Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
PE DIA TRIA G R U P O D A S A L V A Ç Ã O U N I M E 1 Icterícia Neonatal A hiperbilirrubinemia é comum e, na maioria dos casos, é um problema benigno dos recém-nascidos. Durante a primeira semana de vida, observa-se icterícia em aproximadamente 60% dos RNs a termo e em 80% dos pré-termo. A cor amarela geralmente resulta do acúmulo do pigmento bilirrubínico não conjugado, não polar e lipossolúvel na pele. Essa bilirrubina não conjugada (denominada bilirrubina indireta pela reação de Van den Bergh) é um produto final do catabolismo das proteínas do heme realizado por uma série de reações enzimáticas da hemeoxigenase e biliverdina redutase e por agentes redutores não enzimáticos nas células reticuloendoteliais. Também pode ser causada, em parte, pela deposição do pigmento bilirrubínico conjugado (bilirrubina direta), produto final da conjugação da bilirrubina indireta ao microssomo das células hepáticas, através da enzima uridina ácido difosfoglicurônico (ou UDP)-glicuronil transferase, para formar o glicuroneto de bilirrubina polar e hidrossolúvel (reagente direto). Embora a bilirrubina possa ter um papel fisiológico como antioxidante, as elevações de bilirrubina não conjugada indireta são potencialmente neurotóxicas. Embora a forma conjugada não seja neurotóxica, a hiperbilirrubinemia direta indica doenças hepáticas potencialmente graves ou doença sistêmica. ETIOLOGIA Durante o período neonatal, o metabolismo da bilirrubina está em transição entre o estágio fetal, durante o qual a placenta é a principal via de eliminação da bilirrubina indireta lipossolúvel, e o estágio adulto, durante o qual a bilirrubina conjugada hidrossolúvel é excretada pelas células hepáticas para o sistema biliar e o trato gastrointestinal. A hiperbilirrubinemia indireta pode ter como causa ou ser agravada por qualquer fator que (1) aumente a carga de bilirrubina a ser metabolizada pelo fígado (anemias hemolíticas, policitemia, lesões ou hemorragias internas, vida mais curta das hemácias em decorrência de imaturidade ou transfusão das células, aumento da circulação êntero-hepática, infecção); (2) danifique ou reduza a atividade da enzima transferase ou de outras enzimas relacionadas (deficiência genética, hipóxia, infecção, deficiência da tireoide); (3) atue competindo pela enzima transferase ou bloqueando sua ação (drogas e outras substâncias que são conjugadas ao ácido glicurônico) ou (4) determine a ausência ou diminuição de quantidade da enzima ou a redução da captação de bilirrubina pelas células hepáticas (defeitos genéticos e prematuridade). Os efeitos tóxicos das concentrações séricas elevadas da bilirrubina indireta são agravados por fatores que reduzem sua retenção na circulação (hipoproteinemia, deslocamento da bilirrubina de seus locais de ligação com a albumina, por ligação competitiva de drogas como o sulfisoxazol e o moxalactam, acidose e aumento da concentração de ácidos graxos livres secundários a hipoglicemia, caquexia ou hipotermia). Os efeitos neurotóxicos estão diretamente relacionados à permeabilidade da barreira hematoencefálica e das membranas das células nervosas e também à suscetibilidade neuronal às lesões; ambos são fatores influenciados adversamente pela asfixia, prematuridade, hiperosmolalidade e infecções. A alimentação precoce e frequente diminui os níveis séricos de bilirrubina, enquanto o aleitamento materno e a desidratação os aumentam. A demora na eliminação de mecônio, que contém 1 mg de bilirrubina/dL, pode contribuir para aumentar a icterícia através da circulação êntero-hepática, após desconjugação pela glicuronidase intestinal (Fig. 96-6). Drogas como a ocitocina (na mãe) e algumas substâncias químicas usadas em berçários, como os detergentes fenólicos, também podem produzir hiperbilirrubinemia indireta. Os fatores de risco para a hiperbilirrubinemia indireta estão litados na Tabela 96-2. Fatores de risco adicionais incluem policitemia, infecção, prematuridade e mãe diabética. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A icterícia pode estar presente ao nascimento ou aparecer em qualquer momento do período neonatal, dependendo da etiologia. Ela geralmente fica visível em progressão cefalocaudal, com início na face e avanço para o abdome e depois até os pés, à medida que os níveis séricos aumentam. A pressão sobre a pele pode revelar a progressão anatômica da icterícia (face, ≈5 mg/dL; parte média do abdome, ≈15 mg/dL; plantas dos pés, ≈20 mg/dL), mas o exame clínico pode não guardar relação com as estimativas dos níveis séricos. 2 A icterícia até a parte média do abdome, com sinais ou sintomas ou fatores de alto risco que sugiram icterícia não fisiológica ou hemólise, precisa ser avaliada mais detalhadamente (Tabelas 96-2 e 96-3). Pode-se usar técnicas não invasivas de dosagem transcutânea de bilirrubina total (BTc) que se correlacionam com os níveis séricos para triar os RNs, mas indica-se a determinação do nível sérico de bilirrubina nos pacientes com dosagem transcutânea elevada para o padrão específico para a idade, com icterícia progressiva ou risco de hemólise ou sepse. Conquanto a icterícia por deposição de bilirrubina indireta na pele tende a apresentar um aspecto amarelo vivo ou alaranjado, a icterícia do tipo obstrutivo (bilirrubina direta) tem tom esverdeado ou amarelo-acastanhado e opaco. Recém-nascidos com hiperbilirrubinemia grave podem apresentar letargia e má alimentação, e, sem tratamento, podem progredir para um quadro de encefalopatia bilirrubínica aguda (kernicterus) (Cap. 96.4). DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL A icterícia por bilirrubina indireta ou direta que esteja presente ao nascimento ou apareça nas primeiras 24 horas de vida exige atenção imediata e pode ser causada por eritroblastose fetal, hemorragia oculta, sepse ou infecções congênitas, incluindo sífilis, citomegalovírus, rubéola e toxoplasmose. A hemólise é sugerida por elevação rápida da bilirrubina sérica (> 0,5 mg/dL/h), anemia, palidez, reticulocitose, hepatoesplenomegalia e história familiar positiva. Uma proporção muito alta e incomum de bilirrubina direta pode caracterizar icterícia em RNs submetidos a transfusões intraútero para eritroblastose fetal. A icterícia que aparece pela primeira vez no segundo ou terceiro dia geralmente é fisiológica, mas pode representar uma forma mais grave. A icterícia não hemolítica familiar (síndrome de Crigler-Najjar) e a icterícia do aleitamento materno de início precoce também surgem no segundo ou terceiro dia. A icterícia que aparece depois do terceiro dia e na primeira semana sugere sepse bacteriana ou infecção do trato urinário; também pode ser causada por outras infecções, principalmente sífilis, toxoplasmose, citomegalovírus ou enterovírus. A icterícia secundária a uma equimose extensa ou extravasamento sanguíneo pode ocorrer durante o primeiro dia ou depois, especialmente em RNs prematuros. Policitemia também pode levar a icterícia precoce. Há uma longa lista de diagnósticos diferenciais para a icterícia reconhecida pela primeira vez depois da primeira semana de vida, que inclui icterícia do leite materno, sepse, atresia congênita ou diminuiçãode ductos biliares, hepatite, galactosemia, hipotireoidismo, FC e crises de anemia hemolítica congênita relacionadas à morfologia das hemácias e deficiências enzimáticas (Fig. 96-7). O diagnóstico diferencial da icterícia que persiste durante o primeiro mês de vida inclui colestase associada a hiperalimentação, hepatite, doença de inclusão citomegálica, sífilis, toxoplasmose, icterícia não hemolítica familiar, atresia congênita dos ductos biliares, galactosemia ou síndrome da bile espessa pós-doença hemolítica do recém-nascido. Raramente a icterícia fisiológica pode se prolongar por várias semanas, como ocorre nos RNs com hipotireoidismo ou estenose do piloro. 3 Os recém-nascidos a termo, assintomáticos e de baixo risco com icterícia podem ser avaliados através do monitoramento dos níveis de bilirrubina sérica total (BT). Independentemente do tempo de gestação ou do momento do aparecimento da icterícia, os pacientes com hiperbilirrubinemia significativa ou com sintomas e sinais precisam de avaliação diagnóstica completa que inclua a determinação do nível de bilirrubina e das frações direta e indireta, hemoglobina, contagem de reticulócitos, tipo sanguíneo, teste de Coombs e exame de esfregaço de sangue periférico. Hiperbilirrubinemia indireta com reticulocitose e esfregaço com evidências de destruição das hemácias sugere hemólise (Tabela 96-3). Na ausência de incompatibilidade sanguínea, deve-se considerar a hipótese de hemólise não induzidaimunologicamente. Se a contagem de reticulócitos, o resultado do teste de Coombs e o valor da bilirrubina direta estiverem normais, deve haver hiperbilirrubinemia indireta fisiológica ou patológica (Fig. 96-7). Se houver hiperbilirrubinemia direta, as possibilidades diagnósticas são hepatite, doenças congênitas dos ductos biliares(atresia, diminuição, doença de Byler), colestase, erros inatos do metabolismo, fibrose cística e sepse. 