INSULINA E GLUCAGON

Prévia do material em texto

Isabela V. Mion - UC3
INSULINA E GLUCAGON - fisiologia
e regulação da secreção
INSULINA
- a insulina é uma proteína pequena (51 aminoácidos) formada por 2 cadeias polipeptídicas conectadas por meio de ligações
dissulfeto - quando as 2 cadeias de aminoácidos se separam, a atividade funcional da molécula de insulina desaparece
- é secretada em resposta à hiperglicemia, e tem efeitos metabólicos antagônicos aos do glucagon e da adrenalina - os níveis de
insulina e glucagon sofrem uma alternância periódica estritamente regulada
- a insulina é sintetizada nas células beta do pâncreas pelo modo usual como as proteínas são sintetizadas, começando com a
tradução do RNAm da insulina por meio de ribossomos ligados ao RER para formar uma pré-proinsulina, que é então clivada no
RE para formar a proinsulina e consiste em 3 cadeias de peptídeos, A, B e C
- a maior parte da proinsulina é novamente clivada no aparelho de Golgi para formar insulina composto pelas cadeias A e B,
conectadas por ligações dissulfeto e o peptídeo cadeia C, denominado peptídeo conector (peptídeo C)
- a insulina e o peptídeo C são revestidos nos grânulos secretores e secretados em quantidades equimolares
- aproximadamente 5% a 10% do produto final secretado se encontram ainda sob a forma de proinsulina
- a proinsulina e o peptídeo C não tem atividade insulínica
- o peptídeo C se liga à estrutura da membrana, mais provavelmente um receptor da membrana acoplado à proteína G e elicita a
ativação de, ao menos, 2 sistemas enzimáticos, sódio-potássio adenosina trifosfatase e óxido nítrico sintetase endotelial
- apesar de ambas as enzimas terem múltiplas funções fisiológicas, a importância do peptídeo C na regulação dessas enzimas
ainda é incerta
- pacientes com diabetes tipo 1 têm normalmente níveis substancialmente diminuídos de peptídeo C
- quando a insulina é secretada na corrente sanguínea, ela circula quase inteiramente em sua forma livre
- uma vez que sua meia-vida plasmática é de, aproximadamente, apenas 6 minutos, ela é, na sua maior parte, eliminada da
circulação dentro de 10 a 15 min
- com exceção da porção da insulina que se liga aos receptores nas células-alvo, o restante é degradado pela enzima insulinase,
em sua maior parte no fígado e em menor quantidade nos rins e músculos e, menos ainda, na maioria dos outros tecidos
- essa rápida remoção do plasma é importante, porque, às vezes, sua pronta desativação bem como sua ativação são
fundamentais para o controle das funções da insulina
- na presença de zinco ou ácido esses grânulos cristalizam
➤ receptores nas células-alvo
- para começar a exercer seus efeitos nas células-alvo, a insulina, em 1° lugar, liga-se e ativa um receptor proteico de membrana -
é o receptor ativado que causa os efeitos subsequentes
- o receptor de insulina, presente na membrana plasmática de todas as células de mamíferos, em quantidades que variam de
poucas dezenas em hemácias até milhares em hepatócitos e adipócitos, é uma glicoproteína constituída de 4 subunidades que
se mantêm unidas por meio de ligações dissulfeto: 2 subunidades alfa, que se situam inteiramente do lado externo da
membrana celular e 2 subunidades beta, que penetram através da membrana, projetando-se no citoplasma celular
- a insulina se acopla às subunidades alfa do lado externo da célula, mas, devido às ligações com as subunidades beta, as porções
das subunidades beta que se projetam para o interior da célula são autofosforiladas - o receptor de insulina é um receptor
ligado à enzima
- a autofosforilação das subunidades beta do receptor ativa uma tirosina cinase local, que , por sua vez, causa fosforilação de
diversas outras enzimas intracelulares, inclusive do grupo chamado substratos do receptor de insulina (IRS)
- tipos diferentes de IRS (IRS-1, IRS-2 e IRS-3) são expressos nos diferentes tecidos
- o efeito global é a ativação de algumas enzimas e, ao mesmo tempo, a inativação de outras
- dessa maneira, a insulina dirige a maquinaria metabólica intracelular, de modo a produzir os efeitos desejados no metabolismo
de carboidratos, lipídios e proteínas
➤ transportes pela membrana
- o transporte de glicose através da membrana plasmática das células de mamíferos é um processo passivo, catalisado por uma
família de permeases, denominadas GLUT (de Glucose Transporter) 1 a 14
Isabela V. Mion - UC3
- estes transportadores diferem quanto à distribuição pelos tecidos, às propriedades cinéticas e à especificidade em relação ao
substrato (alguns transferem também outros açúcares); diferem ainda quanto à sensibilidade à insulina.
