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1 ICTERÍCIA NEONATAL – HIPERBILIRRUBINEMIA O QUE É ICTERÍCIA NEONATAL →É uma das manifestações mais frequentes do período neonatal e ocorre em RN de qualquer IG (idade gestacional) →A icterícia tem característica de expressar coloração amarelada da pele, escleróticas e membranas mucosas consequente da deposição de bilirrubina, a qual se encontra em níveis elevados no plasma - hiperbilirrubinemia_ →O pigmento bilirrubínico não conjugado é apolar e lipossolúvel e isso facilita sua deposição nos tecidos na pele →Icterícia neonatal é definida com (tratado de pediatria – SBP): • Concentração sérica de bilirrubina indireta (BI) > 1,5 mg/ dL ou • Bilirrubina direta (BD) > 1,5 mg/dL, desde que esta represente mais do que 10% do valor de bilirrubina total (BT). → É visível na avaliação clínica quando o nível de BT sérica excede 5 mg/dL. → Conquanto a icterícia por deposição de bilirrubina indireta na pele tende a apresentar um aspecto amarelo vivo ou alaranjado, a icterícia do tipo obstrutivo (bilirrubina direta) tem tom esverdeado ou amarelo-acastanhado e opaco. →Na prática, 85% dos RN a termo, e também a maior parte dos prematuros, desenvolvem icterícia clínica. • Em torno de 6% de RN saudáveis a termo mostram níveis de BT > 12,9 mg/ dL, e 3% > 15 mg/ dL. →No RN, a maioria dos casos de icterícia decorre de um aumento da fração indireta, ou livre, da bilirrubina (BI) e apresenta uma evolução benigna. EPIDEMIOLOGIA FATORES DE RISCO →A seguir temos a tabela do livro Tratado de Pediatria do Nelson, que ilustra os principais fatores de risco para icterícia neonatal: Tratado de Pediatria - Nelson 2 →O surgimento de icterícia nas primeiras 24h de vida é o fator de maior risco. →A idade gestacional entre 35 e 36 semanas, independentemente do peso ao nascer, é considerada um dos fatores de risco mais importantes para hiperbilirrubinemia significativa em razão da capacidade diminuída da conjugação hepática da bilirrubina e da dificuldade na sucção e deglutição para manter oferta adequada de leite materno. • →O risco de RN com 36 semanas desenvolver BT > 20 mg/dL é 8 vezes maior quando comparado a RN de 41 semanas de idade gestacional. O baixo aporte é fator associado importante nesses RN, normalmente com poder de sucção ainda diminuído, por favorecer o aumento da circulação êntero-hepática da bilirrubina. Esses pacientes, sobretudo nos casos de alta precoce da maternidade, têm contribuído para reinternações em leitos de hospitais pediátricos, elevando os custos no âmbito da saúde pública. →A perda exagerada de peso nos primeiros dias de vida, em RN sob aleitamento exclusivo, sem evidências de hemólise ou outra causa de icterícia, pode sugerir esse diagnóstico. Sódio sérico ≥ 150 mEq/L reforça a hipótese. →Outra causa frequente de hiperbilirrubinemia indireta é o jejum prolongado, que favorece a absorção da bilirrubina no nível intestinal e seu maior aporte para a circulação sanguínea. →Lembrar que a icterícia prolongada pode ser a única manifestação do hipotireoidismo congênito, pois o hormônio tireoidiano é um indutor da atividade da glicuroniltransferase. →Na presença de céfalo-hematoma, equimoses ou outros sangramentos, a hiperbilirrubinemia manifesta-se 48 a 72 horas após o extravasamento sanguíneo e pode causar icterícia prolongada. METABOLISMO DA BILIRRUBINA →Durante o período neonatal, o metabolismo da bilirrubina está em transição entre o estágio fetal, durante o qual a placenta é a principal via de eliminação da bilirrubina indireta lipossolúvel, e o estágio adulto, durante o qual a bilirrubina conjugada hidrossolúvel é excretada pelas células hepáticas para o sistema biliar e o trato gastrointestinal. Por isso, é comum que RN apresentem icterícia fisiológica, devido a imaturidade do seu sistema hepático e realizar toda a metabolização da bilirrubina →A principal fonte de bilirrubina é a hemoglobina proveniente da quebra de eritrócitos maduros, a qual contribui com cerca de 80-85% da produção total. →Dos restantes 15-20%, uma pequena proporção é proveniente da destruição prematura, na medula óssea ou no baço, de eritrócitos recém-formados e o maior componente é formado no fígado, derivado do heme não eritróide e de hemoproteínas hepáticas tais como mioglobina, citocromo e catalases. Tratado de Pediatria - SBP 3 METABOLISMO NO ADULTO →Em adultos, são quebrados diariamente cerca de 35g de hemoglobina, resultando na produção de 300mg de bilirrubina. (em RN esse valor é diferente) →Em condições fisiológicas, a maioria dos eritrócitos normais é sequestrada da circulação após 120 dias de vida (no RN esse tempo é diferente!) pelas células reticuloendoteliais do baço, do fígado e da medula óssea. Dentro das células fagocíticas ocorre a lise dos eritrócitos e a degradação da hemoglobina. A molécula globina é degradada, o anel de ferroprotoporfirina é quebrado e o ferro parcialmente reutilizado para a síntese do heme. O produto tetrapirrólico resultante é a biliverdina, que é convertida em bilirrubina pela enzina biliverdina redutase. Essa forma de bilirrubina é denominada não conjugada e é lipossolúvel. →A bilirrubina não conjugada ou indireta liga-se reversivelmente à albumina, forma pela qual é transportada no plasma. →É encontrada em fluidos corpóreos de acordo com seu conteúdo de proteínas, o que explica sua maior concentração em exsudatos que em transudatos. →Ressalta-se que as sulfonamidas e salicilatos (AAS) competem com a bilirrubina pela ligação com a albumina. →A bilirrubina não conjugada tem afinidade pelo tecido nervoso e, quando em concentrações elevadas no sangue em recém-nascidos impregna os gânglios da base causando kernicterus. →O fígado ocupa papel central no metabolismo da bilirrubina, sendo responsável por sua capitação, conjugação e excreção. →Em condições normais, a bilirrubina não conjugada é rapidamente captada e metabolizada pelo fígado que a prepara para ser eliminada. →Estudos sugerem que a bilirrubina se dissocia da albumina nos sinusóides e é transportada através