4 ICTERÍCIA FISIOLÓGICA (ICTERÍCIA NEONATAL) Sob circunstâncias normais, o nível de bilirrubina indireta no soro do cordão umbilical é de 1-3 mg/dL e sofre taxa de elevação inferior a 5 mg/dL/24 h; desse modo, a icterícia se torna visível no segundo ou terceiro dia e geralmente atinge seu máximo entre o segundo e o quarto dia, com 5-6 mg/dL, caindo para menos de 2 mg/dL entre o quinto e o sétimo dia de vida. A icterícia associada a essas alterações é denominada fisiológica, e acredita-se que resulte do aumento da produção de bilirrubina por destruição de hemácias fetais, combinado à limitação transitória do fígado neonatal imaturo para conjugar a bilirrubina. De maneira geral, 6%-7% dos RNs a termo apresentam níveis de bilirrubina indireta maiores que 13 mg/dL e menos de 3% têm níveis maiores que 15 mg/dL. Os fatores de risco para hiperbilirrubinemia indireta elevada incluem idade materna, etnia (chineses, japoneses, coreanos e americanos nativos), diabetes materno, prematuridade, drogas (vitamina K3, novobiocina), altitude, policitemia, sexo masculino, trissomia do 21, contusões cutâneas, extravasamento de sangue (céfalo-hematoma), indução pela ocitocina, aleitamento materno, perda de peso (desidratação ou privação calórica), retardo para evacuar e antecedentes familiares de irmão com icterícia fisiológica. Em recém-nascidos sem essas variáveis, os níveis de bilirrubina indireta raramente se elevam acima de 12 mg/dL, enquanto os RNs com vários fatores de risco têm probabilidade maior de apresentar níveis mais altos de bilirrubina. Uma combinação de aleitamento materno, atividade da variante UDP-glicuronosil transferase (1A1) e alterações do gene 2 do transportador de ânions orgânicos aumenta o risco em crianças asiáticas. A previsão de quais neonatos têm risco de apresentar icterícia fisiológica exagerada pode ser baseada em níveis de bilirrubina específicos para cada hora nas primeiras 24-72 horas de vida (Fig. 96-8). Medições transcutâneas de bilirrubina são linearmente correlacionadas aos níveis séricos e podem ser usadas para avaliação. Os níveis de bilirrubina indireta nos RNs a termo caem para os níveis do adulto (1 mg/dL) com 10-14 dias de vida. Hiperbilirrubinemia indireta que persiste por mais de 2 semanas sugere hemólise, deficiência hereditária de glicuronil transferase, icterícia por leite materno, hipotireoidismo ou obstrução intestinal. A icterícia associada à estenose do piloro pode ser causada por privação calórica, deficiência de UDP-glicuronil transferase hepática ou aumento da circulação êntero-hepática de bilirrubina do íleo. Nos RNs prematuros, a elevação da bilirrubina sérica tende a ser igual ou um pouco mais lenta, mas tem duração mais longa que em recém-nascidos a termo. Os níveis máximos de 8-12 mg/dL geralmente não são alcançados até o 4o-7o dia, sendo infrequente observar icterícia depois do 10o dia, o que corresponde à maturação dos mecanismos para metabolizar e excretar a bilirrubina. O diagnóstico de icterícia fisiológica do recém-nascido a termo ou pré-termo somente pode ser estabelecido quando as causas conhecidas de icterícia forem excluídas, com base na história, achados clínicos e exames laboratoriais (Tabela 96-4). Em geral, uma pesquisa para determinar a causa da icterícia deve ser realizada quando (1) a visualização acontece nas primeiras 24-36 horas de vida, (2) a bilirrubina sérica se eleva em velocidade maior que 5 mg/dL/24 h, (3) a bilirrubina sérica é maior que 12 mg/dL em RNs a termo (especialmente na ausência de fatores de risco) ou 10-14 mg/dL em RNs pré-termo, (4) a icterícia persiste depois de 10-14 dias de vida ou (5) a fração de bilirrubina direta é superior a 2 mg/dL em qualquer momento. Outros fatores que sugerem causa não fisiológica da icterícia são os antecedentes familiares de doença hemolítica, palidez, hepatomegalia, esplenomegalia, falta de resposta à fototerapia para baixar o nível de bilirrubina, vômitos, letargia, recusa alimentar, perda de peso excessiva, apneia, bradicardia, sinais vitais anormais (inclusive hipotermia), fezes de coloração clara, urina escura positiva para bilirrubina e sinais de kernicterus. HIPERBILIRRUBINEMIA PATOLÓGICA A icterícia e a hiperbilirrubinemia subjacente a ela são consideradas patológicas se o momento de aparecimento, a duração ou o padrão variarem significativamente em relação ao da icterícia fisiológica ou se a evolução for compatível com icterícia fisiológica, mas existirem outras razões para suspeita de que o recém-nascido tenha risco especial para neurotoxicidade. Pode não ser possível determinar a causa precisa de uma elevação anormal de bilirrubina indireta, mas muitos desses RNs têm fatores de risco associados, como raça asiática, prematuridade, aleitamento materno ou perda de peso. 5 Frequentemente, os nomes icterícia fisiológica exagerada e hiperbilirrubinemia do recém-nascido são usados para recém-nascidos cujo problema primário provavelmente é a deficiência ou a inatividade da glicuronil transferase (síndrome de Gilbert), e não uma carga excessiva de bilirrubina para excreção (Tabela 96-2). A combinação de deficiência de glicose-6-fos-fatodesidrogenase (G6PD) e uma mutação da região promotora deUDP-glicuronil transferase 1 produz hiperbilirrubinemia indireta na ausência de sinais de hemólise. A hiperbilirrubinemia não fisiológica também pode ser causada por mutações no gene para UDP-glicuronil transferase da bilirrubina. O maior risco associado à hiperbilirrubinemia indireta é o desenvolvimento de disfunção neurológica induzida pela bilirrubina, que tipicamente ocorre com altos níveis de bilirrubina indireta (Cap. 96.4). O desenvolvimento de kernicterus (encefalopatia bilirrubínica) depende do nível de bilirrubina indireta, da duração da exposição aos níveis elevados, da causa da icterícia e do bem-estar do RN. A lesão neurológica que inclui o kernicterus pode ocorrer com níveis baixos de bilirrubina em recém-nascido pré-termo na presença de asfixia, hemorragia intraventricular, hemólise ou drogas que desloquem a bilirrubina da albumina. Ainda não está claro qual é o nível exato de bilirrubina indireta sérica prejudicial aos RNs com MBPN. ICTERÍCIA ASSOCIADA AO ALEITAMENTO MATERNO Uma elevação significativa de bilirrubina indireta (icterícia do leite materno) desenvolve-se em cerca de 2% dos RNs a termo que recebem aleitamento materno depois do sétimo dia de vida, com concentrações máximas que chegam a 10-30 mg/dL, atingidas durante a segunda ou terceira semana. Se o aleitamento materno for mantido, a bilirrubina diminui gradualmente, mas pode persistir durante 3-10 semanas em níveis mais baixos. Se a amamentação for interrompida, o nível de bilirrubina sérica vai cair rapidamente, chegando a níveis normais em alguns dias. Com a retomada do aleitamento materno, os níveis de bilirrubina quase nunca voltam aos altos níveis prévios. A fototerapia pode ser benéfica (Cap. 96.4). Embora incomum, o kernicterus pode ocorrer em pacientes com icterícia por leite materno. A etiologia da icterícia por leite materno ainda não foi inteiramente esclarecida, mas pode ser atribuída à presença de glicuronidase em alguns leites maternos. Essa síndrome deve ser distinguida da hiperbilirrubinemia indireta acentuada e com início precoce, conhecida como icterícia do aleitamento materno, que ocorre na primeira semana de vida em recém-nascidos aleitados naturalmente e que normalmente têm níveis de bilirrubina mais altos do que os lactentes alimentados com fórmulas infantis. A hiperbilirrubinemia (> 12 mg/dL) se desenvolve em 13% dos recém-nascidos em aleitamento materno na primeira semana de vida e pode ser causada por diminuição do consumo de leite com desidratação e/ou redução do consumo calórico. Suplementos profiláticos de soro glicosado em RNs que recebem aleitamento materno estão associados a níveis mais altos de bilirrubina, em parte pela redução do consumo de leite materno, que tem densidade calórica mais alta. A amamentação frequente (> 10/24 h), a amamentação à noite e o apoio à lactação contínua podem reduzir a incidência da icterícia precoce pelo aleitamento materno. Mesmo quando há o surgimento da icterícia por aleitamento materno, a amamentação deve ser continuada, se possível. Uma opção é interromper as mamadas temporariamente, substituindo o leite materno por uma formulação por um ou dois dias. Além disso, o aleitamento frequente e a suplementação com formulação ou leite materno extraído são adequados se a ingestão parece ser inadequada, se houver perda de peso excessiva ou se o recém-nascido estiver aparentemente desidratado. ATRESIA CONGÊNITA DOS DUCTOS BILIARES A icterícia que persiste por mais de duas semanas ou associada a fezes acólicas e urina escura sugere atresia biliar. Todos os recém-nascidos com esses sintomas devem ser submetidos a uma avalia-ção diagnóstica imediata, incluindo a determinação da bilirrubina direta. 