- o grupo mais bem caracterizado de GLUTs compreende GLUT 1 a 4
- GLUT 1, 3 e 4 são proteínas com alta afinidade por glicose e são responsáveis pela captação basal do açúcar. GLUT 2 tem baixa
afinidade por glicose, contribuindo para a captação de glicose apenas quando a glicemia aumenta, como após as refeições. Das
quatro permeases referidas, somente GLUT 4 é dependente de insulina
- GLUT 1 tem distribuição ubíqua, sendo mais abundante em células que obtêm energia exclusivamente a partir de glicose, como
hemácias e cérebro; ocorre também em quantidades moderadas no tecido adiposo, músculos e fígado.
- GLUT 2 é expresso primariamente nas células β do pâncreas e no fígado. Em hiperglicemia, a velocidade do transporte de
glicose por GLUT 2 é diretamente proporcional à concentração do substrato, ao passo que os outros transportadores do grupo
estão saturados, funcionando em velocidades constantes. Por esta razão, GLUT 2 atua como um sensor de glicose nas células β
do pâncreas: no estado pós prandial, quando a glicemia aumenta, essas células respondem com liberação de insulina
- o fígado tem uma situação especial no que se refere à dependência de insulina: embora GLUT 2, que medeia a entrada de
glicose, seja insensível ao hormônio, o fígado depende da insulina para a síntese de glicoquinase, sem a qual não pode utilizar a
glicose. GLUT 2 transporta também frutose em rins e intestino delgado
- GLUT 3 é o principal transportador dos neurônios do cérebro. Sua alta afinidade pelo substrato é coerente com a necessidade
de glicose pelo cérebro, garantindo a utilização mesmo quando a glicemia é baixa.
- GLUT 4 catalisa o transporte de glicose nos tecidos adiposo e muscular (esquelético e cardíaco), que pode ser aumentado por
insulina de 10 a 20 vezes, em poucos segundos. A transferência de glicose para o interior dessas células resulta em diminuição
do aumento pós prandial do nível de glicose plasmática, o efeito mais rápido e marcante da insulina.
- a insulina facilita ainda o transporte de aminoácidos para as células, particularmente as musculares.
- GLUT 4, o transportador de glicose em músculos e tecido adiposo, fica armazenado em vesículas citosólicas que, na presença
de insulina, são deslocadas para a membrana plasmática, com a qual se fundem por exocitose, posicionando GLUT 4 na
membrana. O estímulo da entrada de glicose deve se ao maior número de moléculas de GLUT presentes na superfície celular.
- a mobilização de GLUT 4 dos estoques internos para a membrana plasmática envolve a participação da via da fosfatidilinositol
3 quinase (PI3K). Esta via, portanto, além de interferir na regulação do metabolismo e da expressão gênica, promove o
transporte de glicose.
- a atividade física promove o deslocamento de GLUT 4 para a membrana, aumentando a permeabilidade das fibras musculares à
glicose - este efeito permanece normal na vigência da resistência à insulina e, por esta razão, o exercício é recomendado para o
controle da glicemia em portadores de diabetes. Diversas hipóteses têm sido propostas para explicar este resultado do
exercício
➤ efeitos globais finais da estimulação da insulina
- os principais efeitos finais da estimulação da insulina são:
1. em segundos depois que a insulina se acopla a seus receptores de membrana, as membranas de cerca de 80% dascélulas
do organismo aumentam acentuadamente sua captação de glicose - isso ocorre, de modo especial, nas células musculares e
adiposas, mas não na maioria dos neurônios do encéfalo. A glicose transportada para as células é imediatamente fosforilada
e se transforma em substrato para as funções metabólicas usuais dos carboidratos. Acredita-se que o transporte
aumentado da glicose resulta da translocação de múltiplas vesículas intracelulares para as membranas celulares: essas
vesículas contêm múltiplas moléculas de proteínas transportadoras de glicose, que se acoplam a membrana celular e
facilitam a captação da glicose nas células. Quando a insulina não está mais disponível, essas vesículas se separam da
Isabela V. Mion - UC3
membrana celular em período de 3 a 5 min e retornam para o interior da célula para serem utilizadas repetidamente,
conforme necessário
2. a membrana celular fica mais permeável a muitos dos aminoácidos, a íons potássio e fosfato - aumento do transporte
dessas substâncias para a célula
3. efeitos mais lentos ocorrem durante os 10/15 min seguintes - modifica os níveis de atividade de muitas enzimas
metabólicas intracelulares. Esses efeitos resultam, principalmente, da alteração do estado de fosforilação das enzimas
4. efeitos ainda mais lentos continuam a ocorrer horas ou até mesmo dias depois - resultam da variação da velocidade de
tradução dos RNAm nos ribossomos, para formar novas proteínas e de efeitos ainda mais lentos devido à variação da
transcrição do DNA no núcleo celular. Dessa maneira, a insulina remodela muito da maquinaria enzimática celular até
atingir alguns dos seus efeitos metabólicos
- a insulina, além de atuar nos tecidos -alvo periféricos (fígado, adiposo, músculo), age diretamente no cérebro — neurônios de
diversas áreas do hipotálamo expressam o receptor de insulina
- o hipotálamo coordena os sinais nutricionais e hormonais, desempenhando um papel decisivo na regulação do balanço
energético e do metabolismo
- determinados efeitos da insulina no sistema nervoso central coincidem com os da leptina, que também tem seus receptores
concentrados no hipotálamo: ambas sinalizam saciedade, diminuindo o apetite.
