Aula 2 Farmacologia dos Antiarrítmicos

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Farmacologia 3 
Aula 2 – Farmacologia dos Antiarrítmicos 
 
Como vimos na Fisiologia, o ritmo cardíaco é controlado por canais iônicos e pelo transporte de íons pela membrana, 
logo, os fármacos antiarrítmicos são aqueles que irão modular os canais iônicos 
 
Classes de fármacos antiarrítmicos 
 
Existem basicamente quatro classes de fármacos antiarrítmicos. A primeira delas é chamada de classe I e é constituída 
por bloqueadores de canais de sódio voltagem dependentes. Os fármacos de classe II são aqueles antagonistas beta-
adrenérgicos. Os fármacos de classe III são aqueles bloqueadores de canais de potássio e os de classe IV são os 
bloqueadores de canais de cálcio. 
Podemos perceber, então, que temos os papeis desses canais e íons, sendo importantes tanto para os potenciais de 
ação cardíaco quanto para modulação farmacológica e para o próprio sistema autônomo simpático. 
 
Como os fármacos atuam no ritmo cardíaco? 
 
Nessas duas figuras podemos analisar 
dois tipos diferentes de potenciais de 
ação, sendo um de células nodais e 
outro representando potencial de 
ação atrial dos miócitos atriais e 
ventriculares. Basicamente, existem 
quatro mecanismos de ação que um 
fármaco pode possuir para modular o 
ritmo cardíaco: 
 
1. Alteração do potencial diastólico máximo das células marca-passo: Esse potencial diastólico máximo das células 
marca-passo é semelhante ao potencial de repouso dessas células e, ao alterá-lo, podemos facilitar ou dificultar o 
potencial de ação. 
2. Velocidade de despolarização da fase 4: A fase 4 está presente no início do gráfico das células nodais e a sua 
taxa de despolarização pode sofrer alterações através de fármacos 
3. Potencial limiar: O potencial limiar é outro fator importante nesse processo e que também pode ser modulado 
por fármacos 
4. Duração do potencial de ação: Inclui principalmente a ação de canais de potássio 
 
 
 
 
Os potenciais de ação 
 
Precisamos relembrar, inicialmente, como se dá o potencial de ação de uma célula marcapasso e de uma célula ventricular. 
Temos na imagem o potencial de ação 
característico de uma célula marca-passo, onde 
há basicamente três fases. O primeiro é 
chamado de fase 4, chamado também de fase 
de despolarização lenta, possuindo a capacidade 
de despolarizar espontaneamente através de 
canais chamados HCN, que é responsável por 
uma corrente chamada de funny ativada por 
hiperpolarização, permitindo principalmente 
entrada de sódio. Através da entrada de sódio 
há essa despolarização lenta da membrana até atingir o potencial limiar e, após atingido, há a deflagração do potencial de 
ação. Fármacos podem modular essa fase 4, ou seja, se aumenta-se a taxa de despolarização da fase 4 há uma 
despolarização em menor tempo, aumentando a frequência cardíaca. Semelhante ocorre quando diminuímos essa taxa 
de despolarização, causando um atraso para atingir o potencial limiar e consequentemente diminuindo a frequência cardíaca. 
Após a fase 4 temos a fase 0, que se caracteriza por ser uma fase ascendente do potencial de membrana devido à 
abertura de canais de cálcio e uma corrente de cálcio para dentro da célula. Com o fechamento desses canais há o início 
da fase 3, que é a fase de repolarização da célula mediante saída de potássio pela abertura de canais de potássio, fazendo 
com que a célula retorne para o potencial de repouso, iniciando o ciclo mais uma vez. 
Com relação aos miócitos ventriculares temos uma fase 
4 que é a fase de repouso celular, onde há equilíbrio 
de correntes. Em seguida temos a fase 0, onde ocorre 
uma entrada de sódio via canais de sódio dependentes 
de voltagem, causando um rápido deslocamento do 
potencial de membrana em direção ao potencial de 
equilíbrio do sódio. Um ponto importante é que a 
abertura desses canais de sódio durante a fase 0 é 
determinante para a velocidade de condução 
ventricular, logo, é um ponto alvo muito importante para os fármacos, uma vez que ao bloquear esses canais há 
automaticamente o efeito sobre a velocidade da condução ventricular. 
Temos em seguida a fase 1, onde ocorre uma repolarização precoce mediada por canais de potássio transitórias do tipo 
TO para fora da célula. Temos logo depois o platô, onde ocorre um equilíbrio entre correntes de cálcio para o meio 
intracelular e correntes de potássio para o meio extracelular. Por fim temos a repolarização tardia na fase 4 devido a uma 
corrente de saída de potássio até a célula chegar ao seu potencial de repouso. Ao bloquear os canais de potássio na fase 
de repolarização há um aumento do tempo de repolarização, ou seja, um prolongamento do potencial de ação. 
 