da membrana plasmática dos hepatócitos envolvendo a participação de proteínas transportadoras. →Uma vez transferida para dentro do hepatócito, a bilirrubina provavelmente se liga, pelo menos em parte, a uma proteína citoplasmática denominada ligandina (glutation s transferase). Essa ligação pode impedir o efluxo dessa substância do hepatócito para o plasma. →Acredita-se que existam proteínas transportadoras responsáveis pelo transporte da bilirrubina da membrana plasmática até o reticulo endoplasmático. No reticulo, a bilirrubina não conjugada, que é lipossolúvel, é convertida pela ação da enzima UDP-glicuronosil transferase em compostos solúveis em água que são o monoglicuronato (15% do total) (mas no rn o monoglicuronato é a maior parte) e o diglicuronato (85% do total) de bilirrubina. →Esses compostos são passíveis de rápido transporte através da membrana canalicular para a bile. O processo de excreção de bilirrubina para o canalículo biliar requer energia, sendo um dos passos mais susceptíveis de comprometimento quando a célula hepática é lesada. Quando esse passo do metabolismo da bilirrubina é comprometido, ocorre diminuição da excreção de bilirrubina para a bile e regurgitação da bile para o sangue. →No sangue, a bilirrubina conjugada também se liga à albumina, entretanto, isso se faz tanto de forma reversível como não reversível. Da ligação não reversível resulta a formação de complexos que não são filtrados pelos rins e podem ser detectados na circulação durante várias semanas após a resolução do processo causador da icterícia. →Uma vez excretada do hepatócito, a bile é transportada dos canalículos biliares para os dúctulos, destes para os ductos interlobulares e destes para os ductos septais, e, assim, sucessivamente, até atingir os dois principais ductos hepáticos que emergem dos lobos direito e esquerdo do fígado. Os doisductos formam o ducto hepático comum, o qual, após unir-se com o ducto cístico e formar o ducto biliar comum, desemboca no duodeno. →A bilirrubina conjugada ou direta é polar e não absorvida pelo intestino delgado. Uma vez no Íleo terminal e cólon, a bilirrubina é hidrolisada por enzimas bacterianas (betaglicuronidases) formando-se o urobilinogênio. Este é não polar e somente uma mínima parcela é absorvida no cólon. Em condições normais essa parcela é reexcretada pelo fígado na bile (90% do total) e pelos rins (10% do total). Em situação de disfunção hepática, a reexcreção biliar de urobilinogênio pode diminuir, aumentando a parcela eliminada na urina. Em condições em que há diminuição da excreção de bilirrubina ao intestino ou diminuição da flora intestinal (uso de antibióticos, por exemplo) pode haver diminuição da produção de urobilinogênio. Ao contrário, em situações de aumento da produção da bilirrubina, pode haver aumento da síntese de urobilinogênio e de seus níveis na urina. 4 →As fezes normais de indivíduo adulto contêm uma mistura de urobilinogênio e seu produto de oxidação correspondente, de cor laranja, a urobilina. A diminuição ou ausência de excreção de bilirrubina na luz intestinal provoca alterações na cor das fezes tornando-as mais claras (hipocolia fecal) ou esbranquiçadas (acolia fecal). →A bilirrubina conjugada, por ser solúvel em água, penetra mais facilmente em fluidos corpóreos e é capaz de provocar graus mais acentuados de icterícia que a bilirrubina não conjugada. A pele pode tornar-se esverdeada, nos casos de hiperbilirrubinemia conjugada, prolongada, possivelmente pelo aumento da biliverdina. Em condições normais, a urina contém somente traços de bilirrubina. →A bilirrubina não conjugada, como é firmemente ligada a albumina, não é filtrada pelos glomérulos renais e, não sendo também secretada pelos túbulos renais, não é excretada na urina. →Uma fração da bilirrubina conjugada liga-se a albumina, enquanto uma pequena fração permanece não ligada, sendo filtrada pelos rins e eliminada na urina. Tal fração é responsável pela mudança da cor da urina, a qual pode ser cor de chá forte ou mesmo cor de coca cola (colúria), na dependência da quantidade de bilirrubina presente. FATORES QUE AUMENTAM A BILIRRUBINEMIA →A hiperbilirrubinemia indireta pode ter como causa ou pode ser agravada por qualquer fator que: • Aumente a quantidade de bilirrubina a ser metabolizada pelo fígado, como anemias hemolíticas, policitemia, lesões ou hemorragias internas. Além disso a própria vida curta das hemácias fetais decorrente da sua imaturidade contribui para esse processo. Transfusão das células e aumento da circulação êntero-hepática também • Fatores que danificam, diminuem ou competem pela ação das enzimas utilizadas na via de metabolização da bilirrubina, como defeitos genéticos • Uso exacerbado de antibióticos, pois eles podem diminuir a quantidade de bactérias da microbiota intestinal, diminuindo a conversão de bilirrubina direta em produtos excretáveis pelas fezes e rins • Fatores que reduzem a captação pelo hepatócito da bilirrubina indireta, como drogas que competem pela ligação com a albumina, doenças hepáticas ICTERÍCIA FISIOLÓGICA →A icterícia neonatal fisiológica trata-se de um quadro comum, benigno e autolimitado de icterícia neonatal →Reflete uma adaptação neonatal ao metabolismo da bilirrubina ETIOLOGIAS → Mecanismos que contribuem para icterícia fisiológica do RN: a sobrecarga de bilirrubina ao hepatócito e a menor capacidade de captação, conjugação e excreção hepática da bilirrubina (imaturidade hepática), menor vida média das hemácias (70-90 dias), maior volume eritrocitário por kg de peso, maior eritropoiese ineficaz, maior circulação entero-hepática (flora diminuída), maior quantidade de betaglucoronidases advindas do leite materno 5 →Uma vez que o catabolismo de 1 g de hemoglobina fornece 34 mg de bilirrubina, a produção diária de bilirrubina no neonato é de 6 a 10 mg/kg, sendo 75% derivada do catabolismo dos eritrócitos e 25% do anel heme, das proteínas hepáticas e da destruição de eritrócitos imaturos. DIFERENÇA DA ICTERÍCIA FISIOLÓGICA NOS RN A TERMO E PRÉ-TERMO →Sob circunstâncias