicamentos estão associados a sintomas do trato gastrointestinal, incluindo náusea, gastrite e dispepsia, podendo-se também observar hemorragia digestiva com seu uso Tratamento para Artrite Reumatoide | Larissa Gomes de Oliveira. 4 prolongado. Seu uso deve ser reservado para alívio sintomático enquanto são aguardados os efeitos dos MMCDs, MMCDbio ou tofacitinibe. Esses dois AINE possuem perfil de eficácia e segurança semelhante, com a vantagem do naproxeno possuir meia vida mais longa, permitindo uma posologia mais conveniente. METOTREXATO É o fármaco mais usado em artrite reumatoide na atualidade, sendo considerado como primeira linha de tratamento. Tem sido amplamente utilizado como “padrão ouro” nos ensaios clínicos controlados que avaliam novos modificadores de doença reumática e agentes biológicos. Ele é um medicamento imunossupressor, ou seja, atua diminuindo a resposta do sistema imunológico e por isso é utilizado no tratamento de varias doenças auto imunes, regulando o sistema imune e fazendo com que ele deixe de agredir as próprias células do organismo. Esse medicamento é uma droga de escolha para AR, pois é a que mostra maior segurança e eficácia, reduzindo a formação das erosões (buraquinhos no osso). MECANISMO DE AÇÃO: Medicamentos modificadores do curso da doença – sintéticos Medicamentos modificadores do curso da doença – imunobiológicos Imunossupressores • Metotrexato: comprimidos de 2,5 mg; solução injetável (frasco com 2 ml) de 25 mg/ml. • Sulfassalazina: comprimidos de 500 mg. • Leflunomida: comprimidos de 20 mg. • Sulfato de hidroxicloroquina: comprimidos de 400 mg. • Difosfato de cloroquina: comprimidos de 150 mg • Adalimumabe: solução injetável de 40 mg. • Certolizumabe pegol: solução injetável de 200 mg. • Etanercepte: solução injetável de 25 e 50 mg. • Infliximabe: pó para solução injetável de 100 mg/10 ml. • Golimumabe: solução injetável de 50 mg. • Abatacepte: pó para solução injetável de 250 mg e solução injetável de 125 mg/ml. • Rituximabe: solução injetável (frasco com 50 ml) de 10 mg/ml. • Tocilizumabe: solução injetável (frasco com 4 ml) de 20 mg/ml. • Ciclosporina: cápsulas de 10, 25, 50 e 100 mg; solução oral de 100 mg/ml em frascos de 50 ml. • Ciclofosfamida: comprimidos de 50 mg. • Azatioprina: comprimidos de 50 mg. Tratamento para Artrite Reumatoide | Larissa Gomes de Oliveira. 5 O metotrexato é conhecido como um fármaco modificador da doença. Retarda a produção de células novas pelo sistema imunitário do organismo (o sistema de defesa do próprio corpo) e, por conseguinte, reduz a inflamação ao mesmo tempo que suprime a atividade do sistema imunitário. Foi utilizado inicialmente para tratar certos tipos de cancro e, depois, verificou-se que também era um tratamento eficaz para doenças da pele e das articulações quando utilizadas em doses muito inferiores É um Agente Antimetabólico que inibe a síntese de DNA e a reprodução celular. A enzima dihidrofolato redutase (DHFR) é inibida pelo metotrexato, causando acúmulo intracelular de dihidrofolato. Este acúmulo provoca a inibição na síntese de purinas e pirimidinas. É específico para a fase S da divisão celular. O MTX é estruturalmente relacionado ao ácido fólico e atua como um antagonista dessa vitamina, inibindo a di-hidrofolato redutase (DHFR), enzima que converte o ácido fólico na sua forma de coenzima ativa, o ácido tetra-hidrofólico (FH4). Além disso, promove liberação de adenosina, inibição da produção de citocinas pró- inflamatórias, supressão da proliferação de linfócitos e da adesão e quimiotaxia de neutrófilos e a redução das imunoglobulinas séricas. USOS TERAPÊUTICOS: O MTX, em geral combinado com outros fármacos, é eficaz contra a leucemia linfocítica aguda, o linfoma de Burkitt em crianças, o câncer de mama, o câncer de bexiga e os carcinomas de cabeça e pescoço. Além disso, doses baixas de MTX como fármaco único são eficazes contra certas doenças inflamatórias, como psoríase grave e artrite reumatoide, bem como a doença de Crohn. Todos os pacientes que recebem MTX exigem monitoração cuidadosa quanto aos possíveis efeitos tóxicos. RESISTÊNCIA: As células que não estão proliferando são resistentes ao MTX, provavelmente devido à falta relativa de DHFR (enzima dihidrofolato redutase). A resistência também pode decorrer de uma diminuição no influxo de MTX, causada aparentemente por alteração no transporte mediado por carregador responsável pelo bombeamento do fármaco para dentro da célula. FARMACOCINÉTICA: Em doses baixas, o MTX sofre absorção variável no trato gastrointestinal, mas também pode ser administrado pelas vias intramuscular (IM), intravenosa (IV) e intratecal. Como o MTX não atravessa a barreira hematencefálica facilmente, ele pode ser administrado por via intratecal para destruir células neoplásicas que prosperam no SNC. O MTX também se distribui para a pele. Doses altas de MTX sofrem hidroxilação na posição 7, transformando-se em 7-hidroximetotrexato. Esse derivado é muito menos ativo como Tratamento para Artrite Reumatoide | Larissa Gomes de Oliveira. 6 antimetabólito. Ele é menos hidrossolúvel do que o MTX e pode causar cristalúria. Por isso, é importante manter a urina alcalina e o paciente bem hidratado, para evitar a toxicidade renal. É retido nas células como poliglutamatos por períodos longos, durante semanas nos rins e durante vários meses no fígado. Atinge concentrações baixas no líquor, exceto quando se administra em doses altas com resgate de folinato ou quando se utiliza a via Intratecal. Com relação a sua eliminação: excretado na urina via filtração glomerular e transporte ativo, dentro de 24 horas. EFEITOS ADVERSOS: Ele pode ser administrado com ácido fólico e vitamina B12 para diminuir a toxicidade hematológica e GI. É recomendado também pré-tratar com corticosteroides para prevenir reações cutâneas. Um dos efeitos adversos mais comuns do pralatrexato (tipo de MTX) é a mucosite. As dosagens devem ser ajustadas ou suspensas com base na gravidade da mucosite. O pralatrexato também exige suplementação com ácido fólico e vitamina B12. Além disso, pode provocar: náuseas, cansaço, diarreia ou úlceras na boca a alguns doentes. Raramente, pode ocorrer perda de cabelo e erupções cutâneas. O tratamento com metotrexato pode afetar os valores de glóbulos brancos (um dos seus efeitos é diminuir a produção de células do sangue) e torná-lo(a) assim mais sensível a infeções, como infeções a nível do tórax. Tratamento para Artrite Reumatoide | Larissa Gomes de Oliveira. 7 REFERÊNCIAS FIGUEIREDO, Francisco de Assis., et al. PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS ARTRITE REUMATOIDE. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção Especializada a Saúde, 2019. Disponível em: < https://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2019/novembro/08/SITE-Portaria-Conjunta-PCDT- Artrite-Reumatoide.pdf>
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