Hiperglicemia

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A glicose é removida rapidamente da corrente sanguínea 
em um período de 2 h após uma refeição rica em 
carboidratos. Nesse período, os principais destinos da 
glicose são: 
• Como fonte de energia pela maioria, senão todas, as 
células do corpo; 
• Sua incorporação em moléculas de glicogênio, nas 
quais a glicose é armazenada por polimerização; 
• Sua transformação em ácidos graxos, que são 
incorporados nas moléculas de triacilglicerol. 
 
 
O aumento da concentração de glicose no sangue indica 
para as células do corpo que o alimento foi ingerido. Após 
uma refeição rica em carboidratos, o aumento da 
concentração de glicose no sangue desencadeia a 
secreção do hormônio insulina., que transporta a glicose 
até o tecido alvo, onde a glicose adentra por meio de 
difusão facilitada mediada pelas proteínas de transporte 
de membrana, os transportadores de glicose – GLUTs. 
 
 
A homeostase do metabolismo da glicose depende de 
respostas rápidas a alterações na glicemia. 
Independentemente de quais os casos, as adaptações 
metabólicas operam até que o nível basal da concentração 
de glicose no sangue, que é aproximadamente 5 mM, seja 
restabelecido. Esse ponto de ajuste é mantido devido aos 
efeitos opostos da glicose na taxa de secreção 
pancreática dos hormônios glucagon e insulina 
. 
A metabolização da glicose começa com sua fosforilação 
em glicose-6-fosfato, uma reação catalisada 
por hexoquinase (HK). Uma vez que a glicose é fosforilada, 
ela não pode sair da célula, exceto pela remoção do grupo 
fosfato, pela ação da glicose-6-fosfatase. Como essa 
enzima é expressa apenas nas células hepáticas e renais, 
a fosforilação da glicose na maioria das células, incluindo as 
células β, marca-a para metabolização dentro da célula. 
Existem 4 isoformas de HK. A isoforma presente nas 
células β, é a glucocinase (GK ou HK4), um monômero com 
baixa afinidade para a glicose e que, ao contrário das 
demais HK, não é inibida pelo produto da reação. 
 
A GK parece desempenhar o papel de sensor de glicose 
em todas as células que contêm GK, que incluem, além 
das células β, os hepatócitos, os neurônios hipotalâmicos 
especializados e os enterócitos endócrinos. No entanto, 
as respostas à detecção de glicose podem ser 
diferentes em cada uma dessas células. Nas células β, o 
aumento da concentração de glicose no sangue estimula 
a secreção de insulina, enquanto nas células hepáticas, 
induz a expressão de genes glicolíticos e lipogênicos. Além 
disso, a detecção de glicose nas células hipotalâmicas 
participa da regulação da ingestão de alimentos e do 
gasto energético, impactando o controle do peso 
corporal. 
 
insulina 
A insulina é produzida e secretada pelas células β das 
ilhotas pancreáticas de Langerhans. Ela é sintetizada 
como um único polipeptídeo chamado pré-pró-insulina. 
Sua sequência N-terminal, que consiste em um peptídeo 
sinal, é clivada à medida que o polipeptídeo é translocado 
para RE. Esta clivagem proteolítica induz a formação de 
pró-insulina, que é transportada para a rede trans do 
Golgi. A ação do pró-hormônio hidrolisa um segmento 
interno da pró-insulina chamado peptídeo C, bem como a 
carboxipeptidase E, gera a insulina madura. 
 
 
 
A insulina é embalada dentro de grânulos intracelulares 
que são secretados por exocitose. A secreção de insulina 
depende do metabolismo energético das células β. A 
utilização de glicose pelas células β ocorre em paralelo 
com o aumento da glicemia devido aos altos valores de 
GLUT2 e do alto KM de GK. Assim, o aumento na 
concentração de glicose no sangue é seguido por um 
aumento na razão ATP/ADP dentro das células β. 
A alta concentração intracelular de ATP inibe os canais 
K+ na membrana plasmática das células β, o que eleva a 
concentração de K+ intracelular e despolariza a 
membrana. Isso favorece a abertura do canal de Ca2+ 
dependente de voltagem, permitindo, a ativação da via 
secretora, levando à liberação de insulina das β-células. 
 
obs: O que aconteceria com a liberação de insulina no 
pâncreas se o transportador de glicose e a glicoquinase 
fossem substituídas por: 
 
O receptor de insulina é composto de subunidades α, 
que contêm o local de ligação à insulina, e subunidades β, 
que exibem atividade da tirosina quinase responsável pela 
autofosforilação do receptor. A subunidade β fosforilada 
recruta e fosforila os substratos dos receptores de 
insulina (IRS). 
 
