Autoimunidade e Tolerância Imunológica

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Nathália Machado – Tut 01 
 
 
Autoimunidade 
Hipótese da higiene: 
Ausência de infecções helmínticas 
na infância predispõe 
desenvolvimento de doenças auto-
imunes. 
Como a infecção por helmintos ou 
produtos destes modulam doenças 
auto-imunes? 
Existem duas hipóteses: 
1 – A indução da produção de 
células e citocinas regulatórias, a 
exemplo da IL-10 em resposta a 
antígenos parasitários modularia a 
resposta do tipo Th1 e Th2. 
2 – Modulação da resposta Th1 por 
citocinas do padrão Th2. 
O S. mansoni previne a DM1, a 
esclerose múltipla, a colite 
ulcerativa e a psoríase. 
Tolerância imunológica: 
Mecanismo pelo qual o sistema 
imune não responde a 
determinados antígenos aos quais 
foi exposto anteriormente. 
 
Tolerância a antígenos próprios 
(auto-antígenos) – discriminação 
self/non self. 
A célula T é mais tolerogênica que 
a célula B. 
 
 
A tolerância não é o não 
reconhecimento e sim a falta de 
resposta efetora pois o 
reconhecimento ocorre. 
Repertório amplamente variado de 
receptores de antígenos 
(anticorpos e TCRs) -> rearranjos 
genéticos aleatórios -> 
possibilidade de receptores com 
afinidade para moléculas normais 
do próprio indivíduo. 
Em meio a tanto rearranjo 
aleatório, podem surgir receptores 
com afinidade para o próprio. 
Com a falha dos mecanismos de 
tolerância a auto-imunidade se 
desenvolve, perdendo o poder de 
discriminação self-non self. 
Autoimunidade x doença autoimune 
Autoimunidade: resposta imune 
específica contra um antígeno ou 
uma série de antígenos próprios. 
Doença autoimune: síndrome 
provocada por lesão tissular ou 
alteração funcional desencadeadas 
por uma resposta autoimune. 
Autoimunidade 
O sistema imune tem a capacidade 
de distinguir o próprio do não-
próprio, ou seja, de tolerar os 
antígenos do hospedeiro e 
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responder a antígenos estranhos. 
Para isso, existem vários processos 
adquiridos ativamente, em que 
linfócitos auto-reativos são 
excluídos do plantel ou inativados 
após encontrar antígenos próprios. 
Esses processos podem ser 
induzidos nos órgãos linfoides 
centrais ou nos tecidos periféricos. 
Pode ser sistêmica ou órgão 
específica e resulta de uma falha 
nos mecanismos gerais que 
mantém a tolerância ao próprio 
somados a fatores que contribuem 
para o desenvolvimento de 
autoimunidade (APCs e linfócitos 
anormais, fundo genético que 
predispõe, processos inflamatórios 
e infecções). 
 
Mecanismos de seleção para 
células T no timo: os timócitos 
duplo positivos (imaturos que 
expressam tanto CD4 quanto CD8) 
entram em contato com peptídeos 
próprios ligados às moléculas de 
MHC sobre células epiteliais do 
córtex tímico e sobre macrófagos e 
DC na medula do timo. Os 
timócitos cujo TCR é incapaz de 
reconhecer o MHC e peptídeo 
próprios, morrem por apoptose 
(seleção positiva). Os que 
reconhecem MHC próprio e 
peptídeo com alta afinidade, são 
removidos por apoptose (seleção 
negativa). 
 
Mecanismos de tolerância central e 
periférica de linfócitos B 
Linfócitos imaturos que 
reconhecem os antígenos próprios 
com alta afinidade na medula 
óssea são eliminados por apoptose 
ou mudam sua especificidade 
antigênica. 
Linfócitos são específicos para 
antígenos próprios e que sofreram 
o mecanismo de recombinação 
migram para a periferia. As células 
que encontram autoantígenos na 
periferia e são ativados são 
eliminadas por apoptose ou se 
tornam anérgicas (sem função). Já 
as que não possuem especificidade 
para antígenos próprios ao 
encontrarem antígenos exógenos 
são capazes de gerar uma resposta 
imune. 
Tolerância periférica e mecanismos 
de indução: 
Células T que estão fisicamente 
separadas de seus antígenos 
específicos, por exemplo, pelo 
sangue-barreira hematoencefálica, 
não podem ser ativadas, uma 
circunstância referida como 
ignorância imunológica. Células T 
que expressam a molécula CD95 
(FAS) em sua superfície podem 
receber sinais de indução de 
apoptose por células que 
expressam o FAS-1, processo 
referido como deleção. 
Um exemplo de inibição pode ser 
observado pela ligação do CD152 ao 
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CD80 expresso nas APCs inibindo a 
ativação das células T. Células T 
reguladoras podem inibir ou 
suprimir outras células T, 
provavelmente pela produção de 
citocinas inibitórias como IL-10 e 
TGF-b. 
 
 
A célula dendrítica também possui 
um papel importante na 
autoimunidade, pois é ela que vai 
apresentar o próprio para a célula 
T auxiliar, caso ele não apresente, 
essa célula T não teria como se 
tornar uma célula autoreativa. 
 
Esquema das diferentes vias de 
diferenciação das células Th0 com 
destaque para as citocinas 
indutoras da diferenciação Th1, 
Th2, Th17 e Treg e as principais 
citocinas secretadas. 
 