 
 
 
 
 
 
O que determina a frequência de disparo? 
 
Podemos dizer que a frequência de disparo e, consequentemente, a 
frequência cardíaca pode ser controlada por três fatores. Um deles 
envolve a fase 4 do potencial de ação das células marca-passo, que 
é a taxa de despolarização espontânea nessa fase, podendo-se 
aumentar ou diminuir essa velocidade de despolarização. Outro fator 
é o potencial limiar mais negativo, o que garante uma maior 
frequência de disparos (mais fácil de atingir esse limiar); ocorrendo o 
inverso quando há o aumento do potencial limiar. O potencial de 
repouso também é um fator determinante, uma vez que quanto 
mais positivo ele for, mais fácil fica a despolarização da membrana 
 
 
 Efeitos da estimulação simpática X parassimpática 
 
A estimulação parassimpática afeta os três fatores citados anteriormente: 
• Reduz a taxa de despolarização espontânea da fase 4 (reduz a inclinação) 
• Potencial limiar mais positivo 
• Potencial de repouso mais negativo 
Já a estimulação simpática também afeta os três fatores, mas de forma antagonista à estimulação simpática: 
• Aumenta a taxa de despolarização espontânea da fase 4 (aumenta a inclinação) 
• Potencial limiar mais negativo 
• Potencial de repouso mais positivo 
 
Fisiopatologia da disfunção elétrica 
 
Uma disfunção elétrica (arritmia) pode ocorrer por defeitos na formação do impulso ou ainda por defeitos na condução 
do impulso. Quando falamos em defeitos na formação do impulso temos alterações na automaticidade. Vimos que o nó 
SA é quem determina a frequência cardíaca e, quando patologicamente se torna lento, algumas regiões do coração 
chamadas de marca-passo latente podem iniciar disparos em seus próprios ritmos, gerando o que chamamos de batimento 
de escape, que pode originar um ritmo de escape. Em outra situação, também patológica, algum marca-passo latente 
pode desenvolver uma frequência de disparo intrínseca, como se assumisse a frequência, apresentando um batimento 
ectópico e podendo gerar um ritmo ectópico. Esse ritmo ectópico pode ser gerado tanto por isquemia quanto pelo 
aumento do tônus simpático. 
Outro defeito na formação do impulso que é importante entender é a chamada atividade deflagrada, que envolve as pós-
despolarizações. Essas pós-despolarizações são despolarizações que ocorrem após uma despolarização normal, ou seja, 
uma despolarização anormal que ocorre antes do tempo. Temos as pós-despolarização precoce e a tardia. Na precoce 
há um potencial de ação normal e, uma vez que há a fase de platô há uma nova despolarização deflagrada, podendo 
ocorrer tanto na fase de platô em si quanto na fase de repolarização; sendo presentes desequilíbrios de correntes de 
sódio e de cálcio e, caso seja sustentado, pode originar um tipo de arritmia chamada de Torsades de pointes, que pode 
ser potencialmente fatal. A tardia não tem uma causa muito específica e ocorre logo após a célula repolarizar. 
 
Em relação aos defeitos na condução do impulso temos, com destaque, a reentrada. Em uma situação normal, o potencial 
de ação cardíaco chega ao ponto A, onde encontra duas vias, a via 1 e a via 2, podendo sincronicamente ir em direção 
à via 1 e 2 e propagar seu potencial de maneira correta. No distúrbio de entrada forma-se um ciclo de impulso, uma vez 
que o potencialde ação chega no ponto A e segue apenas pela via 1, uma vez que a via 2 está bloqueada de maneira 
unidirecional. Com esse bloqueio, há o prosseguimento do potencial pela via 1 até o ponto B, onde será conduzido para o 
ponto A novamente via sentido contrario da rota 2, chegando de maneira lenta no ponto A novamente, que já se 
encontrava repolarizado. O impulso, então, é novamente conduzido para a via 1 e assim gerando um ciclo repetitivo que 
pode gerar taquirritmias. 
Um fármaco pode atuar no circuito de reentrada de duas formas, reduzindo a velocidade de condução de forma suficiente 
até o ponto de quase abolir o impulso, pois se reduzir, mas não abolir o impulso chegará ao ponto A e será reenviado 
da mesma forma, podendo precipitar reentradas. Outro fator é aumentar o período refratário, chegando a um ponto em 
que o impulso não conseguirá prosseguir. 
 