- as vias de transdução de sinal de insulina e leptina têm etapas comuns, que resultam na ativação da fosfatidilinositol 3 quinase
(PI3K). Na obesidade, a tomada de alimento permanece em níveis normais ou aumentados apesar das altas concentrações
plasmáticas dos dois hormônios, sugerindo uma resistência hipotalâmica à sinalização hormonal.
Isabela V. Mion - UC3
➤ efeitos da insulina no metabolismo de carboidratos
- imediatamente após uma refeição rica em carboidratos, a glicose absorvida para o sangue causa secreção rápida de insulina,
que, por sua vez, faz a pronta captação, armazenamento e utilização da glicose por quase todos os tecidos do organismo, mas
em especial pelos músculos, tecido adiposo e fígado
⟶ ação nos músculos
- a membrana muscular em repouso só é ligeiramente permeável à glicose, exceto quando a fibra muscular é estimulada pela
insulina; entre as refeições, a quantidade de insulina secretada é insuficiente para promover a entrada de quantidades
significativas de glicose nas células musculares
- durante a realização de exercícios moderados ou intensos, a utilização da glicose não precisa de grande quantidade de insulina,
porque a contração muscular aumenta a translocação da molécula transportadora de glicose (GLUT 4) dos depósitos
intracelulares para a membrana celular, o que, por sua vez, facilita a difusão da glicose na célula
- a utilização muscular de grande quantidade de glicose ocorre nas poucas horas seguintes á refeição - nesse período, a
concentração de glicose no sangue no sangue fica bastante elevada, e o pâncreas está secretando grande quantidade de
insulina; essa insulina adicional provoca transporte rápido da glicose para as células musculares. Por isso, nesse período, a
célula muscular utiliza a glicose preferencialmente aos ácidos graxos
- se os músculos não estiverem se exercitando depois da refeição e, ainda, assim, a glicose for transportada abundantemente
para as células musculares, então a maior parte da glicose é armazenada sob a forma de glicogênio muscular, em vez de ser
utilizada como energia, até o limite de concentração de 2% a 3% - o glicogênio pode ser utilizado depois como energia pelo
músculo, e é especialmente útil durante períodos curtos de uso energético extremo pelos músculos e, até mesmo, para
fornecer picos de energia anaeróbica durante alguns minutos, por meio da conversão glicolítica do glicogênio em ácido lático, o
que pode ocorrer até mesmo na ausência de oxigênio
- a insulina pode elevar o transporte de glicose no músculo em repouso pelo menos em 15X
⟶ ação no fígado
- um dos mais importantes de todos os efeitos da insulina é fazer com que a maioria da glicose absorvida após uma refeição seja
armazenada rapidamente no fígado sob forma de glicogênio
- entre as refeições, quando o alimento não está disponível e a concentração de glicose sanguínea começa a cair, a secreção de
insulina diminui rapidamente, e o glicogênio hepático é de novo convertido em glicose, que é liberada de volta ao sangue, para
impedir que a concentração de glicose caia a níveis muito baixos
- a insulina inativa a fosforilase hepática, a principal enzima que leva à quebra do glicogênio hepático em glicose - impede a
clivagem do glicogênio armazenado nas células hepáticas
- a insulina causa aumento da captação de glicose do sangue pelas células hepáticas mediante aumento da atividade enzimática
da glicocinase
- a insulina também aumenta as atividades das enzimas que promovem a síntese de glicogênio, inclusive, de modo especial, a
glicogênio sintase
- o efeito global de todas essas ações é aumentar a quantidade de glicogênio no fígado
- o glicogênio pode elevar até o total de, aproximadamente, 5% a 6% da massa hepática, o que equivale a quase 100g de
glicogênio armazenado em todo o fígado
- quando o nível de glicose no sangue começa a baixar entre as refeições, ocorrem diversos eventos que fazem com que o fígado
libere glicose de volta para o sangue circulante
1. a redução da glicose sanguínea faz com que o pâncreas reduza sua secreção de insulina
2. a ausência de insulina, então, reverte todos os efeitos relacionados anteriormente para o armazenamento de glicogênio,
interrompendo, essencialmente, a continuação da síntese de glicogênio no fígado e impedindo a captação adicional da
glicose do sangue pelo fígado
3. a ausência de insulina (com o aumento do glucagon) ativa a enzima fosforilase, que causa a clivagem do glicogênio em