6 Kernicterus O kernicterus, ou encefalopatia bilirrubínica, é uma síndrome neurológica decorrente da deposição de bilirrubina indireta nos núcleos da base e nos núcleos do tronco encefálico. A patogênese do kernicterusé multifatorial e envolve a interação entre níveis de bilirrubina indireta, ligação à albumina e níveis de bilirrubina livre, passagem através da barreira hematoencefálica e suscetibilidade neuronal à lesão. A ruptura da barreira hematoencefálica por doença, asfixia e outros fatores, e as alterações de maturação na barreira hematoencefálica, afetam o risco. O nível sanguíneo exato acima do qual a bilirrubina indireta ou a bilirrubina livre será tóxica para cada recém-nascido individualmente é imprevisível, mas em uma grande amostra o kernicterus ocorreu apenas em RNs com bilirrubina superior a 20 mg/dL. Noventa por cento dos recém-nascidos nos quais houve o desenvolvimento de kernicterus eram saudáveis, a termo e quase termo, predominantemente em aleitamento materno. A duração da exposição a níveis altos de bilirrubina necessária para a produção de efeitos tóxicos é desconhecida. Quanto mais imaturo o recém-nascido, maior será a suscetibilidade ao kernicterus. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Os sinais e sintomas do kernicterus geralmente aparecem 2-5 dias depois do nascimento em RNs a termo e até no sétimo dia em prematuros, mas a hiperbilirrubinemia pode levar à encefalopatia em qualquer momento durante o período neonatal. Os primeiros sinais podem ser sutis e indistinguíveis dos sinais de sepse, asfixia, hipoglicemia, hemorragia intracraniana e outras doenças sistêmicas agudas dos RNs. Letargia, recusa alimentar e perda do reflexo de Moro são sinais iniciais comuns. Subsequentemente, o recém-nascido pode parecer gravemente doente e prostrado, com hipoatividade dos reflexos tendíneos e desconforto respiratório. Podem ocorrer opistótono com fontanela abaulada, contrações da face ou das extremidades e choro estridente. Nos casos avançados, ocorrem convulsões e espasmos, sendo que os recém-nascidos afetados mantêm os membros superiores estendidos em rotação para dentro, com os punhos cerrados (Tabela 96-5). A rigidez é rara nesse estágio tardio. Muitos recém-nascidos que evoluem com sinais neurológicos graves morrem; os sobreviventes geralmente ficam gravemente lesados, mas podem parecer se recuperar e, durante 2-3 meses, mostram poucas anormalidades. Mais tarde, no primeiro ano de vida, há tendência à recorrência de opistótono, rigidez muscular, movimentos irregulares e convulsões. No segundo ano de vida, o opistótono e as convulsões diminuem, mas os movimentos involuntários, a rigidez muscular ou, em alguns lactentes, a hipotonia aumentam constantemente. Aos 3 anos de idade, a síndrome neurológica completa é frequentemente aparente e consiste em coreoatetose bilateral com espasmos musculares involuntários, sinais extrapiramidais, crises convulsivas, deficiência mental, fala disártrica, perda auditiva para frequências altas, estrabismo e defeito dos movimentos oculares para cima. Ocorrem sinais piramidais, hipotonia e ataxia em alguns recém-nascidos. Nos recém-nascidos levemente afetados, a síndrome pode ser caracterizada apenas por incoordenação neuromuscular leve ou moderada, surdez parcial ou “disfunção cerebral mínima”, que ocorrem isoladamente ou de forma combinada; esses problemaspodem permanecer ocultos até que a criança entre na escola. TRATAMENTO DA HIPERBILIRRUBINEMIA Independentemente da causa, o objetivo do tratamento é prevenir a neurotoxicidade relacionada à bilirrubina indireta sem causar danos desnecessários. A fototerapia e, se houver insucesso, a exsanguineotransfusão continuam a ser as modalidades primárias de tratamento usadas para manter a bilirrubina sérica total máxima abaixo dos níveis patológicos (Figs. 96-11 e 96-12; Tabela 96-6). O risco de lesão do sistema nervoso central pela bilirrubina precisa ser pesado contra orisco potencial do tratamento. Não há consenso sobre o nível exato de bilirrubina que deve indicar o início da fototerapia. Como a fototerapia requer 6-12 horas para ter efeito mensurável, deve ser iniciada com níveis de bilirrubina abaixo dos indicados para a exsanguineotransfusão. Quando são identificadas, as causas clínicas subjacentes à elevação da bilirrubina e os fatores fisiológicos que contribuem para a suscetibilidade neuronal devem ser tratados com antibióticos para sepse e correção da acidose. 7 Artigo de Endres 8 Avaliação do RN Ictérico Diagnóstico de hiperbilirrubinemia Exame físico A icterícia pode ser visualmente detectada através da digitopressão na pele do RN e percebida com níveis de BT maior que 4-8 mg/dl, porém a impressão visual não guarda relação estreita com o nível sérico de bilirrubina. A icterícia apresenta progressão craniocaudal e níveis mais elevados de bilirrubina estão associados à icterícia abaixo dos joelhos. Mensuração da bilirrubina transcutânea Forma não invasiva de estimar os níveis séricos de bilirrubina através do bilirrubinômetro. A avaliação da bilirrubina transcutânea (BTc) deve ser realizada na face e no esterno. O equipamento ainda é considerado uma ferramenta de triagem para definir quais RN terão dosados seus níveis séricos de bilirrubina, mas já é responsável pela diminuição significativa do número de bebês puncionados. A contínua evolução da técnica provavelmente permitirá, em futuro próximo, seu uso como método diagnóstico. Mensuração da bilirrubina sérica Dosagem de bilirrubina sérica para confirmar o aumento dos níveis de bilirrubina evidenciados através do BTc ou da avaliação visual. A hiperbilirrubinemia pode ser classificada como indireta, diagnosticada com níveis de BI maiores que 1,5 mg/dl, ou direta, determinada pelo valor da BD maior que 2,0 mg/dl, desde que represente mais que 15% do valor de BT. Diagnóstico etiológico A investigação etiológica da hiperbilirrubinemia através de exames laboratoriais (Quadro 1) deve ser feita nos RN que apresentam icterícia nas primeiras 24 horas de vida ou valores de BT maiores que 15 mg/dl,independentemente da idade pós-natal. Diagnóstico Diferencial Icterícia fisiológica Icterícia de origem benigna que ocorre em 25-60% dos RN, sem alteração no metabolismo da bilirrubina. No RN a termo a hiperbilirrubinemia pode atingir valores de 12-15 mg/dl entre o 3º e o 5º dia de vida e nos pré-termos, o pico é de até 12-17 mg/dl entre o 5º e o 7º dia. A hiperbilirrubinemia fisiológica costuma regredir em uma semana nos RN a termo e até o 10º dia de vida nos prematuros. Icterícia ligada à amamentação ao seio Icterícia por baixo aporte de leite, levando ao aumento da circulação entero-hepática de bilirrubina. Ocorre em até 13% dos RN em aleitamento materno exclusivo, com pico de hiperbilirrubinemia maior que 12 mg/dl. Icterícia pelo leite humano Icterícia que ocorre em 2-4% dos RN por uma provável interferência de fatores presentes no leite materno com o processo de conjugação da bilirrubina. A hiperbilirrubinemia pode atingir um pico de 20 mg/dl por volta do 14º dia de vida, com redução gradual em até 12 semanas. Em certos casos, intervenção médica se fará necessária. Icterícia patológicaIcterícia que ocorre por sobrecarga de bilirrubina no hepatócito, deficiência/inibição da conjugação da bilirrubina ou colestase (Quadro 2). Frequentemente, a bilirrubina sérica já atinge nível maior que 12 mg/dl nas primeiras 24 horas de vida. Danrley A icterícia constitui-se em um dos problemas mais frequentes do período neonatal e corresponde à expressão clínica da hiperbilirrubinemia, que é definida como a concentração sérica de bilirrubina indireta (BI) maior que 1,3 a 1,5 mg/dL ou de bilirrubina direta (BD) superior a 1,5 mg/dL, desde que esta represente mais do que 10% do valor de bilirrubina total (BT). 