 
 
 
Classes de fármacos antiarrítmicos – detalhes 
 
Iremos focar nesse momento em duas classes de antiarrítmicos, as classes I e II. A classe I é a classe dos bloqueadores 
de canais de sódio, já a classe II é a classe dos antagonistas beta-adrenérgicos. Na tabela a seguir temos uma 
representação mais detalhada no sentido de subdivisões das classes I, sendo que todas elas são bloqueadores de canais 
de sódio, existindo algumas particularidades entre elas. 
 
Com o potencial de ação do miócito ventricular em mente, temos que os fármacos de classe I possuem como principal 
característica o bloqueio de canais de sódio sensíveis à voltagem rápidos, sendo que esses canais são responsáveis pela 
despolarização rápida nessas células, com uma corrente de sódio para o meio intracelular. Sendo assim, o potencial de 
membrana é rapidamente deslocado em direção ao potencial de equilíbrio do sódio. Lembramos também que a 
corrente de sódio gerada por esses canais é o principal determinante da velocidade de condução ventricular. 
Vimos que em casos de reentrada do potencial de ação é necessário que se reduza a velocidade de condução até 
quase aboli-lo, logo, o bloqueio desses canais de sódio voltagem dependentes responsáveis pela fase 0 será a ação 
desses fármacos antiarrítmicos de classe I. Temos também que alguns desses bloqueadores de sódio também 
bloqueiam outros canais, como o de potássio, sendo também responsáveis pelo aumento do período refratário. 
 
Classe I – Bloqueadores de canais rápidos de sódio 
 
Temos na tabela a representação das classes de fármacos antiarrítmicos IA, IB e IC, sendo que todos eles bloqueiam os 
canais de sódio voltagem dependentes, afetando a fase 0 do PA ventricular. Quando eles bloqueiam esses canais de 
sódio voltagem dependentes há a dificultação da despolarização celular, fazendo com que leve mais tempo para que o 
potencial chegue no seu pico. 
Uma das diferenças entre esses 
subgrupos da classe I se dá nos 
diferentes bloqueios de canais de sódio e 
influencias na repolarização. O canal IA 
exerce um bloqueio moderado dos 
canais de sódio, porém, com uma 
repolarização prolongada. Os fármacos 
de classe IB têm efeito bloqueador leve dos canais de sódio, porém, encurtam o período de repolarização celular. A 
classe IC, por fim, possui um efeito acentuado no bloqueio dos canais de sódio, entretanto, com nenhuma alteração na 
repolarização. 
Esses fármacos também atuam alterando a automaticidade das células nodais, tornando o potencial limiar mais positivo e 
reduzindo a inclinação da fase 4, reduzindo, portanto, a frequência cardíaca. O canal de sódio voltagem dependente que 
está na fase 0 dos miócitos ventriculares, em teoria, não é o mesmo presente na fase 4 das células nodais, onde 
estariam presentes canais HCN, responsável pelas correntes funny. Porém, alguns estudos indicam que em certas 
regiões das células nodais temos canais de sódio voltagem dependentes em conjunto com os canais de HCN, possuindo 
nesse tecido funções moduladoras e regulatórias, podendo explicar assim o porque de, ao bloquear canais rápidos de 
sódio voltagem dependentes, há também a redução da automaticidade. 
 
Classe IA – Bloqueadores de canais rápidos de sódio 
A classe IA exerce um bloqueio moderado, dificultando a despolarização na fase 0 por meio de bloqueios de canais de 
sódio voltagem dependentes. Porém, além de dificultar a fase 0, há o prolongamento do potencial de ação por meio de 
bloqueios também de canais de potássio na fase 3, responsável pela repolarização. Esse fato aumenta, 
consequentemente, o período refratário da célula, que também contribui para a redução da reentrada. Sendo assim, a 
principal característica desse subgrupo IA é que, além de bloquearem canais de sódio, bloqueiam também canais de 
potássio, prolongando o período de repolarização. 
Temos na tabela os três principais fármacos dessa subclasse 
 