Os efeitos da insulina no metabolismo são principalmente 
mediados pelo PI3-K, uma enzima composta por duas 
subunidades, uma subunidade reguladora p85 e uma 
subunidade catalítica p110. Quando o p85 se liga ao IRS 
fosforilado por Tyr (tirosina), ele recruta e ativa a 
subunidade catalítica p110, que fosforila o PIP 2, 
formando PIP 3. 
A PIP 3 recruta Ser/Thr cinases para a membrana 
plasmática, incluindo a proteína cinase dependente de 
3-fosfoinisitida (PDK). Na membrana plasmática, o PDK 
fosforila e ativa outra Ser/Thr cinase – AKT (oui PKB) – 
que fosforila proteínas alvo, como GSK3, levando à 
ativação da síntese de glicogênio e AS160, que é 
inativada, permitindo a translocação das vesículas que 
contêm GLUT4 para a superfície celular e, 
consequentemente, levando ao aumento da captação 
de glicose através do GLUT4 no tecido muscular e 
adiposo. 
 
 
Essa isoforma GLUT não está presente 
constitutivamente na superfície celular, mas permanece 
sequestrada em vesículas intracelulares até que a via de 
sinalização da insulina seja ativada. Assim, enquanto a 
concentração de glicose no sangue é mantida em torno 
dos níveis basais, esses tecidos não são capazes de 
absorver glicose da corrente sanguínea e seus principais 
substratos metabólicos são os ácidos graxos. No entanto, 
após uma refeição com carboidratos, quando a glicose no 
sangue aumenta e a insulina é secretada, esse quadro se 
altera e a ligação da insulina ao seu receptor nas células 
musculares e do tecido adiposo leva à ativação do AKT 
(ou PKB). 
 
vias metabolicas 
A sinalização da insulina transmitida através da ativação 
do PI3-K altera a atividade de várias enzimas em 
diferentes vias metabólicas. 
O glicogênio é armazenado devido à ativação simultânea 
de sua síntese e inibição de sua degradação. Isso ocorre 
através dos efeitos combinados da fosforilação do GSK3 
pelo AKT, o que resulta em sua inibição e na ativação do 
PP1. O PP1 está ligado aos grânulos de glicogênio, onde 
catalisa a desfosforilação da GS, promovendo sua 
ativação, e também atua no GP e na fosforilase quinase, 
levando à sua inativação. 
A glicólise é estimulada no fígado pela desfosforilação da 
enzima bifuncional PFK-2/F2,6-BPase (fosfofructoqui- 
nase-2/ frutose- 2,6-bisfosfatase), o que resulta na 
ativação da PFK2 e na inibição das atividades da 
F2,6BPase, levando a um grande aumento na 
concentração de frutose-2,6-bifosfato que, por sua vez, 
ativa a PFK1 e inibe a frutose-1,6-bisfosfatase, 
favorecendo a glicólise e interrompendo a 
gliconeogênese. 
A síntese de ácidos graxos e triacilglicerol é estimulada 
pela insulina, cuja via de sinalização leva à desfosforilação 
do ACC, permitindo polimerização e ativação induzidas por 
citrato, tanto no fígado quanto no tecido adiposo. A 
regulação da expressão gênica pela insulina também 
favorece a biossíntese lipídica, pois induz a expressão do 
gene ACC. 
 