glicose fosfato
4. a enzima glicose fosfatase, inibida pela insulina, é então ativada pela ausência de insulina e faz com que o radical fosfato
seja retirado da glicose; isso possibilita a difusão de glicose livre de volta para o sangue
- cerca de 60% da glicose da refeição é armazenada dessa maneira no fígado, e então retorna posteriormente para a corrente
sanguínea
- quando a quantidade de glicose que penetra nas células hepáticas é maior do que a que pode ser armazenada sob a forma de
glicogênio ou do que pode ser utilizada para o metabolismo local dos hepatócitos, a insulina promove a conversão de todo esse
Isabela V. Mion - UC3
excesso de glicose em ácidos graxos - são subsequentemente empacotados sob a forma de triglicerídeos em lipoproteínas de
densidade muito baixa e, dessa forma, transportados pelo sangue para o tecido adiposo, onde são depositados como gordura
- a insulina também inibe a gliconeogênese - redução das quantidades e atividades que as enzimas hepáticas precisam para a
gliconeogênese; reduz a liberação de aminoácidos dos músculos e de outros tecidos extra-hepáticos e, por sua vez, a
disponibilidade desses precursores necessários para a gliconeogênese
⟶ ação no cérebro
- a maioria das células neurais é permeável à glicose e pode utilizá-la sem a intermediação da insulina
- éessencial que o nível de glicose sanguínea se mantenha sempre acima do nível crítico, o que é uma das funções mais
importantes do sistema de controle da glicose sérica
- quando o nível de glicose cai muito, na faixa compreendida entre 20 e 50 mg/100 ml, desenvolvem-se os sintomas do choque
hipoglicêmico - irritabilidade nervosa progressiva que leva à perda da consciência, convulsões ou até mesmo coma
⟶ ação em outras células
- a insulina aumenta o transporte e a utilização de glicose pela maioria das outras células do organismo, do mesmo modo como
afeta o transporte e a utilização da glicose nas células musculares
- o transporte da glicose para as células adiposas fornece, principalmente, substrato para a porção glicerol da molécula de
gordura
- consequentemente, desse modo indireto, a insulina promove a deposição de gordura nessas células
➤ efeito da insulina no metabolismo de gorduras
- a insulina exerce diversos efeitos que levam ao armazenamento das gorduras no tecido adiposo: aumenta a utilização da
glicose pela maioria dos tecidos do corpo, o que automaticamente diminui a utilização de gordura, funcionando assim como
um poupador de gordura
- também promove a síntese de ácidos graxos - quando ocorre ingestão de mais carboidratos do que é possível usar
imediatamente como energia, fornecendo, assim, o substrato necessário para a síntese de gordura
- quase toda essa síntese ocorre nas células hepáticas, e os ácidos graxos são, então, transportados do fígado pelas lipoproteínas
plasmáticas para serem armazenados nas células adiposas
- a insulina aumenta o transporte da glicose para as células hepáticas. Depois que a concentração de glicogênio no fígado atinge
5%/6%, esse nível, por si só, inibe a síntese posterior de glicogênio. A partir daí, toda a glicose adicional que penetra as células
hepáticas fica disponível sob a forma de gordura - a glicose vira 1° piruvato, na via glicolítica, que é convertido em
acetilcoenzima A (acetil-CoA), que é o substrato a partir do qual os ácidos graxos são sintetizados
- o ciclo do ácido cítrico produz excesso de íons citrato e de íons isocitrato, quando quantidades excessivas de glicose estão
sendo utilizadas como fonte de energia - esses íons tem efeito direto na ativação da acetil-CoA carboxilase, que faz a
carboxilação da acetil-CoA, de modo a formar malonil-CoA, o 1° estágio da síntese dos ácidos graxos
- a maior parte dos ácidos graxos é, então, sintetizada no interior do fígado e utilizada para formar triglicerídeos, que é a forma
usual do armazenamento da gordura - eles são liberados das células hepáticas para o sangue nas lipoproteínas. A insulina ativa
a lipoproteína lipase nas paredes dos capilares do tec. adiposo, que quebra os triglicerídeos, formando outra vez ácidos graxos,
requisito para que possam ser absorvidos pelas células adiposas, onde voltam a ser convertidos em triglicerídeos e
armazenados
⟶ ação nas células adiposas
- a insulina inibe a ação da lipase hormônio-sensível - a liberação dos ácidos graxos do tec. adiposo para o sangue é inibida
