Ativação e seleção de linfócitos T

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É importante lembrar: 
Os antígenos que são transportados pe-
las células dendríticas para os gânglios 
linfáticos são reconhecidos pelos linfóci-
tos T imaturos que recirculam através 
destes gânglios linfáticos. As células T 
são ativadas para se diferenciarem em 
células efetoras, que podem permane-
cer nos órgãos linfoides para auxiliar os 
linfócitos B ou migrar para os locais de 
infecção, onde as células efetoras são 
novamente ativadas por antígenos e 
executam suas várias funções, como a 
ativação de macrófagos. 
. 
 
 
 
 
 
 
 
 
A ativação inicial de linfócitos T ocorre 
principalmente em órgãos linfoides se-
cundários, pelos quais essas células nor-
malmente circulam e onde elas devem 
encontrar os antígenos apresentados 
por células dendríticas maduras. 
O reconhecimento de antígeno, junta-
mente com outros estímulos de ativa-
ção, induz várias respostas nas células 
T: secreção de citocinas; proliferação, 
levando a um aumento no número de 
células nos clones antígeno-específicos 
(chamado de expansão clonal); e dife-
renciação das células imaturas em célu-
las efetoras e linfócitos de memória. 
Os linfócitos T depois da ativação da cé-
lula dendrítica, vai passar a ser linfócito 
T efetor, onde ele reconhece os antíge-
nos dos órgãos linfáticos, ou dos tecidos 
periféricos extra linfáticos. E são ativa-
dos para realizar as funções responsá-
veis de eliminação de micróbios. 
Algumas dessas células cooperados di-
ferenciadas ativam os macrófagos para 
que mantenham os micróbios fagocita-
dos; outros secretam citocinas que re-
crutam leucócitos e assim estimula a 
inflamação; outra potencializam as fun-
ções de barreira das mucosas; e alguns 
outros permanecem nos órgãos linfáti-
cos e ajudam aos linfócitos B a diferen-
ciar nas células que secretam anticor-
pos. 
Com a multiplicação também aparece 
as células de memória. E os linfócitos T 
memoria que se gera traz a ativação do 
linfócito T são células de vida longa com 
uma capacidade potenciada de reagir 
contra o antígeno. 
A célula dendrítica consegue apresentar 
antígeno tanto para CD4 quanto para 
CD8, e assim o CD4 efetor vai ir a zona 
de guerra e o CD8 também vai pra zona 
de guerra, e é importante ver qual des-
sas células estão infectadas. 
A célula dendrítica é muito importante, 
porque é ela que vai pedir ajuda a imuni-
dade adaptativa, quando a imunidade 
inata não estiver dando conta de com-
bater o antígeno sozinha. 
. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fases da resposta da célula T. O reco-
nhecimento do antígeno pelas células T 
induz a secreção de citocinas ,particu-
larmente em células T CD4 + , expansão 
clonal como resultado da proliferação 
celular e diferenciação de células T em 
células efetoras e de memória. Na fase 
efetora da resposta, as células T CD4 + 
efetoras respondem ao antígeno pro-
duzindo citocinas com várias funções, 
como recrutamento e ativação de leu-
cócitos e ativação de linfócitos B, en-
quanto as CTLs CD8 + respondem des-
truindo outras células. 
Quais são os sinais para a ativação do 
linfócito T? 
A proliferação dos linfócitos T e sua di-
ferenciação em células efetoras e me-
morias requer o reconhecimento do an-
tígeno, coestimulação e citocinas. 
O antígeno sempre é o primeiro sinal 
necessário para a ativação dos linfóci-
tos, o que assegura que a resposta 
imunológica resultante é especifica do 
antígeno. 
Além disso, a ativação dos linfócitos T 
virgens depende de sinais como os dos 
coestimuladores que se expressam em 
grande quantidade nas células dendríti-
cas. 
IMPORTÂNCIA DOS COESTIMULADORES 
A proliferação e diferenciação de células 
T imaturas requerem sinais fornecidos 
por moléculas nas APCs, denominadas 
coestimuladores, além dos sinais induzi-
dos por antígenos. 
Essas moléculas são chamadas de co-
estimuladores, e o segundo sinal para a 
ativação da célula T é denominado coes-
timulação, porque funciona juntamente 
ao antígeno (sinal 1) para estimular as 
células T. Na ausência da coestimulação, 
as células T que encontram antígenos 
falham ao responder e morrem por 
apoptose ou entram em um estado 
prolongado de não responsividade. 
A família de coestimuladores B7:CD28 
A via de ativação de células T mais bem 
caracterizada envolve o receptor de 
superfície de célula T, o CD28, que se liga 
às moléculas coestimulatórias B-71 
(CD80) e B7-2 (CD86), expressas nas 
APCs ativadas. 
A expressão de coestimuladores B7 é 
regulada e garante que a resposta por 
parte dos linfócitos T seja iniciada ape-
nas quando necessário. As moléculas B7 
são expressas principalmente nas APCs, 
incluindo células dendríticas, macrófagos 
e linfócitos B. Elas estão ausentes ou 
em níveis baixos nas APCs em repouso 
e podem ser induzidas por vários estí-
mulos, incluindo produtos de microrga-
nismos que se ligam a receptores do 
tipo Toll e a citocinas como interferon-γ 
(IFN-γ), produzidos durante as reações 
imunes inatas a microrganismos. A in-
dução de coestimuladores por patóge-
nos e pelas citocinas da imunidade inata 
promove respostas das células T a an-
tígenos de microrganismos. 
De todas as APCs potenciais, células 
dendríticas maduras expressam os 
maiores níveis de coestimuladores e, 
como resultado, são as mais potentes 
estimuladoras de células T imaturas. Os 
padrões temporais da expressão de 
B7-1 e B7-2 são expressos constituti-
vamente em baixos níveis e induzidos 
rapidamente após ativação das APCs, 
enquanto B7-1 é induzido horas ou dias 
depois. 
 