normais, nos RN a termo, o nível de bilirrubina indireta no soro do cordão umbilical é de 1-3 mg/dL e sofre taxa de elevação inferior a 5 mg/dL/24 h; desse modo, a icterícia se torna visível no segundo ou terceiro dia e geralmente atinge seu máximo entre o segundo e o quarto dia, com 5-6 mg/dL, caindo para menos de 2 mg/dL entre o quinto e o sétimo dia de vida • Os níveis de bilirrubina indireta nos RNs a termo caem para os níveis do adulto (1 mg/dL) com 10-14 dias de vida. Hiperbilirrubinemia indireta que persiste por mais de 2 semanas sugere hemólise, deficiência hereditária de glicuronil transferase, icterícia por leite materno, hipotireoidismo ou obstrução intestinal → Nos RNs prematuros, a elevação da bilirrubina sérica tende a ser igual ou um pouco mais lenta, mas tem duração mais longa que em recém-nascidos a termo. Os níveis máximos de 8-12 mg/dL geralmente não são alcançados até o 4º-7º dia, sendo infrequente observar icterícia depois do 10º dia, o que corresponde à maturação dos mecanismos para metabolizar e excretar a bilirrubina →A literatura classicamente atribui o valor de 13 mg/dL como o máximo para delimitar a icterícia fisiológica, porém os níveis indicativos de tratamento com fototerapia têm sido mais permissivos. • De maneira geral, 6%-7% dos RNs a termo apresentam níveis de bilirrubina indireta maiores que 13 mg/dL e menos de 3% têm níveis maiores que 15 mg/dL ICTERÍCIA PATOLÓGICA →A icterícia patológica pode ser por: • Hiperbilirrubinemia indireta, produzida pelo aumento sérico da fração livre (BI) • Hiperbilirrubinemia direta, decorrente do acúmulo da fração conjugada, ou direta, da bilirrubina (BD). → Será considerada patológica se o momento de aparecimento, a duração ou o padrão variarem significativamente em relação ao da icterícia fisiológica ou se a evolução for incompatível com icterícia fisiológica • A ICTERÍCIA PATOLÓGICA É PRECOCE E APARECE ANTES DE 24 HORAS DE VIDA CLASSIFICAÇÃO - (SOCIEDADE BRASILEIRA DE PEDIATRIA, 2012) →Icterícia fisiológica: aparecimento após 24 horas de vida, pico entre 3 e 4 dias de vida e declínio em torno de 7 dias. →Icterícia patológica: aparecimento antes de 24 horas de vida. Sempre colher: BTF, TS e CD, Hb e Hto, reticulócitos, dosagem de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6 PD). →Classificação da hiperbilirrubinemia, de acordo com os níveis de bilirrubina: • Significante: BT sérica >15 – 17 mg/dL (1 a 8% dos nascidos vivos). • Grave: BT >25 mg/dL (um caso em 500 a 5.000 nascidos vivos). • Extrema: BT >30 mg/dL (um caso em 15.000 nascidos vivos). HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA →Todos os neonatos com icterícia têm que fazer dosagem rotineira da bilirrubina sérica ou transcutânea • →A amostra de sangue coletado deve permanecer em frasco ou capilar envolto em papel alumínio para evitar o contato com a luz e a degradação da bilirrubina. • →A avaliação da bilirrubina transcutânea é realizada, de preferência, no esterno. • →Os aparelhos atualmente utilizados apresentam coeficiente elevado de correlação (0,91 a 0,93) com a BT sérica até valores de 13 a 15 mg/dL em RN a termo e pré-termo, independentemente da coloração da pele. • Entretanto, valores ≥ 13 mg/dL devem ser confirmados pela mensuração sérica de BT. ETIOLOGIA DEFICIÊNCIA DE G6PD A deficiência da enzima glucose_6_fosfato desidrogenase é uma doença genética relacionada com o cromossoma X A glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) faz parte da reação do ciclo das pentoses, que é uma via metabólica usada pelos eritrócitos para geração de NADPH. Essa via desempenha importante papel na proteção do glóbulo vermelho frente aos danos provocados pelo estresse oxidativo, que são os responsáveis pela redução da vida média dos eritrócitos.A deficiência genética de G6PD interfere diretamente na capacidade metabólica oxidativa do eritrócito, deixando ele vulnerável a hemólise (que é o rompimento da membrana da hemácia, liberando o seu conteúdo na corrente sanguínea). A maior hemólise 6 →A deficiência de G6PD deve ser pesquisada em todo RN que apresente icterícia não fisiológica, mesmo que outra causa explique a hiperbilirrubinemia. →A maior incidência ocorre em pessoas com ancestrais provenientes do Mediterrâneo. No período neonatal existem duas formas da doença: a hemolítica aguda com rápida ascensão da BI desencadeada por agentes oxidantes (antimaláricos, infecção, talcos mentolados, naftalina, entre outros) e a hemolítica leve associada ao polimorfismo genético com expressão reduzida da glicuroniltransferase e conjugação limitada da bilirrubina, sem a presença de anemia. Estima-se que pode atingir até 7% da população brasileira, sendo a triagem neonatal da G6PD feita em papel de filtro e a dosagem quantitativa realizada em sangue com reticulócitos normais. INCOMPATIBILIDADE RH (ANTÍGENO D) → Se a mãe for Rh + e o feto Rh -, pode haver sensibilização da mãe devido à transferência das hemácias RH+ do feto para a corrente sanguínea da mãe. Com isso, a gestante formará anticorpos anti-D, os quais podem passar para o feto, através da placenta, e levar à hemólise do feto/RN. A hemólise aumenta o substrato para formação de bilirrubina, podendo causar icterícia →A intensidade da hemólise pode determinar: • Formas leves da doença (com icterícia tratável no máximo por fototerapia) • Anemia moderada (que pode perdurar entre 1 e 3 meses, tratadas com fototerapia por vários dias, às vezes com indicação de exsanguinotransfusão (EST)) • Anemia mais profunda e também encontrada até 1 a 3 meses • Formas graves, com hidropsia fetal e péssimo prognóstico. →O Coombs direto é sempre positivo, e a contagem de reticulócitos, alta. INCOMPATIBILIDADE ABO →A explicação segue o mesmo raciocínio que para incompatibilidade Rh →Caracterizada pela tipagem do RN A ou B em mãe O, seja Rh positivo ou negativo. →Mais encontrada na primeira gestação, com curso variável. →A icterícia costuma aparecer nas primeiras 24 ou 36 horas de vida, e a hemólise pode ocorrer por até 2 semanas. →O nível de BT pode