- a insulina promove o transporte da glicose através da membrana celular para o interior das células adiposas - parte dessa
glicose é, então, utilizada para sintetizar quantidades mínimas de ácidos graxos, porém o mais importante é que ela também
forma grande quantidade de alfa-glicerol fosfato, que produz glicerol
- todos os aspectos da lipólise e de seu uso como fonte de energia ficam muito aumentados na ausência de insulina
- essa potencialização ocorre, mesmo normalmente entre as refeições, quando a secreção de insulina é mínima, mas é extrema
nos doentes com diabetes melito, quando a secreção de insulina é quase 0
- na ausência de insulina, todos os seus efeitos são revertidos - o efeito mais importante é que a lipase hormônio-sensível nas
células adiposas fica intensamente ativada, o que leva à hidrólise dos triglicerídeos armazenados, liberando grande quantidade
de ácidos graxos e de glicerol no sangue
- a concentração plasmática de ácidos graxos livres começa a aumentar dentro de minutos, e esses ácidos passam a ser o
principal substrato de energia utilizado, essencialmente, por todos os tecidos do organismo, com exceção do cérebro
Isabela V. Mion - UC3
- o excesso de ácidos graxos no plasma, associado à deficiência de insulina, também promove a conversão hepática de alguns
ácidos graxos em fosfolipídeos e colesterol, 2 dos principais produtos do metabolismo da gordura, que são, então, liberados
para o sangue nas lipoproteínas
- ocasionalmente, as lipoproteínas plasmáticas chegam a aumentar em até 3X na ausência de insulina, fazendo com que a
concentração total de lipídeos plasmáticos fique maior que a porcentagem normal de 0,6%
- esse elevada concentração de lipídeos - essencialmente a elevada concentração de colesterol - promove o desenvolvimento da
aterosclerose, nas pessoas portadoras de diabetes grave
⟶ insulina causa cetose e acidose
- a ausência de insulina também forma quantidades excessivas de ácido acetoacético nas células hepáticas, em consequência do
seguinte efeito: na ausência de insulina, mas, na presença de grandes quantidades de ácidos graxos nas células hepáticas, o
mecanismo de transporte da carnitina, para levar os ácidos graxos para as mitocôndrias, fica cada vez mais ativado
- nas mitocôndrias, a betaoxidação dos ácidos graxos ocorre rapidamente, liberando quantidades extremas de acetil-CoA -
grande parte do excesso de acetil-CoA é , então, condensada, de modo a formar o ácido acetoacético que é liberado no sangue
circulante
- a maior parte do ácido acetoacético passa para as células periféricas, onde é novamente convertido em acetil-CoA e utilizado
como energia na forma usual
- ao mesmo tempo, a ausência da insulina também deprime a utilização de ácido acetoacético nos tecidos periféricos
- assim, tanto ácido acetoacético é liberado pelo fígado que não pode ser metabolizado pelos tecidos
- a concentração de ácido acetoacético aumenta nos dias seguintes à interrupção da secreção da insulina, chegando, ás vezes, a
concentrações de 10 mEq/L ou mais, o que é estado grave de acidose
- parte do ácido acetoacético também é convertida em ácido beta-hidroxibutírico e acetona
- essas duas substâncias, junto com o ácido acetoacético, são chamadas corpos cetônicos, e sua presença, em grande quantidade
nos líquidos do corpo, é chamada cetose
- no diabetes grave, o ácido acetoacético e o ácido beta-hidroxibutírico podem causar acidose grave e coma, podendo levar á
morte
➤ efeito da insulina no metabolismo de proteínas
- a insulina estimula o transporte de muitos aminoácidos para as células - a insulina divide com o hormônio do crescimento a
capacidade de aumentar a captação de aminoácidos nas células; no entanto, os aminoácidos afetados não são
necessariamente os mesmos
- a insulina aumenta os processo de tradução do RNA mensageiro, formando, dessa maneira, novas proteínas - a insulina aciona
a maquinaria ribossômica; na ausência de insulina, os ribossomos simplesmente para de trabalhar, como se a insulina, na
prática, acionasse o seu mecanismo de “ligar e desligar”
- em intervalo maior de tempo, a insulina também aumenta a transcrição de sequências genéticas selecionadas de DNA no
núcleo celular, formando, assim, quantidade aumentada de DNA no núcleo celular, formando assim, quantidade aumentada de