. 
 
 
 
 
 
 
 
Sobre a imagem acima: As APCs em 
repouso (células dendríticas tipicamente 
apresentadoras de autoantígenos) ex-
pressam poucos ou não expressam co-
estimuladores e não ativam células T 
imaturas. (O reconhecimento do antí-
geno sem a coestimulação pode tornar 
as células T não responsivas [toleran-
tes]; B, Microrganismos e citocinas pro-
duzidos durante a resposta imune inata 
ativam as APCs a expressarem coesti-
muladores, tais como as moléculas B7. 
As APCs (geralmente apresentando 
antígenos microbianos) tornam-se en-
tão capazes de ativar as células T ima-
turas. As APCs ativadas também pro-
duzem citocinas, tais como IL-12, que 
estimula a diferenciação de células T 
imaturas em células efetoras. 
Outros coestimuladores 
O B7 e o CD28 não são os únicos, outro 
coestimulador é a proteína CD40 e faz a 
mesma coisa. E como acontece? 
Tem a união do MHC II com TCR, e eles 
se unem e o linfócito T, vai acordar e vai 
falar e vai expressar o CD40 ligante, e ai 
as células dendríticas vai ter o receptor 
para a CD40 e isso é chamado de sinal 
de autorização, e ai depois é estimulado 
o linfócito TCD4. 
A interação de CD40L nas células T com 
o CD40 nas APCs amplifica as respos-
tas das células T pela ativação das 
APCs. 
As células T auxiliares ativadas expres-
sam o CD40L, que se liga ao CD40 nas 
APCs e as ativa para torná-las mais 
potentes por meio da amplificação da 
sua expressão de moléculas B7 e da 
secreção de citocinas, tais como IL-12, 
que promovem a diferenciação das cé-
lulas. Este fenômeno é ocasionalmente 
chamado de licenciamento, porque as 
células T ativadas licenciam APCs para 
se tornarem estimuladoras de respos-
tas imunes mais potentes. Assim, a via 
de CD40 amplifica indiretamente as 
respostas da célula T por induzir coesti-
muladores nas APCs, mas o CD40L não 
funciona sozinho como um coestimula-
dor para as células T. 
. 
 