atingir valores altos, como 20 mg/ dL. →A anemia não é proeminente. →Menos grave do que a incompatibilidade Rh. →Usualmente tratada por fototerapia; em alguns casos, a EST é indicada. Prova de Coombs positiva pode ser evidenciada em 20% dos casos, sem traduzir hemólise maciça. ICTERÍCIA POR LEITE MATERNO → Quanto à hiperbilirrubinemia indireta prolongada, desde que afastadas doenças hemolíticas, deficiência de G- 6PD e hipotireoidismo congênito, pode decorrer da Síndrome da Icterícia do Leite Materno, que é aparente desde a primeira semana de vida com persistência por duas a três semanas, chegando até três meses. →Tem sido descrita em 20 a 30% dos RN em aleitamento materno, sendo que 2 a 4% deles persistem com valores acima de 10 mg/dL na terceira semana de vida, podendo alcançar 20-30 mg/dL por volta da segunda semana. Nessa síndrome chamam a atenção o bom estado geral do RN e o ganho adequado de peso (SBP,2012) →A chamada “icterícia por leite materno” tipicamente se inicia entre 3 e 5 dias de vida, atingindo o pico após 2 semanas, quando começa a declinar lentamente, desaparecendo entre 3 e 12 semanas após o nascimento. Ocorre em bebês saudáveis, com bom ganho de peso, sob aleitamento natural, e constitui diagnóstico de exclusão. →O aumento de bilirrubinas se deve exclusivamente à fração indireta. A causa não está totalmente esclarecida, podendo decorrer de algum fator presente no leite materno que favoreça a absorção intestinal de bilirrubinas (e 20 e 40% das mulheres apresentam níveis elevados de beta-glucuronidase no seu leite, o que explicaria a icterícia. Outro mecanismo proposto seria uma mutação polimórfica do gene UGT1A1 do leite de algumas mulheres _ de toda forma, vale lembrar que não há necessidade de tratamento 7 nesses casos de icterícia por leite materno e também não se aconselha a descontinuidade do aleitamento). → Mesmo quando há o surgimento da icterícia por aleitamento materno, a amamentação deve ser continuada, se possível. Uma opção é interromper as mamadas temporariamente, substituindo o leite materno por uma formulação por um ou dois dias OUTROS →A hiperbilirrubinemia não fisiológica também pode ser causada por mutações no gene para UDP-glicuronil transferase da bilirrubina →A icterícia que aparece depois do terceiro dia e na primeira semana sugere sepse bacteriana ou infecção do trato urinário; também pode ser causada por outras infecções, principalmente sífilis, toxoplasmose, citomegalovírus ou enterovírus. →A icterícia secundária a uma equimose extensa ou extravasamento sanguíneo pode ocorrer durante o primeiro dia ou depois, especialmente em RNs prematuros. COMPLICAÇÕES DA HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA – KERNICTERUS (RIBEIRO et al., 2004) INCIDÊNCIA → Pelos critérios patológicos, o kernicterus se desenvolve em 30% dos recém-nascidos (de todas as idades gestacionais) com doença hemolítica não tratada e níveis de bilirrubina superiores a 25-30 mg/dL DEFINIÇÃO → A complicação mais grave e temida é o Kernicterus → Kernicterus (termo alemão que significa “icterícia nuclear”) é uma síndrome lesional do tecido nervoso causada por aumento da bilirrubina indireta. A doença é uma complicação rara de hiperbilirrubinemia em neonatos resultantes de uma deposição preferencial da bilirrubina indireta nos globos pálidos, núcleos subtalâmicos lateral e medial, hipocampo, putame, tálamo e núcleos dos nervos cranianos → Os níveis de bilirrubina variam de 25 a 50 mg/dl → Geralmente está relacionado a doenças que causam muita hemólise grave (como incompatibilidade Rh e ABO) ou doenças hepáticas metabólicas, assim como hipoalbuminemia. Contudo, muitos RN não têm essas doenças e desenvolvem kernicterus • A patogênese do kernicterus é multifatorial e envolve a interação entre níveis de bilirrubina indireta, ligação à albumina e níveis de bilirrubina livre, passagem através da barreira hematoencefálica e suscetibilidade neuronal à lesão • Os efeitos neurotóxicos estão diretamente relacionados à permeabilidade da barreira hematoencefálica e das membranas das células nervosas e também à suscetibilidade neuronal às lesões; ambos são fatores influenciados adversamente pela asfixia, prematuridade, hiperosmolalidade e infecções → É uma doença grave, que tem a tendência de diminuir, devido à melhora nos cuidados médico-hospitalares aos recém-nascidos e ao maior conhecimento sobre a Hiperbilirrubinemia → Contudo, ainda há casos de kernicterus devido a: • RN prematuros ainda tratados em berçários com bebês normais • Curta permanência hospitalar dos RN • Ausência das visitas de puericultura com 1 ou 2 semanas de vida, levando a diagnóstico tardio 8 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS → Os primeiros sinais podem ser sutis e indistinguíveis dos sinais de sepse, asfixia, hipoglicemia, hemorragia intracraniana e outras doenças sistêmicas agudas dos RNs → Letargia, recusa alimentar e perda do reflexo de Moro são sinais iniciais comuns → Geralmente aparecem 2-5 dias depois do nascimento em RNs a termo e até no sétimo dia em prematuros → A doença tem 4 períodos diferentes: • 1° período (com poucos dias de vida): os sintomas ainda são bastante inespecíficos como hipotonia e diminuição do estado de alerta e da alimentação • 2° período: as crianças que evoluem para esse período costumam ter um pior prognóstico e freqüentemente desenvolvem deficiências neurológicas permanentes. Tem-se hipertonia dos músculos extensores e opistótono. • 3° período (crianças com mais de uma semana): caracterizado por uma diminuição, ou até desaparecimento, da hipertonia. Hipotonia é o sinal mais característico • 4º períodoou de encefalopatia bilirrubínica crônica: inicia-se a partir do segundo ou terceiro mês, em alguns casos, ou mais tardiamente, em outros. → Em crianças nascidas a termo, os sintomas neurológicos costumam aparecer 2 a 5 dias após a elevação dos níveis de bilirrubina não conjugada acima de 20 mg/dl. Os prematuros são mais susceptíveis e os sintomas podem ser mais precoces → Sinais neurológicos manifestos