Problema 7 - Doenças Autoimunes

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Carla Bertelli – 3° Período 
Doenças Autoimunes 
Problema 7 
 
Definição 
As doenças autoimunes representam um 
grupo heterogêneo de distúrbios que ocorrem 
quando o sistema imunológico do organismo 
não consegue diferenciar self de não self e 
monta resposta imunológica contra tecidos do 
hospedeiro. 
As doenças autoimunes podem afetar quase 
qualquer tipo de célula, tecido ou sistema 
orgânico. Algumas, como tireoidite de 
Hashimoto, são específicas para um tecido. 
Outras, como o LES, são sistêmicas, e afetam 
vários órgãos e sistemas. 
 
Tolerância Imunológica 
Uma característica fundamental do sistema 
imunológico é a sua capacidade de diferenciar 
entre antígenos estranhos e autoantígenos. 
A capacidade do sistema imunológico para 
diferenciar self de não self é chamada de 
autotolerância. 
O desenvolvimento de autotolerância 
depende de dois processos coordenados: 
tolerância central, que é a eliminação de 
linfócitos autorreativos durante o processo de 
maturação nos tecidos linfoides centrais, e 
tolerância periférica, que é a supressão de 
linfócitos autorreativos funcionais em tecidos 
periféricos que escaparam da destruição pelo 
timo. 
Autorreatividade é o processo pelo qual o 
organismo age contra o próprio tecido. 
A ativação do sistema imunológico requer a 
apresentação de antígenos estranhos a 
células B e T imunologicamente ativas. 
A expressão do antígeno é codificada nos 
genes do MHC, que determinam os HLA 
específicos encontrados na superfície das 
células. 
 
Durante o desenvolvimento das células T no 
timo, os linfócitos T (protimócitos) sofrem 
rearranjo aleatório de loci genéticos 
específicos, responsáveis pela codificação 
dos receptores de antígenos. 
Os protimócitos com TCR que se ligam de 
modo adequado ao MHC são positivamente 
selecionados, enquanto protimócitos com alta 
afinidade para o autoantígeno ou 
autorreatividade são destruídos. 
Ocorrem processos similares na eliminação 
de linfócitos B que apresentam elevada 
afinidade para autoantígenos. 
O objetivo principal é produzir uma população 
de linfócitos B e T imunologicamente não 
responsivos diante de autoantígenos antes de 
sua liberação na circulação central. 
Anergia é a perda completa de resposta dos 
linfócitos para um antígeno e pode resultar na 
diminuição ou falta de resposta imunológica 
celular e/ou humoral. 
 
Doenças Provavelmente Autoimunes 
 
Carla Bertelli – 3° Período 
Mecanismos das Doenças Autoimunes 
Embora seja claro que a doença autoimune 
resulta de uma perda de autotolerância, os 
mecanismos exatos são desconhecidos. 
Doenças autoimunes representam um grupo 
heterogêneo de distúrbios, sendo assim tem 
um papel significativo a combinação entre 
fatores genéticos e ambientais. 
O sexo também pode ser um fator 
preponderante, uma vez que muitas doenças 
autoimunes, como o lúpus, são 
predominantemente observadas em 
indivíduos do sexo feminino, o que sugere que 
os hormônios femininos, como os estrógenos, 
podem desempenhar um papel no 
desenvolvimento de determinadas doenças 
autoimunes. 
O estrogênio tem demonstrado fortes efeitos 
imunomoduladores, como estimulação da 
produção de anticorpos autorreativos de 
linfócitos B, aumento da adesão leucocitária 
às células endoteliais e aumento da produção 
de citocinas. 
 
Tolerância de Células B 
Em circunstâncias normais, os linfócitos B 
circulantes não produzem anticorpos contra 
os tecidos do hospedeiro. A produção de 
anticorpos de células B é normalmente 
mantida sob controle com a ajuda de células 
T auxiliares CD4+ . 
Além disso, os linfócitos B autorreativos 
podem ser eliminados por apoptose nos 
tecidos linfoides centrais, baço e linfonodos 
periféricos, ou podem ser funcionalmente 
inativados por processo conhecido como 
anergia. No entanto, em muitas doenças 
autoimunes, o sistema imunológico perde a 
capacidade de reconhecer componentes self 
e passa a produzir anticorpos, também 
conhecidos como autoanticorpos, contra os 
tecidos do hospedeiro. Por exemplo, na 
doença de Graves, a manifestação de 
hipertireoidismo é o resultado da 
hiperatividade induzida por autoanticorpos do 
receptor de TSH. 
Tolerância Natural em Linfócitos T 
No timo, a seleção de linfócitos T começa na 
cortical e completa-se na medular. Na cortical, 
as células epiteliais expressam alguns 
autoantígenos que são apresentados sem 
moléculas coestimuladoras a linfócitos T. 
Linfócitos que possuem TCR com alta 
afinidade para MHC – epítopo entram em 
apoptose por mecanismo que envolve Fas e 
FasL e ativação de BAD e BIM; linfócitos que 
têm receptores com baixa afinidade inibem a 
recombinação e ativam rotas de 
sobrevivência. 
Ao chegarem à medular, os linfócitos 
autorreatores que não foram deletados na 
cortical encontram autoepítopos 
apresentados com MHC por células epiteliais 
e células dendríticas da medular. De modo 
semelhante ao que ocorre na cortical, 
linfócitos com TCR de alta afinidade para 
autoantígenos entram em apoptose, 
possivelmente com participação de Fas, FasL, 
BIM e BAD. 
A capacidade das células epiteliais medulares 
de produzir autoepítopos e de apresentá-los 
junto com MHC está ligada à atividade do 
produto do gene AIRE (autoimmune regulator 
gene); mutações nesse gene causam 
inúmeras doenças autoimunes, com 
autoagressão em diversos órgãos. 
Fatores: 
• Genética; 
• Sexo Feminino; 
• Ambientais – infecções virais, falta de 
exposição a anticorpos maternos, 
exposição a produtos químicos perigosos. 
 