 
 
 
O resultado da ativação de linfócitos 
testa influído por um equilíbrio entre a 
união dos ligantes aos receptores ativa-
dores e inibidores da família do CD28. Os 
receptores inibidores da família do CD28 
são em CTLA-4 (antígeno do linfócito T 
citotóxico 4. E a PD (morte progra-
mada). 
SECREÇÃO DE INTERLEUCINA 2, DE-
POIS DA ATIVAÇÃO 
Quando for estimulado vai secretar in-
terleucina que é uma estimulação auto-
crina e não vai deixar morrer, vai secre-
tar uma coisa que é pra mim. 
Essa multiplicação pode ser ruim pois 
pode aparecer linfócitos autoreativos, 
que vai atacar o nosso próprio corpo.A IL-2 estimula a supervivência, proli-
feração e diferenciação dos linfócitos T 
ativados pelo antígeno. 
A IL-12 é a necessária para a sobrevi-
vência e função dos linfócitos T regula-
dores. 
Também há demostrado que a IL-2 
estimula a proliferação e a diferencia-
ção dos linfócitos NK e os linfócitos B 
em laboratório. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
EXPANSÃO DOS LINFOCITOS T 
A proliferação de células T em resposta 
ao reconhecimento do antígeno é medi-
ada por uma combinação de sinais a 
partir do receptor do antígeno, 
coestimuladores e fatores de cresci-
mento autócrinos, principalmente a IL-
2. 
As células que reconhecem antígeno 
produzem IL-2, e também preferenci-
almente respondem a ele, garantindo 
que as células T específicas ao antígeno 
são as que mais proliferam. 
O resultado dessa proliferação é um 
aumento no tamanho dos clones espe-
cíficos para o antígeno, conhecido como 
expansão clonal, que gera um grande 
número de células necessárias para eli-
minar o antígeno a partir de um pe-
queno conjunto (pool) de linfócitos ima-
turos específicos para o antígeno. 
DESENVOLVIMENTO DO LINFÓCITO T 
DE MEMORIA 
Respostas imunes a um antígeno medi-
adas por células T normalmente resul-
tam na geração de células T de memó-
ria específicas para esse antígeno, que 
pode persistir por anos, mesmo por 
toda a vida. 
. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PROPRIEDADE DAS CÉLULAS T DE ME-
MÓRIA 
As propriedades que definem as células 
de memória são sua capacidade para 
sobreviver em um estado quiescente 
após a eliminação do antígeno e prepa-
rar respostas maiores e melhores para 
antígenos do que células imaturas. Algu-
mas características de células de me-
mória são responsáveis por essas pro-
priedades: 
• As células de memória expres-
sam níveis aumentados de prote-
ínas antiapoptóticas, que podem 
ser responsáveis por sua sobre-
vivência prolongada. 
• As células de memória respon-
dem mais rapidamente à estimu-
lação dos antígenos do que células 
imaturas específicas para o 
mesmo antígeno. 
• • O número de células T de me-
mória específicas para qualquer 
antígeno é maior do que o número 
de células imaturas específicas 
para o mesmo antígeno. 
• As células de memória são capa-
zes de migrar para os tecidos pe-
riféricos e responder a antígenos 
nestes locais. 
• As células de memória passam 
por uma proliferação lenta, e esta 
capacidade de autorrenovação 
pode contribuir para o tempo de 
vida longo do conjunto de células 
de memória. 
• A manutenção das células de me-
mória é dependente de citocinas, 
mas não requer o reconhecimento 
do antígeno. 
 