9 No período neonatal, na maioria das vezes, a icterícia decorre de um aumento da fração indireta da bilirrubina e apresenta uma evolução benigna. No entanto, um pequeno número de pacientes com níveis “críticos” elevados de BI pode desenvolver a encefalopatia bilirrubínica, que ao exame anátomo-patológico caracteriza-se pela coloração amarelada dos núcleos da base, sendo denominada “kernicterus”. Os RN a termo ictéricos que desenvolvem kernicterus evoluem inicialmente com os seguintes sintomas: hipotonia, debilidade de sucção, recusa alimentar e convulsões. Esse conjunto de sintomas progride em três a quatro dias para hipertonia, opistótono, hipertermia e choro com tonalidade aguda. Nessa fase, 70% dos pacientes podem evoluir para óbito devido à parada respiratória. Nos sobreviventes, ocorre uma melhora aparente até que, em período variável, aparecem as sequelas definitivas: paralisia cerebral espástica, movimentos atetoides, distúrbios de deglutição e fonação, surdez e deficiência mental leve a moderada. Os RN de maior risco para o desenvolvimento da encefalopatia bilirrubínica são os portadores de doença hemolítica, os prematuros e os que apresentam fatores agravantes da hiperbilirrubinemia. Entretanto, na última década, inúmeras publicações têm alertado para a presença dessa encefalopatia em RN próximo ao termo (35-36 semanas) ou a termo na ausência dessas condições. O termo “kernicterus” é reservado à forma crônica da doença com sequelas clínicas permanentes da toxicidade da bilirrubina.Estima-se que, na década de 2000 em países desenvolvidos, ocorra um caso de kernicterus para 40 mil a 150 mil nascidos vivos. Quais são os mecanismos que explicam a icterícia neonatal fisiológica? Na prática, 98% dos RN apresentam níveis séricos de bilirrubina total acima de 1 mg/dL durante a primeira semana de vida, sendo que cerca de dois terços ou mais desenvolvem icterícia com valores superiores a 5 mg/dL. Várias são as limitações do metabolismo da bilirrubina que explicam a icterícia fisiológica, tais como: a sobrecarga de bilirrubina ao hepatócito e a menor capacidade de captação, conjugação e excreção hepática da bilirrubina. A sobrecarga de bilirrubina ao hepatócito decorre da produção e da circulação êntero-hepática aumentadas de bilirrubina indireta. O neonato produz duas a três vezes mais bilirrubina do que o adulto, devido à menor vida média das hemácias, que é de 70-90 dias, e à maior quantidade de hemoglobina. Uma vez que o catabolismo de 1 g de hemoglobina fornece 34 mg de bilirrubina, a produção diária de bilirrubina no neonato é de 8-10mg/kg, sendo 75% derivada do catabolismo dos eritrócitos e 25% do heme livre, das proteínas hepáticas e dadestruição de eritrócitos imaturos. A circulação êntero-hepática elevada de bilirrubina decorre da escassa flora intestinal e da maior atividade da enzima beta-glicorunidase na mucosa intestinal. Existe diminuição da conversão de mono e diglicuronídeos de bilirrubina em urobilinogênio devido à pequena quantidade de bactérias intestinais, tornando os glicuronídeos suscetíveis à desconjugação pela beta-glicuronidase. Isso se reflete na entrada da bilirrubina não conjugada pela circulação êntero-hepática e na sobrecarga de bilirrubina ao hepatócito. O RN apresenta captação hepática limitada da bilirrubina nos primeiros três a quatro dias devido à deficiência de ligandina, principal proteína carreadora da bilirrubina dentro do hepatócito. Além disso, a conjugação hepática deficiente decorre da atividade diminuída da glicuronil-transferase. Ao nascimento, a atividade é inferior a 0,1% em relação à do adulto, atingindo seu nível entre 6 e 14 semanas. A excreção hepática de bilirrubina também é limitada, ocorrendo contra o gradiente de concentração, uma vez que o nível biliar é muito superior ao citoplasmático no hepatócito. Assim, o RN apresenta várias limitações no metabolismo da bilirrubina que culminam com a bilirrubinemia aumentada. Como evolui a bilirrubina em recém-nascidos a termo saudáveis? Classicamente, a hiperbilirrubinemia “fisiológica” é definida em recém-nascidos de termo como um nível de BT sérica que aumenta após o nascimento, atinge seu pico médio por volta de 6 mg/dL entre o 3o e 4o dia de vida e então declina em uma semana com um valor máximo que não ultrapassa 12,9 mg/dL. Dessa maneira, a presença de icterícia antes de 24 horas de vida e de valores de BT > 12 mg/dL, independentemente da idade pós-natal, alerta para a investigação de processos patológicos. 10 A investigação da etiologia inclui o quadro clínico e os exames realizados rotineiramente em bancos de sangue e laboratórios clínicos que estão relatados no QUADRO 2, independentemente da idade gestacional e da idade pós-natal. Alguns fatores epidemiológicos estão associados ao aumento expressivo de BI e devem ser verificados por meio da história clínica em todos os recém-nascidos de termo e prematuros tardios (idade gestacional > 34 semanas), pois permitem detectar a possibilidade de desenvolvimento de hiperbilirrubinemia significante na primeira semana de vida (QUADRO 3). O aparecimento de icterícia nas primeiras 24-36 horas de vida alerta para a presença de doença hemolítica por incompatibilidade sanguínea Rh (antígeno D – mãe negativo e RN positivo; anticorpos maternos anti-D e Coombs direto positivo; anemia e reticulócitos aumentados), por incompatibilidade ABO (mãe O ou RN A ou B; Coombs direto negativo ou positivo; esferócitos), ou por antígenos eritrocitários irregulares (anticorpos maternos anti-c, -e, -E, -Kell, entre outros; Coombs direto positivo). A idade gestacional entre 35 e 36 semanas, independentemente do peso ao nascer, é considerada um dos fatores de risco mais importantes para hiperbilirrubinemia significante devido à capacidade diminuída da conjugação hepática da bilirrubina e à dificuldade na sucção e deglutição para manter uma oferta adequada de leite materno. O risco de RN com 36 semanas desenvolver BT > 20 mg/dL é oito vezes maior quando comparado a RN de 41 semanas de idade gestacional. O aleitamento materno exclusivo também é um dos principais fatores associados ao desenvolvimento de hiperbilirrubinemia significante na primeira semana de vida atribuída à dificuldade na amamentação e pouca oferta láctea com consequente perda de peso > 7% em relação ao peso de nascimento, às vezes acompanhada de desidratação. Essa condição propicia o aumento da circulação êntero-hepática da bilirrubina e a sobrecarga de bilirrubina ao hepatócito. Muitas vezes, esse aumento da bilirrubina é associado à alta hospitalar antes de 48 horas de vida e à falta do retorno ambulatorial em 1 a 2 dias após a alta hospitalar. Esses pacientes têm contribuído para reinternações em leitos de hospitais pediátricos, elevando os custos no âmbito da saúde pública. Além dessa condição, foi demonstrado que o leite materno age como modificador ambiental para determinados genótipos associados à deficiência na captação da bilirrubina ao hepatócito e na conjugação da bilirrubina, elevando muito o risco (22 vezes) de BT > 20 mg/dL e icterícia prolongada após duas semanas, denominada síndrome da icterícia pelo leite materno. Lembrar que a icterícia prolongada pode ser a única manifestação do hipotireodismo congênito, pois o hormônio tireoidiano é um indutor da atividade da glicuronil-transferase. Fatores étnico-raciais (descendência asiática) e familiares (irmão com icterícia neonatal tratado com fototerapia) são associados à BT > 20 mg/dL e decorrem de possível polimorfismo genético relacionado à diminuição da atividade glicuronil-transferase, com consequente diminuição da conjugação hepática. Na presença de céfalo-hematoma, equimoses ou outros sangramentos, a hiperbilirrubinemia se manifesta 48 a 72 horas após o extravasamentosanguíneo e pode causar icterícia prolongada. A deficiência de glicose-6-fosfatodesidrogenase (G-6-PD) deve ser pesquisada em todo RN que apresente icterícia não fisiológica, mesmo que outra causa explique a hiperbilirrubinemia. É uma doença genética associada ao cromossomo X e, ao contrário do que se esperaria, afeta igualmente indivíduos dos dois sexos. A maior incidência ocorre em pessoas com ancestrais provenientes do Mediterrâneo, como Itália e Oriente Médio, da África Equatorial e de algumas regiões do Sudeste Asiático. No período neonatal existem duas formas da doença: a hemolítica aguda com rápida ascensão da BI desencadeada por agentes oxidantes (antimaláricos, infecção, talcos mentolados, naftalina, entre outros) e a hemolítica leve associada ao polimorfismo genético com expressão reduzida da glicuronil-transferase e conjugação limitada da bilirrubina, sem a presença de anemia. Estima-se que pode atingir até 7% da população brasileira, sendo a triagem neonatal da G-6-PD feita em papel de filtro e a dosagem quantitativa realizada em sangue com reticulóticos normais. 