resumo 
As respostas à hiperglicemia começam com o fígado e 
as células β sentindo os níveis mais altos de glicose no 
sangue através do sensor GLUT2/GK. As células β 
respondem ao aumento da glicemia secretando insulina, 
que atua nos tecidos e órgãos, estimulando ainda mais a 
utilização e o armazenamento da glicose. 
Nas células hepáticas, a glicose no sangue é internalizada 
pelo GLUT2 e convertida em glicose-6-fosfato, que 
possui pelo menos quatro destinos diretos: (a) conversão 
em glicogênio, (b) degradação por glicólise, (c) 
metabolização pela via dos pentose-fosfatos, ou (d) 
reconversão em glicose pela glicose-6-fosfatase. A ação 
da insulina noshepatócitos resulta em um aumento no 
acúmulo hepático de glicogênio e em um estímulo à 
glicólise com a subsequente transformação da glicose em 
ácidos graxos, que são então incorporados às moléculas 
de triacilglicerol. Os triacilgliceróis viajam na corrente 
sanguínea após sua incorporação ao VLDL para atingir o 
tecido adiposo, onde estão armazenados. 
GLUT4 é o principal transportador de glicose no tecido 
muscular e adiposo. Assim, a translocação dependente de 
insulina do GLUT4 para a superfície celular resulta em 
um grande aprimoramento na captação de glicose por 
essas células. A ação da insulina também resulta em uma 
rápida mudança para o uso de glicose como o principal 
substrato metabólico nessas células. Como os tecidos 
muscular e adiposo juntos representam mais de 60% do 
peso corporal e contribuem para quase um terço da 
taxa metabólica basal do organismo, sua atividade 
metabólica nessa situação causa uma rápida remoção de 
glicose da corrente sanguínea, seu armazenamento como 
glicogênio no músculo e triacilglicerol no tecido adiposo. 
´ 
 
 
diabetes 
A diabetes Mellitus Tipo I (ou diabetes mellitus insulina 
dependente), é uma doença autoimune provocada pela 
destruição das células β pancreáticas, o que causa a 
incapacidade de produzir insulina em quantidade 
suficiente. Em seu tratamento, é necessária 
insulinoterapia e controle do equilíbrio entre a ingestão 
dietética e a dose de insulina por toda a vida. 
A diabetes Mellitus Tipo II é caracterizada pelo 
desenvolvimento de resistência à insulina, ou seja, estado 
no qual é necessária mais insulina para realizar os 
mesmos efeitos biológicos produzidos no estado sadio. A 
longo prazo, os pacientes podem ter a secreção de 
insulina, pelo pâncreas, diminuída e assim necessitarem 
de insulina exógena. 
Pessoas diabéticas apresentam altos níveis de glicose no 
sangue e não conseguem realizar sua captação para 
dentro dos tecidos. Sem glicose, o principal combustível 
para as células são os ácidos graxos. Assim, uma 
característica do diabetes é a oxidação excessiva e 
incompleta dos ácidos graxos em tecidos como fígado, 
tecido adiposo e músculo. 
A intensa beta-oxidação gera uma alta razão 
NADH/NAD+ e impede a oxidação do acetil-CoA pelo TCA. 
O acúmulo de acetil-CoA leva a produção dos corpos 
cetônicos, sendo um deles a acetona. Assim, no diabetes 
não tratado, o hálito do doente tem odor característico 
da acetona que está sendo exalada. A superprodução de 
corpos cetônicos resulta em uma concentração elevada 
no sangue e na urina. A presença destes no sangue gera 
uma diminuição do pH, gerando uma condição de acidose. 
Nos músculos, não é mais possível captar glicose, 
uma vez que seu transportador é dependente de insulina. 
Não só isso, devido à resistência à insulina, o GLUT4 
sofre interferência em sua movimentação, o que o 
impede de captar glicose. 
A obesidade é uma das maiores razões para o 
desenvolvimento da resistência à insulina, uma vez que 
causa um estado inflamatório nos tecidos metabólicos 
que está associado ao desenvolvimento dessa resistência. 
O tecido adiposo é um tecido central no desenvolvimento 
de inflamação induzida pela obesidade, podendo ter parte 
do seu tecido exportado para outros tecidos (ectópicos), 
ocasionado a resistência à insulina destes também. 
A ligação do TNF-α ao seu receptor, leva a 
fosforilação e ativação das quinases JNK e IKK-beta. 
Essas quinases fosforilam um resíduo de serina na IRS1, 
o que impedem a fosforilação de IRS1 mediada pelo 
receptor de insulina. 
No tratamento Diabetes Mellitus Tipo II, as 
sulfonilureias se ligam às subunidades SUR1 (receptor de 
sulfonilureia) e promove o fechamento dos canais de K+ e 
estimula a liberação de insulina. PPARgama é um fator de 
transcrição expresso principalmente no tecido adiposo e 
está envolvido na ativação de genes 
que codificam proteínas necessárias para a síntese e o 
armazenamento de lipídeos nos adipócitos, assim como 
síntese do GLUT4. TNF-alfa medeia a redução da 
expressão de PPARgama. 
As tiazolidinedionas são medicamentos que se ligam ao 
PPARgama, ativando um conjunto de genes de adipócitos 
que aumentam a capacidade do corpo de absorver ácidos 
graxos da dieta e de armazená-los como TAG, e 
aumentam a captação de glicose.