 
 
DIFERENCIAÇÃO E FUNCÕES DAS CÉLU-
LAS T CD4 EFETORAS 
A imunidade celular é o tipo de defesa 
do hospedeiro que é mediada por linfó-
citos T e que serve como um meca-
nismo de defesa contra microrganis-
mos intracelulares e fagocitados. 
A sequência de eventos nas respostas 
de CD4 + às células T envolve a ativação 
inicial destas células nos órgãos linfoides 
para gerar células efetoras e de me-
mória, a migração de células efetoras 
para os locais de infecção e a eliminação 
dos agentes infecciosos nesses locais. 
Nas respostas imunológicas mediadas 
por células contra microrganismos fa-
gocitados, as células T reconhecem es-
pecificamente os antígenos microbianos, 
mas os fagócitos são as células que de 
fato destroem os agentes patogênicos. 
SUBGRUPO DE LINFÓCITOS T EFETORES 
CD4 
Três grandes subgrupos de células T 
CD4 + efetoras, chamadas de TH1, TH2 
e TH17, funcionam na defesa do hospe-
deiro contra diferentes tipos de agen-
tes patogênicos infecciosos e estão en-
volvidas em diferentes tipos de lesões 
de tecidos em doenças imunológicas. 
As características definidoras do sub-
grupo diferenciados de linfocitos efeto-
res são as citocinas que produzem os 
fatores de transcrição que expressam 
e as mudanças epigénicas em loci espe-
cíficos de citocinas. 
A assinatura das citocinas produzidas 
pelos principais subgrupos de células T 
CD4 + são IFN-γ para as células TH1; 
IL-4, IL-5 e IL-13 para células TH2; e 
IL-17 e IL-22 para as células TH17 
. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Cada subgrupo de linfócitos efetores 
diferenciados produz citocinas que pro-
move seu próprio desenvolvimento e 
pode suprimir o desenvolvimento de 
outros subgrupos. 
O SUBGRUPO TH1 
O subgrupo TH1 é induzido por micror-
ganismos que são ingeridos por fagóci-
tos e os ativam, e é a principal popula-
ção de células T efetoras na defesa do 
hospedeiro mediada por fagócitos, a re-
ação central da imunidade mediada por 
células. 
A diferenciação em TH1 é impulsionada 
principalmente pelas citocinas IL-12 e 
IFN-γ e ocorre em resposta a micror-
ganismos que ativam as células dendrí-
ticas, macrófagos, e células NK. 
Desenvolvimento de células TH1: A IL-
12 produzida pelas células dendríticas e 
macrófagos em resposta aos micror-
ganismos, incluindo os microrganismos 
intracelulares e IFN-γ produzidos por 
células NK (todos são parte da resposta 
imune inata inicial para os microrganis-
mos) ativam os fatores de transcrição 
T-bet, STAT1 e STAT4, que estimulam 
a diferenciação de células T CD4 + T 
imaturas para o subconjunto TH1. O 
IFN-γ produzido pelas células TH1 
amplifica esta resposta e inibe o de-
senvolvimento das células TH2 e TH17 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Funções do TH1 
A principal função das células TH1 é ati-
var os macrófagos para ingerir e des-
truir os microrganismos mediante o in-
terferon gamma. 
. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
As células TH1 secretam IFN-γ, que 
atua sobre os macrófagos para au-
mentar a fagocitose e morte de mi-
crorganismos nos fagolisossomos e em 
linfócitos B para estimular a produção 
de anticorpos IgG que opsonizam os 
microrganismos para a fagocitose. A 
ajuda para a produção de anticorpos 
pode ser fornecida não pelas células 
TH1 clássicas, a maioria das quais mi-
gram dos órgãos linfoides para os locais 
de infecção e inflamação, mas pelas 
células T auxiliares foliculares (ESF) de 
que permanecem nos órgãos linfoides e 
produzem o IFN-γ. O papel do IFN-γ 
na produção de anticorpos está estabe-
lecido em camundongos, mas não em 
seres humanos. As células TH1 produ-
zem também o TNF, o qual ativa neu-
trófilos e promove a inflamação (não 
mostrado). 
O IFN-γ é a principal citocina de ativa-
ção de macrófagos e possui funções 
críticas na imunidade contra microrga-
nismos intracelulares. O IFN-γ é tam-
bém chamado de tipo II ou interferon 
imune. Embora seu nome interferon 
implique atividade antiviral, ele não é 
uma citocina antiviral potente e funciona 
principalmente como um ativador de 
células efetoras do sistema imunológico 
 