11 Sempre que houver fatores para hiperbilirrubinemia significante, deve-se ponderar o risco e o benefício da alta hospitalar, tendo como principal objetivo a não reinternação do recém-nascido em decorrência da progressão da icterícia. O pediatra deve realizar a primeira consulta após a saída da maternidade, no máximo até o quinto dia de vida, para avaliação das condições de amamentação, além da icterícia e outras possíveis intercorrências. Determinação da bilirrubina A icterícia por hiperbilirrubinemia indireta apresenta progressão céfalo-caudal. Em recém-nascidos de termo saudáveis, a constatação de icterícia somente na face (zona 1) está associada a valores de BI que variam de 4 a 8 mg/dL e a presença de icterícia desde a cabeça até a cicatriz umbilical (zona 2) corresponde a valores de 5 até 12 mg/dL. Já pacientes de termo com icterícia até os joelhos e cotovelos (zona 3) podem apresentarBI superior a 15 mg/dL. Considera-se que a progressão caudal não é útil em identificar os pacientes com BI igual ou maior que 12 mg/dL. Além disso, estudos mostram que não existe concordância entre a avaliação clínica da icterícia por médicos e/ou enfermeiros e os valores de BI sérica, pois a sua detecção depende principalmente da pigmentação da pele do recém-nascido, sendo subestimada em ambientes com muita luminosidade e prejudicada em locais com pouca luz. Dessa maneira, recomenda-se a dosagem rotineira da bilirrubina sérica ou transcutânea. Para a determinação da bilirrubina sérica, após a coleta da amostra de sangue, o frasco ou capilar deve ser envolto em papel alumínio para evitar o contato com a luz e a degradação da bilirrubina. A avaliação da bilirrubina transcutânea é realizada de preferência no esterno por meio de aparelhos de fabricação americana (BiliCheck® – Respironics) e japonesa (JM-103 – Minolta/Hill-Rom Air-Shields) que evidenciam coeficiente elevado de correlação (0,91 a 0,93) com a BT sérica até 13-15 mg/dL em recém-nascidos pré-termo tardios e de termo, independentemente da coloração da pele. Entretanto, valores iguais ou maiores que 13 mg/dL devem ser confirmados pela mensuração sérica de BT.Como os níveis de BT refletem a bilirrubina indireta, atualmente a evolução e o tratamento da icterícia nas duas primeiras semanas de vida são realizados por meio da dosagem seriada da BT, sendo a fração direta determinada se houver suspeita de causa relacionada à colestase neonatal. Conduta terapêutica As formas de terapia mais utilizadas no tratamento da hiperbilirrubinemia indireta compreendem a fototerapia e a exsanguíneo transfusão e, em alguns casos, a imunoglobulina “standard” endovenosa. Os níveis séricos de BT para a indicação da fototerapia e de exsanguíneo transfusão em recém-nascidos de termo e em prematuros não são considerados de maneira uniforme pelos autores. Com base em evidências limitadas, leva-se em conta a avaliação periódica da BT, a idade gestacional e a idade pós-natal, além dos fatores agravantes da lesão bilirrubínica neuronal, para indicar a fototerapia e a exsanguíneo transfusão. De maneira simplificada, a TABELA 1 mostra os valores para recém-nascidos com 35 ou mais semanas de gestação. RN com > 35 semanas readmitidos após a alta hospitalar com BT 18-20 mg/dL devem receber imediatamente fototerapia de alta intensidade (irradiância de 30 µW/cm2/nm na maior superfície corpórea possível), sendo a BT colhida em 4-6 horas. Nos pacientes com BT entre 20-25 mg/dL, colher em 3-4 horas, e nos pacientes com BT > 25 mg/dL, colher em 2-3 horas, enquanto o material da exsanguíneo transfusão está sendo preparado. 12 FMUP Abordagem diagnóstica de icterícia neonatal Informação significativa História familiar: a história de icterícia neonatal em um dos pais ou irmãos é a favor de anemia hemolítica causada, por exemplo, por esferocitose. A presença de um irmão que já teve icterícia neonatal poderá orientar-nos para o diagnóstico de isoimunização. História materna: a existência de uma patologia materna aguda durante a gravidez pode sugerir uma infecção congénita do recém-nascido. O desenvolvimento de diabetes durante a gravidez aumenta a incidência de icterícia neonatal. História do parto: um parto traumático ou induzido por oxitocina pode provocar respectivamente, hiperbilirrubinemia por desenvolvimento decefalohematoma e aumento da hemólise. Um atraso na laqueação do cordão umbilical e um baixo Índice de Apgar também aumentam o risco de hiperbilirrubinemia. História do recém-nascido: num recém-nascido com dejecções pouco frequentes ou vômitos persistentes é necessário suspeitar de aumento da circulação entero-hepática devido,por exemplo, a estenose do piloro, atrésia intestinal ou doença de Hirschsprung. Uma diminuição do aporte calórico também causa hiperbilirrubinemia por aumento da circulação entero-hepática. 13 Exame físico do recém-nascido O exame físico do recém-nascido ictérico deve ser feito sob luz natural. A tonalidade ictérica da pele não é notória até que os níveis de bilirrubina sérica sejam superiores a 5 mg/dL e a sua progressão é cafalocaudal, podendo estimar-se os níveis de bilirrubina séricos através da progressão caudal (face corresponde a 5 mg/dL, tronco proximal a 10 mg/dL, abdómen a 12 mg/dL e palmas das mãos e plantas dos pés a mais de 15 mg/dL), embora não seja um método fiável. No exame físico também é importante verificar a presença de sinais que justifiquem a icterícia neonatal, tais como a presença de cefalohematoma ou onfalite. Exames auxiliares de diagnóstico 14 Protocolos de Conduta A hiperbilirrubinemia neonatal é um problema frequente ( acomete cerca de 60% dos RNs a termo e 80% dos RNs prematuros tardios). A inspeção da pele do RN proporciona uma informação útil acerca do valor da bilirrubina , não substituindo o exame laboratorial, o qual deve ser sempre solicitado para verificação dos níveis de bilirrubina sérica. Utiliza-se, ao exame clínico do RN, o zoneamento de Kramer, o qual mostra uma relação entre a progressão céfalo-caudal da icterícia e o nível sérico da bilirrubina. A icterícia neonatal costuma ter diagnostico clinico quando a bilirrubina indireta encontra-se acima de 7 mg/dl em medida sanguínea. È comum em RN a termo e mais ainda em RN prematuros, nestes podendo permanecer por mais tempo. Na maioria dos casos ela é fisiológica ( devido a uma adaptação neonatal ao metabolismo da bilirrubina). Em outros casos ela se torna patológica, necessitando tratamento para evitar complicações como o comprometimento do cérebro podendo levar a sequelas graves ou até mesmo ao óbito. Atualmente raramente tem se visto RNs com encefalopatia hiperbilirrubinemica, porém vale ressaltar as três fases clínicas em que se divide esta patologia: Precoce: hipotonia, letargia, sucção débil Intermediária: hipertonia, irritabilidade, febre e convulsões Avançada: opistótono, apnéia, convulsões, coma e óbito Na evidência de icterícia deve-se avaliar as condições clinicas do RN, o período em que a icterícia se manifestou e história clínica, complementado por exames laboratoriais, para melhor decisão terapêutica. Para diagnóstico, inicialmente solicitamos: -Bilirrubina total e frações -Tipagem sanguinea materna e do RN com Coombs Direto -Hematócrito e hemoglobina do RN. Para complementação diagnóstica podemos solicitar: reticulócitos , morfologia de hemácias e esferócitos; pesquisa de anticorpos anti D ( se mãe Rh neg) ou anticorpos maternos para antigenos irregulares ; dosagem sanguinea de G6PD e o teste do pezinho (avaliação da função tireoidiana). Podemos classificar a hiperbilirrubinemia indireta em: HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA FISIOLÓGICA : normalmente em RNs termo , inicio tardio ( após 24 hs) , pico entre o 3 e 4 dias. A icterícia que se manifesta precocemente (antes de 24-36 hs) deve ser investigada como patológica. As principais causas de HIPERBILIRRUBINEMIA PATOLÓGICA são: Por sobrecarga da bilirrubina ao hepatócito -Doenças hemolíticas: HEREDITÁRIAS: imunes- incompatibilidade Rh , ABOe de outros antígenos como Kell enzimáticas- deficiência de G6PD membrana eritrocitária- esferocitose , eliptocitose hemoglobinopatias- alfa-talassemia -Coleções sanguíneas extravasculares: Cefalohematomas, hematomas , equimoses ; hemorragia intracraniana, pulmonar e gastrointestinal 15 -Policitemia: transfusão feto-fetal ou materno-fetal -Circulação entero-hepática aumentada de bilirrubina: Anomalias gastro intestinais como obstrução ou estenose hipertrófica do piloro , jejum oral ou baixa ingesta enteral. Por condições mistas -Infecções bacterianas e virais, SDR, hipóxia Por mecanismo ainda indeterminado -Icterícia do leite materno -Por deficiência ou inibição da conjugação de bilirrubina -Hipotireoidismo congênito -Galactosemia -Filho de mãe diabética -Prematuridade -Síndrome de Gilbert -Síndrome de Crigler-Najjar 1 e 2 -Nutrição parenteral 16 Icterícia do leite materno É uma hiperbilirrubinemia indireta prolongada (afastadas causas hemolíticas, deficiência da G6PD e hipotireoidismo), que costuma se manifestar desde a primeira semana de vida até 3 ou 4 semanas ( podendo persistir até 3 meses), em RN em aleitamento materno exclusivo , que apresentem bom estado geral com bom ganho de peso. Para diagnóstico deve-se suspender o aleitamento materno por 48 hs ( o nível de BT baixa rapidamente). Outra indicação de suspensão do aleitamento materno é se níveis de bilirrubina estiverem muito elevados próximo a níveis de exsanguineotransfusão. Icterícia por deficiência de G6PD 17 A indicação de fototerapia deverá seguir os gráficos citados e importante a orientação aos pais para que evitem o uso de: ( compostos indutores de hemólise em indivíduos com deficiência da enzima glicose-6 fosfato desidrogenase _ G6PD). Livro veio chato que desconfigura as palavras e me tira a paciência, parece homem hétero DEFINiÇÃO E ORIGEM DA BILIRRUBINA A bilirrubina é um pigmento amarelo-alaranjado de fórmula