 
Classe IB – Bloqueadores de canais rápidos de sódio 
A classe IB possui um efeito bloqueador leve de canais de sódio, não tendo uma redução tão acentuada da ascensão da 
fase 0, porém reduzem a velocidade de condução e, ao contrário do que vimos anteriormente, há um encurtamento 
da repolarização. Esse fato dá-se pelo bloqueio de canais de sódio de inativação lenta da fase de repolarização. Eles 
possuem também uma característica importante, eles bloqueiam os canais rápidos de sódio, reduzindo a velocidade de 
condução, entretanto, possuem preferência por canais de sódio no estado aberto e inativado, tendo um bloqueio 
dependente do uso. 
Naturalmente, os canais de sódio estão fechados pela 
comporta de ativação quando a célula está em repouso, 
havendo uma abertura dos canais com a ativação da 
célula e rapidamente há a inativação pelo fechamento das 
comportas de inativação. As células do subgrupo IB se 
ligam, preferencialmente, em canais que estão abertos ou 
inativado. A sua implicação é que células que possuem 
uma taxa maior de despolarização, como tecidos com 
lesão e isquemias, possuem um favorecimento de fases abertos ou inativados, possuindo um disparo mais frequente. 
Esses fármacos da classe IB, que possuem maior afinidade com canais abertos e inativados, portanto, terão também 
mais afinidade para o miocárdio isquêmico. 
Temos a seguir alguns exemplos de fármacos da classe IB: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Classe IC – Bloqueadores de canais rápidos de sódio 
Os da classe IC são aqueles que promovem um bloqueio acentuado dos canais de sódio, porém, sem alterar em nada a 
repolarização. Como há um bloqueio acentuado dos canais, obviamente haverá uma redução acentuada da velocidade 
de ascensão da fase 0. Esses fármacos possuem um efeito depressor cardíaco, que limita muitas vezes seu uso. A 
flecainida é o fármaco protótipo dessa subclasse. 
 
Classe II – Antagonistas beta-adrenérgicos 
 
Falaremos agora dos bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos. Esses receptores são subtipos de receptores de 
noradrenalina, esta que é o principal neurotransmissor do sistema nervoso autônomo simpático. No coração, temos a 
predominância de receptor beta-1 adrenérgico. 
O sistema nervoso autônomo simpático possui vários efeitos sobre o coração. Ele aumenta o débito cardíaco, uma vez 
que tem ação inotrópico positivo; tem também efeito no aumento da frequência cardíaca, ou seja, um efeito 
cronotrópico positivo. Aumentando a frequência cardíaca há o aumento da automaticidade e dos disparos do nó 
sinoatrial. 
Quando a noradrenalina se liga ao receptor haverá o efeito de aumento da frequência cardíaca. Isso se dá pelo fato de 
que a noradrenalina atua diretamente no potencial de ação das células nodais, aumentando a corrente If (funny) e 
aumentando também a velocidade de condução atrioventricular (nó atrioventricular). 
Se eu utilizo um fármaco que é antagonista beta-adrenérgico teremos que ele se ligará ao receptor inibindo a ligação 
deste com a noradrenalina, sendo preferencialmente um fármaco seletivo apenas para receptores do tipo beta-1 
adrenérgicos cardíacos. Esses fármacos garantirão uma reduçãoda taxa de despolarização da fase 4, além de reduzir a 
velocidade de condução atrioventricular e a redução da automaticidade. Eles prolongam também a repolarização 
atrioventricular. 
Esses fármacos são uteis em arritmias que são causadas por uma estimulação simpática. Temos na tabela a 
representação de três gerações de fármacos. 
 