Relevância clínica 
O IFN -y ativa os macrófagos para 
matar os micróbios fagocitados. A ati-
vação do macrófago que aumenta sua 
atividade microbicida é chamada de ati-
vação clássica de macrófago. Os linfóci-
tos Th1 ativam macrófagos por meio 
de sinais mediados por contato produzi-
dos por interações CD40L-CD40 e 
IF N -y. 
 
 
Os macrófagos ativados matam os mi-
cróbios fagocitados principalmente por 
meio das ações de espécies reativas de 
oxigênio, óxido nítrico e enzimas lisosso-
mais. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O subgrupo do TH2 
O subgrupo TH2 é um mediador da de-
fesa independente de fagócitos, em que 
os eosinófilos e mastócitos possuem 
papéis centrais. Estas reações são im-
portantes para a erradicação da infec-
ção por helmintos e talvez também 
para a eliminação de outros microrga-
nismos em tecidos da mucosa. Eles são 
também essenciais para o desenvolvi-
mento de doenças alérgicas. 
Função do TH2 
As células TH2 estimulam as reações 
que servem para erradicar infecções 
por helmintos mediadas por IgE, mas-
tócitos e eosinófilos. 
Os helmintos são muito grandes para 
serem fagocitados por neutrófilos e 
macrófagos e podem ser mais resis-
tentes às atividades microbicidas des-
ses fagócitos que são a maioria das 
bactérias e vírus. Portanto, são neces-
sários mecanismos especiaispara a de-
fesa contra infecções por helmintos. 
 As funções das células TH2 são media-
das por IL-4, que induz as respostas 
dos anticorpos IgE; a IL-5, que ativa os 
eosinófilos; e aIL-13, que tem diversas 
ações. Iremos primeiramente descre-
ver as propriedades dessas citocinas e, 
em seguida, seus papéis na defesa do 
hospedeiro. 
Interleucina 4 
AIL-4 é a principal citocina do subgrupo 
TH2 e funciona tanto como um indutor 
quanto como uma citocina efetora des-
sas células. 
A IL-4 possui ações importantes sobre 
vários tipos de células: 
• AIL-4 estimula a mudança de classe 
da cadeia pesada da Ig da célula B para 
o isotipo IgE. 
• AIL-4 estimula o desenvolvimento de 
células TH2 a partir de células T CD4 + 
imaturas, e funciona como um fator de 
crescimento autócrino para células as 
TH2 diferenciadas. 
• AIL-4, em conjunto com a IL-13, 
contribui para uma forma alternativa 
de ativação dos macrófagos, que é dis-
tinta da resposta de macrófagos ao 
IFN γ. 
• AIL-4 (e a IL-13) estimulam o pe-
ristaltismo no trato gastrintestinal e a 
IL-13 aumenta a secreção de muco 
das células epiteliais e das vias respira-
tórias 
• AIL-4 e a IL-13 estimulam o recru-
tamento de leucócitos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
SUBGRUPO TH17 
O subgrupo TH17 está principalmente 
envolvido no recrutamento de leucócitos 
e na indução da inflamação. Estas rea-
ções são críticas para destruir as bac-
térias extracelulares e fungos, e tam-
bém contribuem significativamente 
para as doenças inflamatórias. 
A principal função efetora dos linfócitos 
TH17 é destruir a 
bactérias extra-
celulares e os 
fungos, sobre-
tudo mediante a 
indução da infla-
mação neutrofi-
lica. 
Os linfócitos TH1 
e TH17 cooperam 
na eliminação 
mediada por 
fagócitos de mi-
cróbios na imuni-
dade celular. 
 