C3rH3s-NrOs, possuindo quatro núcleos pirrólicos e cuja molécula é apresentada em forma linear na figura 5.57; no soro humano, a bilirrubina assume formas diferentes, com muita flexibilidade, e mudanças em sua estabilidade. A conformação preferencial da bilirrubina no soro é apresentada na figura 5.58, pois parece que é a mais consistente com suas propriedades biológicas (estabilidade, lipossolubilidade, pontes intramoleculares de hidrogênio e pólos hidrofílicos incapazes de serem atacados pela água). McDonagh e Lightner (1985) usam como exemplo dessa conformação espacial da molécula de bilirrubina o aspecto de um clipe de papel aberto (Fig. 5.58). É encontrada no soro normal dos mamíferos, como produto de degradação principalmente da hemoglobina liberada dos eritrócitos que atingem o termo de sua vida. Esses eritrócitos são apreendidos pelas células do sistema retículo-endotelial, principalmente do fígado, baço, medula óssea e macrófagos, e sua hemoglobina vai sofrer transformação dentro dessas células (até o estágio de bilirrubina). A transformação é rápida, podendo aparecer bilirrubina uma hora após a destruição do glóbulo. Os estágios intermediários principais dessa transformação parecem ser: a) oxidação da estrutura do grupo heme com abertura da ligação do carbono do grupo meteno na posição alfa (alfa-meteno) e saída da molécula de ferro; essa reação é realizada na presença da enzima hemoxigenase, resultando em formação de biliverdina e liberação de monóxido de carbono que será excretado através do pulmão, podendO então ser usado para medir a velocidade dessa reação; b) redução da bíliverdina até bilirrubina na presença da enzima biliverdina redutase e de NADPH. Até o estágio de bilirrubina, todas as transformações, a partir da hemoglobina, ocorrem nas células do sistema retículo-endotelial, sendo que a hemoxigenase é encontrada principalmente em fígado, baço, medula óssea e macrófagos, enquanto a blliverdina redutase encontra-se em praticamente todas as células do organismo. ° ferro resultante do processo é armazenado provisoriamente, sobretudo no fígado e no baço, e depois reutilizado. Os produtos da cisão da globina são integrados no "pool" orgânico de aminoácidos. Sabe-se que 1 g de hemoglobina fornece cerca de 35mg de bilirrubina. No adulto, 1 % da hemoglobina existente no corpo é degradada diariamente. No RN, a produção é duas vezes-superior à do adulto. A destruição da hemoglobina é percentualmente semelhante em recém-nascidos de termo e em prematuros. No entanto, pode variar bastante em valor absoluto, segundo a quantidade de hemoglobina presente, o que determina variações na quantidade de bilirrubina ofertada ao plasma. Uma parte da bilirrubina formada (20% no recém-nascido de ter- 010,30% no prematuro e 10% no adulto) provém de outras fontes que não os eritrócitos em degradação, acreditando-se na participação dos seguintes locais: a) destruição no próprio local de origem ou logo após a chegada à circulação de eritrócitos imaturos recém-formados; b) degradação intracorpuscular da hemoglobina durante a maturação de erítrócitos jovens, na medula óssea; c) heme livre presente no fígado; e d) a partir de outras proteínas também possuidoras do grupo prostético heme, como mioglobina, catalase, citocromos e peroxidases. TRANSPORTE DA BILIRRUBINA NO PLASMA A bilirrubina liberada para a corrente sangüínea é lipossolúvel, desconjugada, denominada "bilirrubina indireta" pela reação de van den Bergh, ou também bilirrubina IX-a.. Para ser transportada na corrente sangüínea, liga-se principalmente à albumina formando complexos bilirrubina-albumina na razão de 1:1,2:1 ou até 3:1 (albumina). A albumina humana, considerada o carregador universal do plasma, tem estrutura bem conhecida, com seqüência de aminoácidos bem estabelecida, mas a conformação ainda está em estudos. Albumina tem alta 18 afinidade por bilirrubina, fato este bem estabelecido, principalmente na presença de complexos 1:1 e em pH igual a 7,4 verificou-se in vitro que 1 g de albumina tem capacidade de ligação de 8,5mg de bilirrubina. Essa ligação, entretanto, pode sofrer a intetierência de alguns fatores, tais como: ~ pH - em meio ácido a capacidade de ligação da bilirrubina à albumina apresenta-se diminuída; ~ idade gestacional ~ o recém-nascido tem capacidade duas a três vezes menor do que o adulto de ligação da bilirrubina à albumina. Essa anormalidade é transitória e parece que chega aos níveis de adulto após o segundo mês de idade; • substâncias presentes no soro - sulfas, salicilatos, cefalosporinas, ceftriaxona, moxalactam, furosemida, ácidos graxos livres e hematina podem competir com ou de alguma outra forma alterar a ligação da bilirrubina à albumina. A bilirrubina desconjugada, quando ligada à albumina, pode ser considerada de maneira geral não-tóxica aos tecidos e ser dosada por meio de vários métodos, sendo o mais utilizado, em nosso meio, o espectrofotométrico após a diazorreação (reação de van den Bergh) modificada. A bilirrubina quando desligada da albumina é denominada fração livre que, em situações normais, não ultrapassa a 1 % da bilirrubina indireta. Em outras situações, essa fração pode estar mais elevada e é consideradatóxica, capaz de invadir e danificar os tecidos, principalmente o sistema nervoso central. A bilirrubina indireta é eliminada da corrente sangüínea por meio da captação e conjugação hepática e excretada por meio da bile. CAPTAÇÃO E CONJUGAÇÃO DA BILIRRUBINA Ligada às proteínas, a bilirrubina é levada ao fígado e aí captada através da membrana do hepatócito, por um mecanismo considerado passivo por muitos pesquisadores; recentemente, foi encontra-do, em experiências com animais, carregador específico de estrutura protéica na membrana do hepatócito. Provavelmente, o complexo bilirrubina-albumina dissocia-se ao nível da membrana do hepatócito, na qual a bilirrubina entra, e no citoplasma hepático liga-se às proteínas Y e Z, também chamadas ligandinas, que transportarão a bilirrubina até o retículo endoplasmático, no qual então será conjugada. O gradiente de concentração entre a bilirrubina plasmática e a intracelular, provavelmente, comanda o processo da captação e depende da existência de proteínas intracelulares que são representadas pelas ligandinas Y e Z. No retículo endoplasmático, a bilirrubina combina-se enzimaticamente com o açúcar, o ácido uridinodifosfoglicurônico (UDPG), produzindo um novo pigmento, que é hidrossolúvel e suficientemente polar para ser excretado pela bile ou filtrado pelos rins. A esterificação com ácido glicurôn!co resulta em uma das duas formas de bilirrubina: monoglicuronide, se houver conjugaçào com apenas um ácido glicurõnico (na posição C8 ou C12), ou diglicuronide, se houver conjugação com dois ácidos glicurônicos. A reação de conjugação é realizada na presença da enzima glicuroniltransferase e parece que o figado contém quatro tipos de glicuroniltransferase que catalisam não só bilirrubina, mas também outros compostos tais como cloranfenicol e esteróides, entre outros. Uma enzima UDPG-T específica para bilirrubina tem sido identificada. A bilirrubina mono ou diglicuronide é hidrossolúvel, denominada bilirrubina direta, pela reação de van den Bergh; é facilmente eliminada por meio da bile e quando em circulação sangüínea caminha Iivremente, sendo excretada pelos rins. Recentemente, um novo tipo de bilírrubina tem sido identificado, conjugada com ácido glicurônico reagindo diretamente com o diazorreagente de van den Bergh, mas que, em circulação sangüínea, liga-se forte e covalentemente à albumina, não sendo excretada pelos rins. É conhecida por bile-pigmento ou delta-bilirrubina, existindo em recém-nascido ictéricos em porcentagem de mais ou menos 2%, podendo aumentar até 50% em pacientes colestáticos. EXCREÇÃO DA BILIRRUBINA Após conjugação, a bilirrubina vai rapidamente para os canalículos biliares atravessando a membrana hepatocítica por mecanismo ativo, contra o gradiente de concentração. Com a bile, a bilirrubina direta chega ao intestino delgado onde, no adulto e na criança maior, será reduzida à estercobilina pela presença de bactérias 19 da flora local e uma pequena quantidade será hidrollsada para bilirrubina indireta e reabsorvida pela circulação enteropática. A fração reduzida a estercobilina também pode ser reabsorvida, mas será eliminada como urobilina pelos rins. No RN, a flora intestinal está ausente até mais ou menos no final da primeira semana de vida, e a estercobilina e a urobilina não são detectáveis. Além disso, nessa fase da vida, a enzima denominada beta-glicuronidase está presente ativamente e hidrolisa a bilirrubina conjugada até bilirrubina indireta, que será reabsorvida, aumentando assim a importância dessa via no período neonatal. A importância da circulação enteropática pode ser avaliada se lembrarmos que, ao nascimento, o intestino tem de 100 a 200g de mecônio, no qual existe cerca de 1 mg