Quebra na Anergia das Células T 
Anergia é um estado de função reduzida, em 
que um antígeno específico de células T 
imunocompetente é incapaz de responder a 
um estímulo apropriado. Pode se desenvolver 
anergia se ocorre perda de fatores 
coestimulantes normais em face da ativação 
normal de células T, ou a partir de estimulação 
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TCR alterada/ crônica. A anergia primária de 
células T CD4+ e CD8+ é caracterizada pela 
produção defeituosa de IFN-γ e TNF-α. Além 
disso, as células T reguladoras controlam a 
ativação das células T deixando de expressar 
citocinas inflamatórias estimulantes de células 
T. A maioria dos tecidos normais não 
expressa moléculas coestimulantes e, sendo 
assim, está protegida da ação de células T 
autorreativas encontradas na circulação. No 
entanto, se células normais são induzidas a 
expressar fatores coestimulantes, então a 
anergia normal é inibida e pode se 
desenvolver autoimunidade. Isso é possível 
após infecção ou em situações em que haja a 
necrose de tecido e inflamação local. 
 
Liberação de Antígenos Sequestrados 
Em circunstâncias normais, o organismo não 
produz anticorpos contra antígenos próprios. 
Se os autoantígenos foram completamente 
sequestrados durante o desenvolvimento das 
células T e reintroduzidos no sistema 
imunológico, existe a possibilidade de que 
sejam tratados como antígenos estranhos. 
Isto foi documentado em casos de uveíte e 
orquite pós-traumática após a liberação 
sistêmica de antígenos de espermatozoides e 
oculares. 
Outras vezes, os autoantígenos podem alterar 
sua estrutura e, quando entram em contato 
com as células T, não são reconhecidos como 
inatos pelo hospedeiro. Uma vez iniciado o 
processo autoimune, ele tende a se amplificar 
e progredir, às vezes com recaídas 
esporádicas e remissões. Isto ocorre porque o 
processo inflamatório inicial libera estes 
autoantígenos alterados, em que entram em 
contato com as células do sistema 
imunológico. O resultado é a ativação 
contínua de novos linfócitos que reconhecem 
os epítopos anteriormente ocultos. 
 
Mimetismo Molecular 
Sabe-se que as infecções virais podem servir 
como gatilhos em muitos processos 
autoimunes, mas o mecanismo pelo qual isto 
ocorre não é totalmente compreendido. 
Mimetismo molecular é uma teoria que tem 
sido postulada para descrever os mecanismospelos quais os agentes infecciosos ou outras 
substâncias estranhas desencadeiam 
resposta imune contra os autoantígenos. Se 
um hospedeiro suscetível é exposto a um 
antígeno estranho imunologicamente 
semelhante aos seus próprios autoantígenos 
(compartilham epítopos), mas que difere 
suficientemente para provocar resposta 
imune, pode ocorrer reatividade cruzada entre 
os dois antígenos e danos aos tecidos do 
hospedeiro. 
O mimetismo molecular tem sido utilizado 
para explicar o dano cardíaco associado a 
febre reumática aguda após infecção por 
estreptococos do grupo A β-hemolítico e a 
lesão desmielinizante em casos de esclerose 
múltipla. Pessoas com febre reumática 
apresentam altos níveis de anticorpos 
circulantes contra a proteína M estreptocócica 
do tipo 5, um antígeno encontrado na 
membrana da célula microbiana que 
demonstra reatividade cruzada com a miosina 
cardíaca. Diversos vírus destruídos pelas 
células T citotóxicas (CD8+) partilham 
epítopos comuns com as proteínas básicas da 
mielina, que são o alvo em pessoas com 
esclerose múltipla. No entanto, nem todos os 
indivíduos expostos a esses microrganismos 
passam a desenvolver autoimunidade. 
Isto pode ser devido a diferenças na 
expressão de HLA. O tipo de HLA expresso 
pela célula determina exatamente quais 
fragmentos de um agente patogênico são 
exibidos na superfície das CAA para 
apresentação às células T. Alguns fragmentos 
podem apresentar reação cruzada e outros 
não. Em casos de espondiloartropatias, 
ocorre reatividade cruzada entre os linfócitos 
B e os peptídios de membranas bacterianas 
gram-negativas; antígenos HLA-B27 
hospedeiros específicos foram implicados no 
desenvolvimento do distúrbio. 
 
 
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Superantígenos 
Superantígenos são uma família de 
substâncias relacionadas, incluindo 
exotoxinas de estafilococos e estreptococos, 
que induzem a proliferação e a ativação 
descontrolada de linfócitos T, causando febre, 
choque e morte. 
Ao contrário dos antígenos, os 
superantígenos se ligam como moléculas 
intactas a uma gama de moléculas MHC 
classe II nas CAA e, em seguida, ao TCR em 
regiões variáveis da cadeia β (TCR Vβ). Cada 
superantígeno é capaz de se ligar a um 
grande subconjunto de domínios de TCR Vβ, 
e o resultado é a ativação de até 20% de todas 
as células T. 
Isto pode ser tão elevado quanto 20%, em 
comparação com apenas 1 em 10 a 10 células 
T naïve que respondem a antígenos de 
peptídios convencionais. Os superantígenos 
estão envolvidos em várias condições 
patológicas, como intoxicação alimentar e 
síndrome do choque tóxico