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS CD8 EM 
LINFOCITOS CITOTOXICOS 
A diferenciação dos linfócitos TCD8 em 
CTL efetores implica em adquirir uma 
maquinaria necessária para matar as 
células dianas. 
 
Fases indutora e efetora das respostas 
das células T CD8 +: Indução da res-
posta: as células T CD8 + reconhecem 
os peptídios derivados de antígenos 
proteicos que são apresentados por cé-
lulas dendríticas em órgãos linfoides 
periféricos. Os linfócitos T são estimu-
lados a proliferar e diferenciar-se em 
CTLs (e células de memória), que en-
tram na circulação. Migração de células T 
efetoras e outros leucócitos para o local 
do antígeno: as células T efetoras mi-
gram para locais teciduais infectados, 
de crescimento tumoral ou de rejeição 
de enxerto. Funções efetoras de células 
T: CTLs CD8 + reconhecem o antígeno 
nos tecidos e respondem matando as 
células nas quais o antígeno é produzido. 
FUNÇÃO DOS LINFOCITOS COOPERADO-
RES NA CITOTOXIDADE 
• As células T auxiliares podem secretar 
citocinas que estimulam a diferenciação 
das células T CD8 + . A natureza destas 
citocinas será discutida na seção se-
guinte. 
• Células T auxiliares ativadas expres-
sam o ligante CD40 (CD40L), o qual pode 
ligarse a CD40 nas células dendríticas 
carregadas com antígenos. Esta intera-
ção ativa as APCs para torná-las mais 
eficientes para estimular a diferencia-
ção de células T CD8 + , em parte, indu-
zindo a expressão dos coestimuladores. 
Este processo tem sido denominado li-
cenciamento das APCs. 
. 
 
 
 
 
 
 
PAPEL DAS CITOCINAS PARA OS LIN-
FOCITOS CD8 
A IL-12 promove a proliferação e 
diferenciação dos linfócitos TCD8 em 
CTL e linfócitos 
de memoria. 
IL-15 é impor-
tante para a 
sobrevivência 
das células CD8 
+ de memória. 
 
Em que se diferencia CD8 da natural 
killer (NK)? 
As funções efetoras da NK são de 
matar as células infectadas e pro-
duzir IFN-y, que ativa aos macrófa-
gos para que destruía os micróbios 
fagocitados. 
 
 
. 
 
 
 
 
 
 
 
Os linfócitos NK, como os CTLs, têm 
grânulos que contêm proteínas que me-
deiam a morte das células-alvo. Quando 
os linfócitos NK são ativados, a exocitose 
dos grânulos libera essas proteínas 
junto com as células-alvo. 
Uma proteína no grânulo do linfócito NK, 
perforina, facilita a entrada de outras 
proteínas do grânulo, granzimas, no ci-
tosol das células-alvo. Granzimas são 
enzimas que iniciam uma sequência de 
sinais que leva à morte das células-alvo 
por apoptose. 
Ao matar células infectadas por vírus e 
bactérias intracelulares, os linfócitos N 
K removem os reservatórios de infec-
ção. 
 
Os receptores ativadores nas células NK 
reconhecem um grupo heterogêneo de 
ligantes, alguns dos quais podem ser ex-
pressos em células normais e outros 
são expressos principalmente nas célu-
las que estão sob estresse, infectadas 
com microrganismos ou transformadas. 
Os linfócitos citoliticos naturais (NK) e 
outros leucócitos se unem as células 
cobertas de anticorpos mediante re-
ceptores para el Fe as destruir. Esse 
processo se chama citotoxidade celular 
depende de anticorpo.