 
Classe III – Bloqueadores de canais de potássio 
 
Os de classe III são os bloqueadores de canais de potássio. O canal 
de potássio está presente no platô das células cardiomiócitas, 
onde há um equilíbrio entre as correntes de cálcio 
despolarizantes e de potássio hiperpolarizantes. À medida que os 
canais de cálcio se fecham, na fase 3, há o predomínio dos canais 
de potássio garantindo a repolarização do potencial de 
membrana, até se aproximar do potencial de repouso. 
Nessa classe III estamos falando de bloqueadores de canais de 
potássio, logo, bloqueando a corrente de potássio para o meio 
extracelular e fazendo com que a repolarização efetiva da célula 
se dê de forma mais lenta. 
Bloqueando os canais de potássio teremos uma menor corrente hiperpolarizante de potássio, o que acarreta em uma 
fase de platô mais longa e uma repolarização prolongada. Esses acontecimentos aumentam a probabilidade de pós-
despolarização precoces, sendo um dos efeitos adversos. Porém, essa repolarização prolongada também propicia o 
aumento do período refratário, que reduz a reentrada e propicia um efeito benéfico. 
Um exemplo de fármaco da classe é o Sotalol. O Sotalol, classicamente, é um betabloqueador, sendo um antagonista 
não seletivo do receptor beta-adrenérgico e reduzindo a frequência cardíaca, porém, com risco de bradicardia. Porém, o 
Sotalol também é um bloqueador de canais de potássio, prolongando o potencial de ação, possuindo o risco de 
desenvolvimento de Torsades de pointes como efeito indesejável. 
Outro fármaco é a Amiodarona, muito utilizado, porém, com vários mecanismos de ação. Classicamente ela está na 
classe III, bloqueando canais de potássio e aumentando o período refratário efetivo, com a possível incidência de 
torsades de pointes como efeito adverso. Porém, também tem efeito na classe II, sendo um betabloqueador; na classe I, 
reduzindo a frequência de disparos das células marca-passos e ainda de classe IV, bloqueando canais de cálcio. Sendo 
assim, temos que a Amiodarona é um fármaco muito versátil, atuando em várias classes. 
Esse fármaco possui muitos usos, sendo a principal na prevenção de arritmias ventriculares graves em pacientes com 
insuficiência cardíaca ou infarto recente. Porém, possui vários efeitos colaterais decorrentes do tempo de uso e doses e 
que tem relação com seu mecanismo de ação, como por exemplo torsades de pointes, bradicardia, inotropismo 
negativo e ainda um efeito antagonista em receptores alfa adrenérgicos, gerando vasodilatação e hipotensão. Podem 
gerar pneumonite, hipotireoidismo, hipertireoidismo e elevação de transaminases. 
Esse fármaco é contraindicado em pacientes com choque cardiogênico e bloqueio cardíaco. 
 
 
Classe IV – Bloqueadores de canais de cálcio 
 
A última classe de antiarrítmicos é a classe de bloqueadores de canais de cálcio, a classe IV. Dentro dessa classe temos 
dois exemplos de fármacos, o Verapamil e o Diltiazem, que atuam principalmente nos tecidos nodais. O cálcio possui 
importante função no potencial de ação de células nodais, tanto no processo de despolarização lenta quanto na fase de 
despolarização de membrana. O bloqueio desses canais de cálcio nessas células irá dificultar o potencial de ação dessas 
células, causando uma redução da função dos tecidos nodais. Teremos uma lenta ascensão do potencial de ação no nó 
atrioventricular, sendo que esses fármacos são úteis em arritmias que envolvem reentrada através do nó 
atrioventricular, porém, há o risco de bloqueio cardíaco. 
Precisamos entender algumas coisas sobre os canais de cálcio, sendo que existem muitos tipos de canais. Nos músculos 
cardíacos, esqueléticos, lisos e nos neurônios há a prevalência de canais do tipo L, que são os canais que são 
bloqueados pelos fármacos de classe IV. No musculo cardíaco, o canal de cálcio tipo L, responsável pelo platô, são os 
canais que serão bloqueados. 
Além do Verapamil e do Diltiazem, temos uma outra classe de bloqueadores de canais de cálcio, as dihidropiridinas 
(DHPs), sendo que a nifedipina está incluída nessa classe, porém, não daremos tanto foco hoje pois estão mais 
relacionados com o músculo liso. O Verapamil e o Diltiazem possuem mais seletividade pelos canais do tipo L do 
músculo cardíaco. Portanto, além de termos vários tipos de canais de cálcio diferentes, os fármacos tem maior afinidade 
ou não dependendo da localização desses canais. 
Temos na tabela a ação de fármacos em diferentes locais que possuem canais de cálcio: 
 
 
Temos então que o canal de cálcio do tipo L permite a entrada de cálcio na célula, formando a corrente de cálcio. Os 
fármacos irão se ligar ao canal, bloqueando a passagem de cálcio de forma que o cálcio não entre na célula. Isso faz 
com que a contratilidade cardíaca diminua, além de reduzir a frequência de despolarização do nó sinoatrial e reduzir a 
velocidade de condução do nó atrioventricular. 
Existe, portanto, um grande risco na associação de betabloqueadores, como o propranolol, com bloqueadores de cálcio, 
que também lentificam o coração. 
 
Outros antiarrítmicos 
 
Adenosina 
A adenosina não se enquadra em nenhuma daquelas classes que vimos anteriormente, porém, promove a abertura de 
outro tipo de canal de potássio, os que envolvem uma sinalização dependente de proteína G. A abertura desses canais 
na região nodal irá fazer com que haja uma hiperpolarização, fazendo com que o potencial de membrana fique mais 
negativo e, assim, gerando uma inibição excessiva dos nós AS e AV.