RNA e síntese ainda maior de proteínas - promovendo, especialmente, grande conjunto de enzimas envolvidas no
armazenamento de carboidratos, gorduras e proteínas
- a insulina inibe o catabolismo das proteínas, reduzindo, dessa forma, a liberação de aminoácidos das células, em especial das
células musculares - capacidade da insulina de reduzir a degradação normal das proteínas pelos lisossomos celulares
- no fígado, a insulina deprime a gliconeogênese reduzindo a atividade das enzimas
- em resumo, a insulina proporciona a formação de proteínas e impede a sua degradação
- virtualmente, cessa toda a reserva deproteínas quando não há disponibilidade de insulina
- o catabolismo das proteínas aumenta, a síntese de proteínas cessa e uma grande quantidade de aminoácidos é lançada no
plasma
- essa degradação dos aminoácidos também leva ao aumento da excreção da ureia na urina
- o resultante consumo de proteínas é um dos efeitos mais graves da diabetes mellitus; pode levar à fraqueza extrema, bem
como à alteração de diversas funções dos órgãos
- como a insulina é necessária para a síntese de proteínas, ela é também essencial para o crescimento do animal, como o
hormônio do crescimento
Isabela V. Mion - UC3
- os dois hormônios funcionam de modo sinérgico para promover o crescimento, cada qual executando uma função específica,
própria de cada um
- é possível que uma pequena parte dessa necessidade de ambos os hormônios resulte do fato de que cada um promove a
captação celular de seleção diferente de aminoácidos, todos necessários para que ocorra o crescimento
➤ mecanismo de secreção de insulina
- células beta pancreáticas, em resposta ao aumento da concentração da glicose sanguínea, que é o controlador primária da
secreção de insulina
- as células beta contêm um grande n° de transportadores de glicose, que permitem influxo de glicose proporcional à
concentração plasmática na faixa fisiológica
- uma vez nas células, a glicose é fosforilada pela glicocinase em glicose 6-fosfato - parece que essa é a etapa limitante para o
metabolismo da glicose nas células beta e é considerada como o principal mecanismo sensor de glicose e de ajuste da
quantidade de insulina secretada, em relação ao níveis de glicose plasmática
- a glicose 6-fosfato é, subsequentemente, oxidada, de modo a formar trifosfato de adenosina (ATP), que inibe os canais de
potássio sensíveis ao ATP da célula
- o fechamento dos canais de potássio despolariza a membrana celular, abrindo consequentemente os canais de cálcio
dependentes de voltagem - isso produz influxo de cálcio, que estimula a fusão das vesículas que contêm insulina, com a
membrana celular e a secreção da insulina, no líquido extracelular por meio de exocitose
- outros nutrientes, tais como alguns aminoácidos, também podem ser metabolizados pelas células beta, de modo a aumentar
os níveis intracelulares de ATP e estimular a secreção de insulina
- alguns hormônios, como o glucagon e o peptídio insulinotrópico dependente de glicose (peptídio inibidor gástrico) e a
acetilcolina, elevam os níveis de cálcio intracelular por outras vias de sinalização e aumentam o efeito da glicose, embora eles
não apresentem efeitos importantes na secreção da insulina, na ausência de glicose
- outros hormônios, incluindo a somatostatina e a norepinefrina (por meio da ativação de receptores alfa-adrenérgicos), inibem
a exocitose da insulina
- os fármacos do tipo sulfonilureia estimulam a secreção da insulina por meio da ligação com os canais de potássio sensíveis ao
ATP, bloqueando sua atividade
- isso resulta em efeito despolarizante que desencadeia a secreção da insulina, o que torna esses fármacos úteis no estímulo da
secreção de insulina em pacientes portadores de diabetes do tipo 2
➤ controle da secreção de insulina
⟶ aumento da glicose sanguínea
- nos níveis normais de glicose sanguínea de jejum, entre 80 e 90 mg/100 ml, a secreção de insulina é mínima, nível que
apresenta apenas a ligeira atividade fisiológica
- se a concentração de glicose no sangue for subitamente aumentada para um nível de 2 ou 3X o valor normal e partir daí se
mantiver nesse nível elevado, a secreção de insulina aumentará acentuadamente em 2 estágios
1. a concentração de insulina plasmática aumenta quase 10X, dentro de 3 a 5 minutos, depois da elevação aguda da glicose no
sangue, em consequência da liberação imediata da insulina pré-formada das células beta das ilhotas de Langerhans.