As DCs podem tornar-se ativadas 
pelo reconhecimendo dos PAMPs na 
presença de agentes infecciosos ou 
por outros fatores desencadeantes 
como um processo inflamatório. 
Após ativação, as DCs podem 
processar e apresentar 
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autoantígenos ativando clones de 
células T autorreativas e 
polarizando a resposta imune para 
diferentes vias (Th1, Th2 ou Th17). 
Uma vez iniciado o processo de 
quebra de tolerância, a resposta 
inflamatória, estimulada pela ação 
dos INFs tipo I e outras citocinas 
pró-inflamatórias, será perpetuada 
e os clones autorreativos serão 
mantidos. 
Comparando a tolerância nas células 
B e nas células T: 
 
Como a ausência de coestimulação é 
um mecanismo de tolerância: 
 
Tolerance to self: O 
reconhecimento pelo BCR gera uma 
sinalização intracelular, ocorre a 
endocitose e processamento do 
antígeno para depois apresentar 
via MHC II para o linfócito T 
auxiliar diferenciado. Se a célula T 
não coestimula, ela não se ativa, 
então tem-se a tolerância ao 
próprio. 
Autoimmunity: antígeno estranho 
foi reconhecido, processado e 
apresentado via MHC II para o 
linfócito T auxiliar, e a célula T 
ajuda a B a se ativar. Essa resposta 
ocorrerá contra o epítopo que foi 
reconhecido inicialmente. 
Porém, se esse epítopo for muito 
semelhante a uma proteína do 
organismo, os anticorpos podem 
atacar tanto o antígeno quanto a 
proteína do organismo que não 
tinha relação nenhuma com a 
história, a coitada só deu azar de 
se assemelhar muito com o 
antígeno e a auto reatividade 
acontece. 
Fatores que determinam o 
desenvolvimento de uma doença 
autoimune 
Genética: o indivíduo é suscetível a 
uma determinada doença. 
Fatores ambientais: funciona como 
um gatilho para doença 
autoimune. 
Regulação imune: através dos 
mecanismos de tolerância que 
podem falhar. 
A tolerância periférica possui mais 
chance de falhar e desencadear 
uma resposta autoimune que a 
tolerância central. 
 
 
 
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Fatores genéticos: 
Certos genes HLA estão associados 
com doenças autoimunes e certos 
haplótipos HLA com o risco de estas 
se desenvolverem. O polimorfismo 
genético e/ou as mutações 
também tem um papel 
preponderante nesta relação. 
Fatores ambientais: 
Hormônios, drogas, radiação UV e 
patógenos são algumas formas de 
contribuição do ambiente para 
provocar a autoimunidade. 
EBV, micoplasmas, malária, doença 
de Lyme estão ligadas com doença 
autoimune particulares devido a 
semelhança de algumas estruturas 
antigênicas microbianas a 
antígenos próprios. 
O mimetismo molecular ocorre 
através de uma infecção. A 
infecção pode contribuir para uma 
doença autoimune através do 
mimetismo ou durante o curso da 
doença através de um dano 
tecidual. 
Fatores hormonais/endócrinos 
É um fator ambiental. 
O sexo feminino é muito mais 
propenso a desenvolver doenças 
autoimunes. 
 
Potenciais mecanismos de 
autoimunidade 
 
É comum que as células T recebam 
doses pequenas de autoantígeno, 
que não geram ativação,apenas 
aumentam o tempo de vida da 
célula. 
Se ocorrer algum evento que altera 
a homeostasia, pode desencadear 
um desenvolvimento de doenças 
linfoproliferativas. E então 
teremos células T autoreativas que 
ajudarão as células B a se ativar, e 
as células B produzindo auto-
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anticorpos. Nessa situação, a 
autoimunidade é sistêmica. 
Em outro cenário, se uma DC 
imatura migra para um órgão 
linfoide para apresentar um 
autoantígeno para a célula T, como 
o DC imaturo não expressa MHC e 
sim PRR pois ainda não 
amadureceu, o linfócito T não será 
ativado e teremos a tolerância. Se 
esse mecanismo de tolerância 
falhar, a autoimunidade se 
desenvolve. 
Mas, se for uma DC madura, 
expressando MHC, ela causará uma 
coestimulação intensa e a célula T 
se ativará e teremos uma célula 
autoreativa. 
No terceiro cenário, pensando em 
um antígeno estranho apresentado 
pela DC, se houver semelhança 
antigênica, temos duas opções de 
autoimunidade: ou o individuo terá 
células autoreativas com afinidade 
fraca com o antígeno, nesse caso a 
autoimunidade será transitória, 
mas se a reatividade cruzada for 
forte, teremos uma autoimunidade 
definitiva. 
Sítios imunologicamente 
privilegiados: 
 
Os antígenos próprios do olho estão 
preservados atrás da mucosa 
ocular. Um trauma em um dos 
olhos resulta na liberação de 
antígenos proteicos e eles serão 
sequestrados para o linfonodo 
drenante. 
O antígeno intra-ocular ativa as 
células T, e as células T efetoras 
retornas através da corrente 
sanguínea e encontram antígenos 
em ambos os olhos. 
Fatores da regulação imunológica 
Um defeito em qualquer dos ramos 
do sistema imunológico pode 
desencadear auto-imunidade. 
A resposta Th17 tem um maior 
potencial de desenvolver doença 
autoimune quando comparada a 
resposta Th1 pois a Th17 é ainda 
mais inflamatória que a Th1. 
Patogênese da autoimunidade 
Os mecanismos de destruição 
tecidual por autoanticorpos são os 
mesmos que acontecem na 
resposta imune protetora. 
As células T e B estão envolvidas 
neste processo assim como 
citocinas inflamatórias, complexos 
imunes, fagócitos e fatores de 
complemento. 
A principal diferença entre 
respostas antimicrobianas e 
respostas autoimunes é que nestas 
últimas autoantígenos estão 
sempre presentes e não podem ser 
removidos do corpo.