têm prognóstico muito grave; mais de 75% dos recém-nascidos morrem e 80% dos sobreviventes afetados têm coreoatetose bilateral com espasmos musculares involuntários. Retardo mental, surdez e tetraplegia espástica são comuns. EFEITOS DA BILIRRUBINA NAS CÉLULAS → A bilirrubina em altas concentrações tem efeitos diversos e tóxicos no meio intracelular, incluindo alterações da estrutura da membrana plasmática, inibição de sistemas enzimáticos e de reações celulares • A entrada de bilirrubina no tecido cerebral tem sido atribuída a distúrbios no equilíbrio entre a albumina e a bilirrubina na corrente sangüínea, resultando em altas concentrações de bilirrubina livre. Acredita-se também que a barreira hemato-encefálica do recém-nascido seja mais permeável, permitindo assim maior passagem de bilirrubina10. Outra explicação seria que a bilirrubina adentra o cérebro após lesar grupos celulares por asfixia, aumentando a permeabilidade nessas regiões CONDUTA TERAPÊUTICA → Quanto à terapêutica, o primeiro passo para o tratamento da icterícia neonatal consiste em atuar sobre os fatores determinantes da lesão neuronal pela bilirrubina, tais como: hipercapnia, convulsão, hipertensão arterial, acidose metabólica ou respiratória, asfixia, hipoxemia, sepse, hipotermia, hipoglicemia, entre outros → As opções terapêuticas mais utilizadas, que reduzem a ocorrência da doença, são a fototerapia e a exsangüineotransfusão → Quanto mais imaturo o recém-nascido, maior será a suscetibilidade ao kernicterus 9 PREVENÇÃO DA ENCEFALOPATIA BILIRRUBÍNICA →Engloba várias intervenções, desde a assistência pré-natal às gestantes Rh (D) negativo, até o acompanhamento da icterícia após a alta hospitalar. →Quanto à prevenção da doença hemolítica perinatal por incompatibilidade Rh, as diretrizes do Ministério da Saúde indicam a administração de imunoglobulina humana anti-D dentro das primeiras 72 horas nas seguintes situações: • Mães Rh (D negativo) não sensibilizadas (Coombs indireto anti-D negativo) com partos de RN Rh (D positivo) e Coombs direto negativo. • Pós-abortamento, gravidez ectópica ou mola. • Pós-amniocentese, cordocentese ou biópsia de vilosidade corial. • Pós-sangramento durante a gestação. • Durante a gestação em mulheres Rh (D negativo) e com Coombs indireto negativo com o pai do bebê Rh (D positivo) entre a 28ª e a 34ª semanas. →Em RN sob cuidados intermediários e intensivos, a prevenção da encefalopatia bilirrubínica consiste em evitar e controlar os fatores determinantes da lesão neuronal pela bilirrubina em especial nos RNs de muito baixo peso, tais como: • Controlar condições que propiciem aumento da concentração de BI no cérebro por elevação do fluxo sanguíneo cerebral, como hipercapnia, convulsão e hipertensão arterial. • Controlar condições que levem à presença de bilirrubina livre cerebral como acidose metabólica e/ou respiratória, asfixia, hipoxemia, hipotermia, hipoglicemia, sepse, meningite, infusão aumentada de lipídeo endovenoso e jejum oral. • Condições que acarretem alteração da membrana hematocefálico, como hipercapnia, asfixia, vasculite, acidose respiratória, hipertensão arterial, convulsão, pneumotórax e hiperosmolaridade provocada por soluções hipertônicas de bicarbonato de sódio e de glicose. • Condições relacionadas à baixa concentração sérica de albumina. →Em RN a termo e pré-termo tardio, as ações médicas consistem em: • Avaliar o risco epidemiológico do RN evoluir com níveis de BT elevados. • Promover apoio, assistência e supervisão contínua ao aleitamento materno desde o nascimento, durante a internação e após a alta hospitalar. • Orientar os pais/cuidadores e profissionais de saúde quanto ao reconhecimento e conduta da icterícia neonatal. → OS PRINCIPAIS FATORES QUE PODEM LEVAR AO KERNICTERUS SÃO: → Alta precoce (< 48 h) sem acompanhamento (nas 48 h após a alta); esse problema é particularmente importante em rns de quase termo (35-37 semanas de gestação); → Falha no controle do nível de bilirrubina em rns com icterícia observada nas primeiras 24 horas → Falha no reconhecimento dos fatores de risco existentes para Hiperbilirrubinemia → Subestimativa da intensidade da icterícia na avaliação clínica (visual) → Falta de preocupação em relação à presença de icterícia; → Demora para medir o nível sérico de bilirrubina, apesar de haver icterícia acentuada ou demora para iniciar a fototerapia na presença de níveis elevados de bilirrubina; → Falha em responder às preocupações (valorizar) dos pais referentes à icterícia → À má aceitação alimentar ou à letargia. DIAGNÓSTICO DA ICTERÍCIA NEONATAL AVALIAÇÃO CLÍNICA E EXAME FÍSICO →Avaliação visual da cor do RN (subestimada) →Examinar o RN a cada 8 a 12 horas para detectar a icterícia →Além disso, a icterícia neonatal geralmente fica visível em progressão cefalocaudal, com início na face e avanço para o abdome e depois até os pés, à medida que os níveis séricos aumentam. As zonas de Kramer, representadas pela imagem acima, são fundamentais para auxiliar na avaliação clinica do RN, pois ao observar a progressão da icterícia no RN, pode-se estimar os valores de BI e já instituir a fototerapia caso seja necessário 10 BILIRRUBINA TRANSCUTÂNEA →A mensuração da bilirrubina transcutânea é uma maneira não invasiva de estimar os níveis séricos de bilirrubina através do bilirrubinômetro e deve ser feita na face e no esterno do RN. Esse método ainda é considerado uma ferramenta de triagem, a partir do qual se define quais RN terá os seus níveis séricos de bilirrubina dosados. É considerado importante, pois, por meio dele, diminui-se o número de bebês puncionados → Os aparelhos para esse teste apresentam correlação de 80-85% com a BT sérica até valores de 13-15mg/dL →Valores acima de 13 devem sempre ser confirmados com exame de sangue IDENTIFICAÇÃO DO RISCO PARA HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA SIGNIFICANTE →Para identificar se o RN possui risco baixo ou alto para desenvolver BI significante, deve-se levar em conta os fatores de risco já mencionados anteriormente. Deve-se