Contudo, a elevada taxa inicial de secreção não é mantida; a concentração de insulina diminui para cerca da metade, no
sentido de seu nível normal, depois de mais 5 a 10 min
2. iniciando por volta de 15 minutos, a secreção da insulina aumenta pela 2ª vez e atinge novo platô depois de 2 a 3 horas,
dessa vez em geral com secreção ainda mais elevada do que na fase inicial. essa secreção resulta da liberação adicional da
insulina pré-formada e da ativação do sistema enzimático, que sintetiza e libera nova insulina das células
- com o aumento da concentração da glicose plasmática acima de 100 mg/100 mL de sangue, a secreção da insulina aumenta
rapidamente, atingindo seu pico entre 10 e 25X o nível basal, com concentrações de glicose entre 400 e 600 mg/100 mL
- a interrupção da secreção de insulina é igualmente muito veloz, com sua redução ocorrendo entre 3 e 5 min, após a diminuição
da concentração da glicose plasmática para o nível de jejum
- é um mecanismo de feedback extremamente importante para a regulação da concentração da glicose sanguínea, ou seja,
qualquer elevação da glicose sanguínea aumenta a secreção de insulina, e a insulina, por sua vez, aumenta o transporte da
glicose para o fígado, para os músculos e para outras células, reduzindo, consequentemente, a concentração plasmática da
glicose de volta até o seu valor normal
Isabela V. Mion - UC3
- um dos papéis funcionais mais importantes da insulina no organismo é controlar qual dos alimentos (glicose ou lipídios), a cada
instante, vai ser utilizado pelas células como fonte de energia
- tanto o hormônio do crescimento quanto o cortisol são secretados em resposta a hipoglicemia, e ambos inibem a utilização
celular da glicose enquanto provém a utilização de lipídios - os efeitos desses hormônios se desenvolvem lentamente, em geral,
necessitando de diversas horas para sua expressão máxima
- a epinefrina é, especialmente, importante no aumento da concentração da glicose plasmática durante períodos de estresse,
quando o sistema nervoso simpático está estimulado - aumenta simultaneamente a concentração de ácidos graxos
- a epinefrina apresenta o efeito potente de provocar a glicogenólise no fígado; também tem efeito lipolítico direto nas células
adiposas, por ativar a lipase sensível a hormônio do tec. adiposo, aumentando também enormemente a concentração
plasmática de ácidos graxos
- o aumento dos ácidos graxos é bem superior ao aumento da glicose sanguínea - em consequência, a epinefrina aumenta
especialmente a utilização dos lipídios nos estados de estresse, como exercícios, choque circulatório e ansiedade
GLUCAGON
- o glucagon, que é hormônio secretado pelas células alfa das ilhotas de Langerhans quando a concentração da glicose sanguínea
cai, tem diversas funções que são opostas às da insulina
- a mais importante dessas funções é aumentar a concentração da glicose sanguínea, efeito que é oposto ao da insulina
- o glucagon é um grande polipeptídeo, com uma cadeia de 29 aminoácidos
- é um hormônio hiperglicêmico - apenas 1 mg/Kg pode elevar a glicose sanguínea em 25% em 20 min
- meia vida: 5-10 min e é degradado pelo fígado
- síntese: préglucagon no RER, dai é convertido em proglucagon no Golgi
- também produzido pelas células L (cerebrais) - gera as incretinas (GLP 1 e GLP 2)
➤ efeitos no metabolismo da glicose
- seu papel fisiológico principal é aumentar a produção e a exportação de glicose pelo fígado, de modo a elevar a glicemia
- o glucagon determina este resultado por estimular as vias que produzem glicose - glicogenólise e gliconeogênese - inibir
aquelas que a consomem - síntese de glicogênio e glicólise
- seus efeitos metabólicos, com exceção da estimulação da síntese de glicose nos hepatócitos, são eminentemente degradativos,
incidindo sobre carboidratos, lipídios e proteínas, em especial no fígado e tecido adiposo
- essas ações do glucagon somam-se às da adrenalina, fazendo parte da adaptação do organismo a situações de carência de
nutrientes nos intervalos entre as refeições e no jejum
- no tecido muscular, desprovido de receptores de glucagon, predominam os efeitos da adrenalina
- o efeito mais dramáticodo glucagon é sua capacidade de provocar a glicogenólise no fígado, o que, por sua vez, aumenta a
concentração da glicose sanguínea em período de minutos
- cascata de eventos que possibilitam isso:
1. glucagon ativa a adenil ciclase na membrana da célula hepática
2. essa ativação leva à formação de monofosfato cíclico de adenosina (2º mensageiro)