de bilirrubina por grama (sendo cerca de 50% em forma não-conjugada). METABOLISMO FETAL DA BILIRRUBINA Na vida fetal precoce, a bilirrubina formada é transportada ligada à alfa-fetoproteína, pois a concentração de albumina é muito baixa. O fígado fetal tem capacidade de conjugação muito limitada, aumentando com a idade gestacional; após 40 semanas, a quantidade de UDPG-T é aproximadamente 10 vezes maior em relação a idade,s mais precoces (30 semanas), mas mesmo assim parece totalizar apenas 1 % dos valores de adultos, Valores semelhantes aos do adulto só são atingidos ao redor do terceiro mês de vida. Dessa for-ma, a bilirrubina indireta é excretada pela placenta, entrando na circulação materna. O líquido amniótico pode conter bilirrubina indireta em casos de hiperbilirrubinemia fetal, e isso é usado no seguimento de doença hemolítlca grave por Rh. Como a bilirrubina vai do feto para o líquido amniótico é fato ainda desconhecldo e sugerem-se vias como secreção traqueal e de trato digestivo superior, difusão através de cordão umbilical e pele fetal. ICTERíCIA PRÓPRIA DO RECÉM-NASCIDO A icterícia própria do recém-nascido (ou ictericia 'fisiológica") é uma condição clínica em geral benigna e reversível, mas sua acentuação exagerada pode ser danosa ao organismo. Vários mecanismos foram propostos para a instalação da icterícia fisiológica neonatal, e os mais importantes são os seguintes: -Aumento na produção de bilirrubina - por meio de dosagens de monóxido de carbono (que é produzido em razão equimolar à bilirrubina), pode-se demonstrar que o RN produz em média 8,5mg de bilirrubinalkg/dia, quantidade esta duas vezes superior à do adulto. Isso pode ser conseqüência de maior concentração de hemoglobina e menor sobrevida do eritrócito fetal. -Circulação enteropática - a ausência da flora bacteriana e o aumento da beta-glicuronidase no intestino criam condições para o aumento da reabsorção de bilirrubina desconjugada para a corrente sangüínea. Recentes estudos sugerem que a circulação enteropática da bilirrubina é um significante contribuinte para a icterícia fisiológica e processo que retardam a eliminação de mecônio intensificam e prolongam essa icterícia. -Diminuição da função hepática - no RN, as ligandinas, principalmente a Y, estão deficientes transitoriamente, chegando a níveis de adulto por volta do quinto dia de vida no RN de termo. A atividade da glicuroniltransferase está muito reduzida no período neonatal, chegando a níveis de 0,1 % nos primeiros 10 dias de \(jda, subindo para 1 % em relação ao adulto após essa idade, tanto Sm RN de termo como em pré-termo. A atividade de UDPG-T atinge níveis de adulto entre a 6ª e 14ª semanas de vida. Pode ser que na fase inicial de hiperbilirrubinemia, fase 1, nos primeiros dias a deficiência de glicuroniltransferase seja fator principal e que posteriormente a deficiência de ligandinas passe a atuar (fase 2). Além disso, a excreção hepática é muito limitada no período neonatal. -Circulação hepática - após o nascimento, o hepatócito deixa de receber sangue bem oxigenado através de veia umbilical, passando a receber sangue pouco oxigenado dos vasos portais, o que pode provocar diminuição da capacidade hepática. -Circulação enteropática de bilirrubina 20 Assim, parece que a icterícia fisiológica do recém-nascido é o resultado da capacidade diminuída de conjugaçãoda bilirrubina (fase 1) e da captação hepática (fase 2) na presença de persistente aumento na carga de bilirrubina, em que a circulação enteropática tem importância fundamental. A icterícia fisiológica inicia-se após as primeiras 24 horas de vida, aumenta em distribuição corpórea e em intensidade, faz pico nos RN de termo entre o terceiro e o quinto dias e desaparece até o 10Q dia de vida; nos RN pré-termo, o pico é entre o quinto e o sétimo dias de vida, o desaparecimento da icterícia ocorre até o 14º dia de vida. A icterícia fisiológica é mais visível quanto maior for o tecido celular subcutâneo, e isso se deve à maior difusão de bilirrubina em tecidos gordurosos. Na avaliação clínica do RN ictérico, é mais importante a observação constante e detalhada. Os níveis séricos de bilirrubina relacionam-se com a intensidade da coloração amarelada da pele. A icterícia torna-se visível a partir de níveis séricos de bilirrubina ao redor de 5 a 6mg/dl. No RN, a intensidade da icterícia deve ser verificada e é subdividida em leve, moderada e acentuada. Além da intensidade, os níveis séricos de bilirrubina relacionam-se com a progressão eraniocaudal da icterícia, isto é, ela se inicia na face (zona I), quando os níveis séricos de bilirrubina se encontram pouco elevados. progride para o tórax até o umbigo (zona 11), para o abdome (zona 111), depois para os membros, excetuando os pés e as mãos (zona IV) e, finalmente, até a palma das mãos e planta dos pés (zona V), quando os níveis séricos de bilirrubina já se encontram bastante elevados, segundo classificação proposta por Kramer. Dessa maneira, a icterícia mais branda é aquela que se encontra apenas na face de maneira leve, enquanto a mais intensa se encontraria na zona V, acentuada. Deve-se ressaltar que esse zoneamento da icterícia é um parâmetro subjetivo e não é tão preciso nos RN que não sejam da raça branca ou naqueles que se encontram em fototerapia. Uma série de outros fatores (mais considerados como condições patológicas) está associada a aumento ou diminuição dos níveis séricos da bilirrubina da icterícia fisiológica. Os fatores associados a aumento nos níveis da bilirrubina neonatal são: -Inferência genética - orientais, indígenas norte-americanos e gregos têm níveis mais elevados de bilirrubina que o restante da população. -Fatores maternos - diabetes materno, deficiência de zinco e magnésio, uso provável de ocitocina, de diazepam, de bupivacaína e de betametasona podem elevar os níveis de bllirrubina. -Fatores perinatais - hipóxia, clampeamento tardio do cordão, coleções sangüíneas, jejum e deprivação calórica, presença de estase meconial e uso de detergentes fenólicos relaclonam-se com maiores níveis de bilirrubinemia. Entre os fatores que podem associar-se a menores níveis de bilirrubinemia, destacam-se a alimentação precoce e freqüente (por aumentar o tempo de trânsito intestinal, fornecer calorias, evitar perda de peso) e a rápida eliminação de mecônio (por agir na circulação enteropática). No manuseio da icterícia "fisiológica" do RN, sempre que possível devemos evitar os fatores associados aos maiores níveis de bilirrubinemia e também utilizar aqueles que comprovadamente a reduzem. CLASSIFICAÇÃO DA SíNDROME ICTÉRICA DO RECÉM-NASCIDO As classificações tradicionais de icterícia não se aplicam quando se trata especificamente do período neonatal; por esse motivo, adotaremos um critério etiopatogênico para a classificação. É preciso ter em mente que no período neonatal os fatores "deficiência de conju-gação" e "reabsorção intestinal de bilirrubina" estão sempre presentes como fundo, qualquer que seja a doença em questão. Mais de um fator etiopatogênico pode ser responsabilizado por uma mesma entidade patológica e aqui a classificação foi realizada segundo o fator principalmente responsável. 1- Por aumento da produção de bilirrubina 1. Doença hemolítica do RN por incompatibilidade materno-fetal. 2. Defeitos metabólicos genéticos dos eritrócitos: a) Esferocitose hereditária. b) Defeitos metabólicos interessando primariamente enzimas da glicose e metabolismo do glutation: 21 • Deficiência da glicose-6-fosfato desidrogenase (G-6-PD). ~ Deficiência de piruvatoquinase. Outras deficiências enzimáticas: • Hemoglobinopatias. • Alfa-talassemias. • Beta-gama-talassemias. Anemia falciforme não determina icterícia no período neonatal, embora esse diagnóstico possa ser realizado nos casos suspeitos tanto no período pré-natal como no neonatal imediato. 3. Hemólise tóxica não dependendo necessariamente de defeito genético ou conseqüente à deficiência enzimática transitória: hiperdosagem de vitamina K sintética. 4. Hemólise dependente de alterações eritrocitárias desconhecidas, de etiologia possivelmente múltipla: picnocitose eritrocitária neonatal. 5. Coleções sangüíneas confinadas: a) Cefalematoma. b) Outras hemorragias, sufusões e púrpuras. 6. Policitemia. 7. Excesso de transfusão de sangue de reserva placentário (clampeamento tardio de cordão). 8. Transfusão materno-fetal ou feto-fetal. 9. Pequenos para a idade gestacional. 11_ Por deficiência de captação da bilirrubina ao nível do hepalócito 1. Síndrome de Gilbert (geralmente não há ictericia no período neonatal). 111_ Por deficiência de conjugação da bilirrubina - neste item, incluem-se entidades com deficiência presuntiva, mas não provada nos itens 3,4,5,7, a seguir. 1. Icterícia própria ou fisiológica do RN. 2. Icterícia familiar não-hemolítica (de Cngler-Najjar). 3. Hipotireoidismo congênito. 4. Síndrome de Down e trissomia do 13. 5. Hipopituitarismo congênito. 