considerar os fatores epidemiológicos também →Se a icterícia é visualizada antes de 24-36 horas, determinar a BT e identificar o risco de hiperbilirrubinemia significante (figura) (SBP,2012) → A previsão de quais neonatos têm risco de apresentar icterícia fisiológica exagerada pode ser baseada em níveis de bilirrubina específicos para cada hora nas primeiras 24-72 horas de vida e pode ser demonstrado no gráfico a seguir (Normograma de Bhutani), o qual classificou os riscos do valor de BT, com predomínio de BI, em RN com 35 semanas ou mais de idade gestacional, conforme a idade pós-natal. →A designação de risco de RN saudável de termo ou próximo do termo é baseada nos valores de bilirrubina específica para sua idade em horas de vida. 11 MENSURAÇÃO DOS NÍVEIS SÉRICOS DE BILIRRUBINA INDIRETA →Na investigação de hiperbilirrubinemia indireta, alguns exames laboratoriais são essenciais (sbp): →Outros exames podem ser importantes para casos de atividade hemolítica não explicada por incompatibilidade ABO ou Rh, como pesquisa de anticorpos maternos para antígenos irregulares (anti-c, anti-e, anti-E, anti- Kell), se mãe multigesta, ou previamente transfundida, ou ainda em RN com prova de Coombs direta positiva sem fator identificado. →A dosagem de glicose-6-fosfatodesidrogenase (G6PD) pode contribuir para explicar icterícia sem outra causa definida, e o teste do pezinho avalia a função da tireoide.→Dosagem sérica de sódio é útil em alguns casos. →O aparecimento de icterícia nas primeiras 24 a 36 horas de vida alerta para a presença de doença hemolítica por incompatibilidade sanguínea Rh ou, menos frequentemente, ABO, sendo anemia e reticulocitose indicativos da hemólise. → Em geral, uma pesquisa para determinar a causa da icterícia deve ser realizada quando: • A visualização acontece nas primeiras 24-36 horas de vida 12 • A bilirrubina sérica se eleva em velocidade maior que 5 mg/dL/24 h • A bilirrubina sérica é maior que 12 mg/dL em RNs a termo (especialmente na ausência de fatores de risco) ou 10-14 mg/dL em RNs pré-termo • A icterícia persiste depois de 10-14 dias de vida ou • A fração de bilirrubina direta é superior a 2 mg/dL em qualquer momento. → Outros fatores que sugerem causa não fisiológica da icterícia são os antecedentes familiares de doença hemolítica, palidez, hepatomegalia, esplenomegalia, falta de resposta à fototerapia para baixar o nível de bilirrubina, vômitos, letargia, recusa alimentar, perda de peso excessiva, apneia, bradicardia, sinais vitais anormais (inclusive hipotermia), fezes de coloração clara, urina escura positiva para bilirrubina e sinais de kernicterus TRATAMENTO DA HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA O tratamento consiste em duas alternativas: fototerapia ou exsanguíneotransfusão FOTOTERAPIA (COLVERO ET AL., 2005) →Atualmente, a maioria dos casos de hiperbilirrubinemia indireta é controlada pela fototerapia quando aplicada de maneira adequada MECANISMO DE AÇÃO • →O princípio básico da ação da fototerapia é a transformação fotoquímica da estrutura da molécula da bilirrubina em produtos hidrossolúveis, passíveis de eliminação renal e hepática. A molécula de bilirrubina será transformada em isômeros estruturais e isômeros configuracionais, como na imagem abaixo. Eles tem características hidrossolúveis e são mais facilmente eliminados pela urina e bile. • →Usa-se a luz azul a 30-50 cm de distância • →Eficácia relacionada à superfície corporal exposta • →Uma vez irradiada, a molécula de bilirrubina dá origem a dois isômeros. O isômero estrutural é hidrossolúvel e facilmente excretado na urina e bile. O isometro geométrico é excretado mais lentamente • A conversão da bilirrubina da pele em seu isômero estrutural é o principal mecanismo de eficácia da fototerapia OS SEGUINTES CUIDADOS DEVEM SER SEGUIDOS DURANTE O USO DE FOTOTERAPIA: • Verificar a temperatura corporal para detectar hipotermia ou hipertermia, e o peso diariamente; • Aumentar a oferta hídrica, pois a fototerapia pode provocar elevação da temperatura, com consequente aumento do consumo de oxigênio, da frequência respiratória e do fluxo sanguíneo na pele, culminando em maior perda insensível de água. • Proteger os olhos. • Não utilizar ou suspender a fototerapia se os níveis de BD estiverem elevados ou se houver colestase, para evitar o aparecimento da síndrome do bebê bronzeado. • A proximidade excessiva da fonte pode causar queimaduras. Por isso, é importante respeitar as orientações dos fabricantes. • Idealmente, deve-se trocar a posição do paciente a cada duas horas para aumentar a área de exposição à luz 13 INDICAÇÃO →Os níveis séricos de BT para a indicação da fototerapia em RN não são uniformes. A SBP,2012 indica os seguintes valores: →Nos casos com incompatibilidade Rh conhecida, indica-se a fototerapia intensa o mais precocemente possível. A fototerapia profilática deve ser considerada em prematuros com extremo baixo peso. →As lâmpadas devem estar a 15-20 cm do RN • O nome síndrome do bebê brônzeo se refere a um distúrbio da coloração da pele observado algumas vezes em RNs submetidos à fototerapia; a pele fica escura, castanho-acinzentada. Quase todos os recém- nascidos com essa síndrome têm elevação significativa da bilirrubina direta e outras evidências de hepatopatia obstrutiva. O distúrbio de coloração pode ser causado por modificação fotoinduzida de porfirinas, que costuma estar presente durante icterícia colestática e pode durar muitos meses. Apesar da síndrome do bebê brônzeo, a fototerapia pode ser continuada, se for necessário → A fototerapia é contraindicada na presença de porfiria. SUSPENSÃO DA FOTOTERAPIA • O exame visual não é parâmetro • A fototerapia deve ser suspensa quando se considera que o nível está baixo o suficiente para não causar toxicidade, em geral em torno de 12 mg/dl em recém-nascidos saudáveis • Após 24 horas de suspensão, faz-se reavaliação clínica 14 EXSANGUÍNEOTRANSFUSÃO (EST) (DINIZ et al., 2001) →A exsanguineotransfusão do recém-nascido é um procedimentomédico pelo qual o sangue do bebê é