3. que ativa a proteína reguladora da proteína cinase
4. que ativa a proteína cinase
5. que ativa a fosforilase cinase b
6. que converte a fosforilase b em fosforilase a
7. que promove a degradação do glicogênio em glicose 1-fosfato
Isabela V. Mion - UC3
8. que é desfosforilada, e a glicose é liberada das células hepáticas
- é um sistema de cascata em que cada produto sucessivo é produzido em quantidade superior ao produto precedente - potente
mecanismo de amplificação
- esse mecanismo explica como apenas uns poucos microgramas de glucagon podem fazer com que o nível de glicose sanguínea
duplique ou aumente ainda mais, dentro de uns poucos minutos
- mesmo depois do consumo de todo o glicogênio hepático sob a influência do glucagon, a continuação da infusão desse
hormônio ainda causa hiperglicemia continuada
- essa hiperglicemia resulta do efeito do glucagon para aumentar a captação de aminoácidos pelas células hepáticas, e então
converter muitos dos aminoácidos em glicose por gliconeogênese
- esse efeito é produzido por meio da ativação de múltiplas enzimas, necessárias para o transporte de aminoácidos e
gliconeogênese
- a maioria dos outros efeitos do glucagon só ocorre quando sua concentração sobe bem acima do nível máximo, encontrado
normalmente no sangue
- o glucagon ativa a lipase das células adiposas, disponibilizando quantidades aumentadas de ácidos graxos para os sistemas de
energia do organismo
- o glucagon também inibe armazenamento de triglicerídeos no fígado, o que impede esse órgão de remover os ácidos graxos do
sangue; isso também ajuda na disponibilização de quantidades adicionais de ácidos graxos para outros tecidos do organismo
- o glucagon em concentrações elevadas também aumenta a força do coração; aumenta o fluxo do sangue para alguns tecidos,
especialmente os rins; aumenta a secreção de bile; inibe a secreção de ácido gástrico
➤ regulação da secreção de glucagon
- a concentração da glicose sanguínea é, de longe, o fator mais potente que controla a secreção do glucagon - o efeito da
concentração da glicose sanguínea na secreção de glucagon se encontra exatamente na direção oposta do efeito da glicose na
secreção de insulina
- a redução da concentração de glicose sanguínea no nível normal de jejum, em torno de 90 mg/100 ml de sangue, para níveis
hipoglicêmicos é capaz de aumentar várias vezes a concentração do glucagon plasmático
- na hipoglicemia, o glucagon é secretado em grandes quantidades e, então, aumenta muito débito hepático de glicose,
realizando, assim, a importante função de corrigir a hipoglicemia - a regulação da secreção de glucagon durante a hipoglicemia
é complexa, envolvendo a participação de diversos fatores
- é estimulada por adrenalina, também liberada nessa condição, e que inibe a secreção de insulina; a glicose, direta ou
indiretamente, por ação mediada por insulina, inibe a secreção de glucagon
- concentrações elevadas de aminoácidos, como ocorre no sangue depois de uma refeição de proteína (especialmente os
aminoácidos alanina e arginina), estimulam a secreção de glucagon
- esse é o mesmo efeito que os aminoácidos apresentam no estímulo da secreção de insulina
- desse modo, nessas circunstâncias, as respostas de glucagon e de insulina não são opostas
- a importância do estímulo da secreção do glucagon pelos aminoácidos é que o glucagon promove a conversão rápida dos
aminoácidos em glicose, disponibilizando ainda mais glicose para os tecidos
- em exercícios exaustivos, a concentração plasmática de glucagon aumenta de 4 a 5 vezes - não se sabe ao certo o que provoca
esse aumento, porque a concentração da glicose sanguínea não cai obrigatoriamente
- efeito benéfico do glucagon é que ele impede a redução da glicose sanguínea - aumento dos aminoácidos circulantes
➤ receptores e transdução de sinal
- a transdução de sinal do glucagon ocorre pela via da proteína quinase A (PKA)
- o glucagon liga-se a seus receptores (Rs) na membrana plasmática das células-alvo e eles passam a interagir com uma proteína
Gs, que estimula a adenilato ciclase: o nível de cAMP aumenta, resultando na ativação da PKA
- as reações de fosforilação catalisadas pela PKA são responsáveis pela interferência do glucagon no metabolismo e na
transcrição gênica
Isabela V. Mion - UC3
Referências
Bioquímica Básica 4ª edição - Marzzoco
Tratado de Fisiologia Médica Guyton & Hall - 13ª edição
Tratado de Histologia em Cores - 3ª edição
Anatomia e Fisiologia de Seeley - 10ª edição