6. Hiperbilirrubinemia neonatal familiar transitória (síndrome de Lucey-Driscol). 7. Icterícia iatrogênica por inibição da conjugação (por exemplo, novobiocina). IV - Por deficiência da excreção hepática de bilirrubina conjugada 1. Deformidades congênitas das vias biliares: a) Atresia de vias biliares extra-hepáticas. b) Atresia de vias biliares intra-hepáticas (interlobular ou hipopias ia ductular): • Hipoplasia ductular "sindrômica". • Hipoplasia ductular simples ou "não-sindrômica". c) Cisto de colédoco e outras anomalias. d) Obstrução biliar extrínseca. e) Por tumores em geral. n Por pâncreas anular. 2. Por bridas fibróticas. 3. Perfuração espontânea das vias biliares. 4. Colestase intra-hepática ("síndrome de bile espessa"): • Após hemólise nos primeiros dias de vida. • Por causas diversas comuns no período neonatal (hipóxia, desidratação, prematuridade, traumatismo cirúrgico). • Doença fibrocística do pâncreas. • Deficiência congênita de alfa-1-antitripsina. • Por drogas (esteróides, sulfadiazina, cloropromazina). 22 • Síndrome de rolha biliar ("bile plug syndrome"). 5. Hepatite neonatal ("hepatite de células gigantes") por vírus de hepatite B, ou acompanhando outras infecções congênitas, como toxoplasmose, citomegalia, coxsackloses e herpes simples. 6. Icterícia que acompanha infecções extra-hepáticas, principalmente do sistema urinário ('iígado reacional"). Essa entidade vem sendo descrita com freqüência cada vez maior; sua real importância no período neonatal aguarda melhores estudos. 7. Erros inatos do metabolismo: a) Galactosemia. b) Tirosinemia. c) Hipermetioninemia. 8. Defeitos genéticos de excreção da bilirrubina conjugada: a) Doença de Byler. b)Doença de Rotor e doença de Dubin-Johnson. c) Colestase recorrente familiar com Ilnfedema. 9. Colestase que acompanha a nutrição parenteral prolongada. 10. Colestase associada à malformação do coração esquerdo. 11. Doença de Niemann-Pick. 12. Hemangiomatose múltipla. 13. Síndrome de Zellweger. V - Por aumento da circulação enteropática 1. Aleitamento materno. 2. Retardo no inicio da alimentação enteral ou jejum prolongado. 3. Estenose hipertrófica de piloro. 4. Obstrução intestinal. 5. Sangue materno deglutido. VI- Por mecanismo misto ou pouco conhecido 1. Filho de mãe diabética. 2. Sepses. 3. Icterícias acompanhando as infecções congênitas ou adquiridas no período pós~natal precoce (estas geralmente bacterianas). São geralmente de mecanismo misto, ou seja, a par de uma colestase de grau variável existe também hiperbilirrubinemía não conjugada conseqüente à hiper-hemólise: a) Sífilis. b) Citomegalia. c) Toxoplasmose. d) Doença de Chagas. e) Rubéola. n Outras infecções congênitas. g) Sepse bacteriana. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL E ROTEIRO DIAGNÓSTICO DA SíNDROME ICTÉRICA NO RECÉM-NASCIDO A divisão das icterícias neonatais em precoces e tardias é passo para o diagnóstico diferencial. Também devem ser abordadas de acordo com sua duração. É certo que algumas entidades podem ser responsabilizadas tanto por icterícia precoce quanto tardia, mas isso não diminui a validade dessa divisão, cuja utilidade é acentuar a gravidade maior e a necessidade de cuidados especiais em relação à hiperbilirrubinemia de aparecimento precoce. Icterícia precoce pode ser considerada como aquela que se torna visível nas primeiras 24 horas de vida; após esse período, pode-se considerar icterícia tardia. A icterícia prolongada é aquela que persiste após o período aceito como "fisiológico", isto é, 7 a 10 dias no RN de termo e cerca de duas semanas no pré-termo. ICTERíCIA PRECOCE O diagnóstico de icterícia incidindo nas prímeiras 24 horas de vida é o de doença hemolítica do RN até prova em contrário, cuja investigação deve incluir prova de Coombs direta, hemograma com contagem de reticulócitos, com especial referência à alteração da forma das hemácias, além de tipagem sangüínea da mãe e do RN, e 23 bilirrubinemia. Se a prova de Coombs direta for positiva, o diagnóstico de doença hemolítica por Rh ou um dos antígenos raros será provável. Caso a prova seja negativa, não estará excluída a doenca ou a isoimunização por grupo ABO naqueles RN A ou B. filhos de mães O. A prova de Coombs direta é geralmente negativa na incompatibilidade ABO, mas pode ser positiva com técnicas especiais. Titulagem de imuno-anticorpos anti-A ou anti-B feita por meio da técnica de eluição dos eritrócitos no RN pode ajudar no diagnóstico de doença hemolítica por incompatibilidade ABO. Microesferócitos no sangue periférico do RN são comuns na incompatibilidade ABO, enquanto o título de hemolisinas anti-A ou anti-B no sangue materno não parece significativamente com a intensidade da doença por incompatibilidade ABO. Quanto à bilirrubinemia, é sempre aumentada à custa da fração indireta, sendo que a fração conjugada (direta) geralmente não ultrapassa 15 a 20% da total. A presença de bilirrubina conjugada no sangue do cordão umbilical, é diretamente proporcional à dade do quadro hemolítico. Se não houver dados de isoimunização, considerar a existência de: 1. Anemia clinicamente aparente) sem outros achados Os diagnósticos possíveis nesse caso são: Doença hemolítica por defeito genético dos eritrócitos - incluindo a esferocitose e outros defeitos da forma dos eritrócitos. Aqui, geralmente, existe a presença de história familiar de icterícia ou de anemia. Esferocitose é geralmente autossômica dominante. Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase - doença de transmissão genética ligada ao cromossomo X, sendo mais freqüen-te no sexo masculino, na raça negra, entre os gregos, os sardas, os judeus sefaradins. No período neonatal, a icterícia hemolítica manifesta-se em geral sem que se demonstre nenhuma ação de droga do tipo oxidante administrada à mãe ou ao RN e pode aparecert ambém após o terceiro dia de vida. Hemoglobinopatias - as que podem apresentar expressão clínica no período neonatal são as alfa-talassemias, de forma H e hidrópica. Na forma H, o RN apresenta anemia e hemólise e existe aproximadamente 20 a 40% de hemoglobina de Bart ao nascimento. Na forma hidrópica, a mais grave das alfa-talassemias, há total ausência da cadeia alfa e é praticamente incompatível com a vida; as beta-gama-talassemias podem apresentar anemia grave no período neonatal e representam uma síntese reduzida de ambas as cadeias (beta e gama) de hemoglobina. Comentários - os exames a serem realizados na suspeita dos diagnósticos citados incluem: • Hemograma com reticulócitos e pesquisa de esferócitos. • Determinação da atividade enzimática de G-6-PD. Na ausência de deficiência de G-6-PD, com quadro hemolítico não imune confirmado, poderá ser necessária a pesquisa de outras eritroenzimopatias. As deficiências mais freqüentes pela ordem são de piruvatoquinase e triosefosfatoisomerase. • Eletroforese de hemoglobina com pesquisa especial de hemoglobina de Bart. • Pesquisa da resistência osmótica dos esferócitos, a qual se apresenta dIminuída no paciente com esferocitose e, em geral, em um dos pais. 2. Com outra sintomatologia associada Cefalematoma extenso, sufusões hemorrágicas) sangue deglutido durante o parto - geralmente, nesses casos, a icterícia aparece após o primeiro dia de vida, porém não necessariamente. Pletora neonatal - procurar hIstória de transfusão materno-fetal ou feto-fetal, c!ampeamento tardio de cordão e/ou ordenha, sofrimento fetal crônico. A icterícia pode aparecer também após o primeiro dia de vida. Estado geral grave, fenômenos hemorrágicos (geralmente petéquias), hepatosplenomegalia, anemia, peso pequeno para a idade gestacional- orientam para o diagnóstico de infecções congênitas ou sepse bacteriana. A icterícia que acompanha a sepse bacteriana aparece com grande freqüência mais tardiamente, sendo aquelas que decorrem nas primeiras 48 horas, em geral, provenientes de infecção amniótica. Dentre as Infecções congênitas, o diagnóstico diferencial é, às vezes, impossível do ponto de vista dínico e deve repousar nos exames laboratoriais especializados. A sífilis, algumas vezes, pode não apresentar manifestações gerais e ser representada praticamente por icterícia com esplenomegalia ou hepatoesplenomegalia moderada, o que pode dificultar seu reconhecimento. A toxoplasmose, por sua vez, pode tornar seu diagnóstico mais fácil se existirem sinais de comprometimento do sistema nervoso central. 24 A doença hemolítica por isoimunização muito grave pode ser clinicamente indiferenciável das infecções congênitas. Em geral, nestas últimas, a percentagem de bilirrubina de reação "direta" é maior do que na isoimunização (cerca de 30 a 50% do total nas infecções e até 15-20% nas isoimunizações graves). Nesses casos, a história obstétrica tem importância relevante e devem-se procurar: dados epidemiológicos de lues ou de doença de Chagas, existência de quadro febrll durante a gestação com ou sem adenopatia (citomegalia,
Compartilhar