removido e substituído por outro, de um doador compatível, para tratar condições clínicas determinadas →Visa remover de maneira rápida a bilirrubina sérica, assim como corrigir a anemia e diminuir a intensidade da reação antígeno-anticorpo nos casos de hemólise →Pode ser feita para outras patologias, como: incompatibilidade sanguínea mãe/filho, coagulação intravascular disseminada e/ou choque séptico e intoxicações exógenas →A técnica mais utilizada é a do puxa-empurra, por meio da veia umbilical, sendo conveniente a localização radiográfica do cateter em veia cava inferior em nível de T8 -T10. →Ao final do procedimento, o RN deve ser mantido em fototerapia com infusão contínua de glicose (4–6mg/kg/min), gluconato de cálcio 10% (2mL/kg/dia) e sulfato de magnésio 10% (1mL/kg/dia). Devem ser monitorizados: glicemia, eletrólitos (Na, K, Ca e Mg), equilíbrio ácido-básico, bilirrubinas, hemoglobina e leucograma com plaquetas. →Cuidados com o procedimento: • *Volume de sangue: 2 volemias/peso (1 volemia = 80 ml); • *As trocas de sangue devem ser realizadas em alíquotas de 10 ml; • *Manter RN monitorizado; • *Ao início do procedimento coletar: sódio, potássio, cálcio ionizável, hemoglobina, hematócrito, bilirrubina total; ao término, novos exames deverão ser feitos com a última alíquota de sangue a ser retirada; • *Lembrar a possibilidade de hipocalcemia durante o procedimento, sendo às vezes necessária sua correção. -Indicações precoces de exsanguíneotransfusão: • *RN hidrópico ou com anemia grave, após correção da anemia e estabilização clínica; • *Hb (sangue do cordão) < 12 mg/dl; • *Velocidade de hemólise > 0,5 mg/dl/h (níveis de bilirrubina) nas primeiras 24 horas de vida. →É indicada para pacientes com níveis elevados de bilirrubina (>25mg/dl) e nos casos de níveis séricos crescentes mesmo com a aplicação das medidas terapêuticas convencionais (RIBEIRO et al., 2004) 15 →A doença hemolítica grave por incompatibilidade Rh tem sido a principal indicação de EST. A realização desse procedimento invasivo pode produzir elevada morbidade, que inclui complicações metabólicas, hemodinâmicas, infecciosas, vasculares, hematológicas, além das reações pós-transfusional e enxerto-hospedeiro. HIPERBILIRRUBINEMIA DIRETA →Relembrando, a bilirrubina direta é aquela conjugada, que já passou pelo metabolismo nos hepatócitos e agora precisa ser excretada para a bile e intestino. Casos de Hiperbilirrubinemia geralmente ocorrem devido a doenças que afetam a arvore biliar, dificultando a excreção da BD, como: • Lesão dos hepatócitos dificultando a excreção adequada da bile: hepatites virais, alcóol, drogas, Doença de Wilson, febre amarela, etc. • Obstrução dos canalículos biliares impedindo o fluxo da bile: coledocolitíase, pancreatite crônica, colangiocarcinoma, câncer de cabeça de pâncreas, câncer de vesícula biliar, etc. • Outras causas: sepse, doença do trato biliar, toxinas, inflamação e doenças metabólicas ou genéticas. 16 →A icterícia causada pela BD elevada confere à pele um tom esverdeado ou amarelo-acastanhado opaco. →Entre os critérios que indicam hiperbilirrubinemia grave, está o aumento da bilirrubina conjugada > 1 mg/ dL, seBT < 5 mg/ dL, ou quando bilirrubina conjugada > 20% da bilirrubina total se BT > 5 mg/dL. →Apesar de não ser neurotóxica, seu acúmulo é sempre patológico e deve ser feito o diagnóstico de forma precoce em razão do potencial de gravidade da atresia biliar, uma das causas mais comuns de colestase. →A icterícia pode ser o primeiro sinal de disfunção hepática. →Outras manifestações clínicas podem estar presentes, como urina de cor escura, fezes acólicas (descorada) e hepatomegalia. Esses sinais contribuem para a identificação da colestase, porém oferecem poucos indícios para definição da etiologia, fazendo-se necessários exames complementares que auxiliem na diferenciação da patologia de base. INVESTIGAÇÃO DIAGNÓSTICA → A atresia biliar é definida como ausência ou obliteração dos ductos biliares extra-hepáticos, sendo a principal indicação de transplante hepático em crianças. Os recém-nascidos desenvolvem icterícia progressiva nas primeiras 8 semanas de vida e podem apresentar acolia fecal, entretanto, muitas vezes no início do quadro aparentam bom estado geral e adequado ganho de peso. →Os testes laboratoriais apresentam níveis elevados de bilirrubina conjugada, discretos ou moderados aumentos de aminotransferases e elevação da gama-glutamil transpeptidase (GGT). →O encaminhamento tardio dos pacientes com atresia biliar para correção cirúrgica continua sendo um problema em nível nacional, portanto é fundamental que o pediatra esteja apto ao reconhecimento e diagnóstico precoce dessa patologia. →A hepatite neonatal idiopática é uma doença de causa desconhecida; inclui-se no diagnóstico diferencial da atresia, sendo caracterizada por aumento prolongado da bilirrubina conjugada e pelo achado histológico de células gigantes em biópsia hepática. →A sepse neonatal causada por organismos Gram-positivos ou Gram-negativos está associada a colestase. Nos casos de infecção do trato urinário por Escherichia coli, a icterícia pode ser o único sinal presente. Em infecções congênitas, como nos casos de toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus, herpes e sífilis, os recém-nascidos também podem evoluir com icterícia colestática. →Erros inatos do metabolismo cursam com hiperbilirrubinemia direta, como nos casos de galactosemia ou tirosinemia, patologias que devem ser diagnosticadas precocemente para início de um tratamento eficaz e melhor prognóstico. OBS: Documento Científico do Departamento de Neonatologia da Sociedade Brasileira de Pediatria sobre o tema, publicado em 11/11/2012, emite as seguintes recomendações: →A encefalopatia bilirrubínica é uma doença prevenível e sua prevenção engloba várias intervenções, desde a assistência pré-natal às gestantes Rh (D) negativo até o acompanhamento da icterícia neonatal após a alta hospitalar. →Em relação aos RN ≥ 35 semanas, reforça-se que as ações médicas consistem em: • avaliar o risco epidemiológico de o RN evoluir com níveis de BT elevados; • promover apoio, assistência e supervisão contínua ao aleitamento materno desde o nascimento, durante a internação e após a alta hospitalar no primeiro mês de vida; • realizar a alta hospitalar somente após 48 horas de vida e o retorno ambulatorial em 48 a 72 horas para acompanhamento da icterícia, aleitamento materno, entre outras intercorrências, conforme preconizado pela Sociedade Brasileira de Pediatria e pelo Ministério da Saúde. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL →A hemólise é sugerida por elevação rápida da bilirrubina sérica (> 0,5 mg/dL/h), anemia, palidez, reticulocitose, hepatoesplenomegalia e história familiar positiva →Há uma longa lista de diagnósticos diferenciais para a icterícia reconhecida pela primeira vez depois da primeira semana de vida, que inclui icterícia do leite materno, sepse, atresia congênita ou diminuição de ductos biliares, hepatite, galactosemia, hipotireoidismo, FC e crises de anemia hemolítica congênita relacionadas à morfologia das hemácias e deficiências enzimáticas 17 → O diagnóstico diferencial da icterícia que persiste durante o primeiro mês de vida inclui colestase associada a hiperalimentação, hepatite, doença de inclusão citomegálica, sífilis, toxoplasmose, icterícia não hemolítica familiar, atresia congênita dos ductos biliares, galactosemia ou síndrome da bile espessa pós-doença hemolítica do recém- nascido. Raramente a icterícia fisiológica pode se prolongar por várias semanas, como ocorre nos RNs com hipotireoidismo ou estenose do piloro. ABORDAGEM ESQUEMÁTICA PARA O DIAGNÓSTICO DA ICTERÍCIA NEONATAL 18 → Os recém-nascidos a termo, assintomáticos e de baixo risco com icterícia podem ser avaliados através do monitoramento dos níveis de bilirrubina sérica total (BT) → Independentemente do tempo de gestação ou do momento do aparecimento da icterícia, os pacientes com hiperbilirrubinemia significativa ou com sintomas e sinais precisam de avaliação diagnóstica completa que inclua a determinação do nível de bilirrubina e das frações direta e indireta, hemoglobina, contagem de reticulócitos, tipo sanguíneo, teste de Coombs e exame de esfregaço de sangue periférico. → Hiperbilirrubinemia indireta com reticulocitose e esfregaço com evidências de destruição das hemácias sugere hemólise → Na ausência de incompatibilidade sanguínea, deve-se considerar a hipótese de hemólise não induzida imunologicamente. →Se a contagem de reticulócitos, o resultado do teste de Coombs e o valor da bilirrubina direta estiverem normais, deve haver hiperbilirrubinemia indireta fisiológica ou patológica → Se houver hiperbilirrubinemia direta, as possibilidades diagnósticas são hepatite, doenças congênitas dos ductos biliares (atresia, diminuição, doença de Byler), colestase, erros inatos do metabolismo, fibrose cística e sepse. REFERÊNCIAS →Tratado de Pediatria da SBP, 4ª edição, volume 2, 2017. →Caderno de atenção à saúde do recém-nascido, volume 2, 2ªedição atualizada, 2014 – complementei algumas coisas que tinha no caderno de atenção e não tinha no tratado, mas foram coisas bem pontuais. →Guia de Bolso de neonatologia: edição revista e atualizada. – São Paulo: Editora Atheneu, 2013 – capítulo 17. (Obs:utilizei apenas para pegar alguns quadros e para ver mais sobre fototerapia e EST.) →Artigo sobre icterícia da USP - MARTINELLI ALC. Icterícia. Medicina, Ribeirão Preto, 37: 246-252, jul./dez. 2004 – (obs: só usei ele para ver sobre o metabolismo geral da bilirrubina.) →Fundamentação teórica – icterícia neonatal, artigo da UMA-SUS, de uma especialização em saúde da família. – Utilizei para tentar esclarecer melhor a questão da icterícia fisiológica da patológica. KLIEGMAN, Robert; STANTON, Bonita; GEME, Joseph; SCHOR, Nina. Tratado de Pediatria: Nelson. 19. ed. Z: Elsevier, 2013. 2872 p. (KLIEGMAN; STANTON; GEME; SCHOR, 2013) SOCIEDADE BRASILEIRA DE PEDIATRIA, Tratado de Pediatria. 4. ed. Barueri - Sp: Manole, 2017. (9788520446126). (SBP, 2017) Secretaria de Estado de Saúde. MANUAL DE NEONATOLOGIA. 2015. Disponível em: https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/3905402/mod_resource/content/1/manual_de_neonatologia.pdf. Acesso em: 24 nov. 2020. (Secretaria de Estado de Saúde, 2015) SOCIEDADE BRASILEIRA DE PEDIATRIA. ICTERÍCIA NO RECÉM-NASCIDO COM IDADE GESTACIONAL > 35 SEMANAS. 2012. Disponível em: https://www.sbp.com.br/fileadmin/user_upload/2015/02/Ictericia_sem- DeptoNeoSBP-11nov12.pdf. Acesso em: 24 nov. 2020. (SOCIEDADE BRASILEIRA DE PEDIATRIA, 2012) RIBEIRO, Arthur Jorge de Vasconcelos et al. Kernicterus: relato de caso: breve revisão de literatura. Arquivos de Ciências da Saúde. São José do Rio Preto-Sp, p. 55-58. mar. 2004. Disponível em: http://repositorio- racs.famerp.br/racs_ol/Vol-11-1/ac13.pdf. Acesso em: 25 nov. 2020. (RIBEIRO et al., 2004) UFSJ, Iped -. Resumo: icterícia neonatal. 2019. Disponível em: https://www.sanarmed.com/resumos-ictericia- neonatal. Acesso em: 26 nov. 2020. UNASUS. Enfermagem na Atenção à Saúde da Mulher, do Neonato e à Famíliano Alojamento conjunto. Disponível em: https://unasus2.moodle.ufsc.br/pluginfile.php/15336/mod_resource/content/4/un03/top03p01.html. Acesso em: 24 nov. 2020. 19 UFSJ, Iped -. Resumo: icterícia neonatal. 2019. Disponível em: https://www.sanarmed.com/resumos-ictericia- neonatal. Acesso em: 26 nov. 2020.(UFSJ, 2019) COLVERO, Aline Pieruccini et al. Fototerapia. Scientia Medica. Porto Alegre, p. 90-96. jun. 2005. ABC.MED.BR, 2015. Exsanguineotransfusão do recém-nascido: quando deve ser feita?. Disponível em: Acesso em: 26 nov. 2020. DINIZ, Edna Maria de Albuquerque et al. Uso de sangue, hemocomponentes e hemoderivados no recém-nascido. Jornal de Pediatria. Rio de Janeiro, p. 104-114. jan. 2001. Disponível em: http://www.jped.com.br/conteudo/01-77- S104/port_print.htm. Acesso em: 23 nov. 2020. SANAR. Síndrome Ictericia. 2019. Disponível em: https://www.sanarmed.com/sindrome-icterica. Acesso em: 23 nov. 2020.
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