Metabolismo De Lipídios e Disturbios associados

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Plasticidade metabólica do coração 
 Suprir a demanda metabólica com 
substratos alternativos 
 Em jejum prolongado  fígado sintetiza 
corpos cetonicos: 
o Acetoacetato pode gerar Acetil 
CoA 
o Beta hidroxibutirato  pode gerar 
Acetil CoA 
o Acetona  volátil 
 
 
 Acetil coa geradas por beta oxidação de 
AGL no fígado é destinada para manutenção 
do ciclo de Krebs para atender a demanda 
energética 
 Com desvio para a manutenção da glicemia 
também, haja vista que 90% da 
gliconeogenese ocorre no fígado 
 
 
 
 
 Acetoacetato + beta hidroxibutirato são 
transportados para outros tecidos como 
coração, mm esquelético, rins e cérebro 
 Fígado só produz, ele não consegue utilizar. 
Outros tecidos possuem o aparato 
enzimático para se utilizar dele 
 Mitocôndrias do fígado liberam o 
Acetoacetato + beta hidroxibutirato que são 
transportados pela corernte sanguínea aos 
tecidos periféricos para serem usados como 
fonte alternativa. 
 O mm cardíaco e o córtex renal dao 
preferência ao acetoacetato sobre a glicose, 
a fim de que o cérebro utilize-a 
 Durante o jejum ou diabetes o cérebro utiliza 
o acetoacetato como fonte de energia. Ele 
transforma o beta hidroxibutirato em 
acetoacetato 
 AGL não são permeáveis à barreira 
hematoencefalica, por isso que o cérebro 
utiliza os corpos cetonicos e não AG para 
produção de energia 
 Os corpos cetonicos são combustíveis 
preferenciais dos tecidos extra-hepáticos 
durante o jejum prolongado. 
 
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No fígado, ao contrário do que acontece no músculo 
(onde o destino metabólico da acetil-CoA é a sua 
oxidação no ciclo de Krebs), um dos possíveis 
destinos metabólicos da acetil-CoA formada é a 
formação de corpos cetónicos. 
A entrada da acetil coA no ciclo do acido cítrico 
depende da disponibilidade de oxaloacetato para 
formar citrato. 
No jejum prolongado ou diabetes  oxaloacetato é 
usado pela via da gliconeogênese para formar 
glicose. Assim o acetil coa em excesso vira corpo 
cetonico (acetoacetato, beta hidroxibutirato e 
acetona) 
 
A diminuição da razão [insulina]/[glugagon] 
implica em: 
 Oferta aumentada de AGL ao fígado 
 Aumento da velocidade da oxidação em  e 
da síntese de acetil-CoA 
 Aumento da síntese de corpos cetonicos nas 
mitrocondrias hepáticas 
 
DISTÚRBIOS RELACIONADOS ou Erros Inatos 
do Metabolismo  prova 
 Constitui-se como Uma das mais frequentes 
causas de óbito no primeiro ano de vida. 
(SUDI, do inglês Sudden unexpected death 
in infancy) 
 Segundo estudos, de 3 a 6% das causas de 
morte do recém-nascido são caracterizadas 
como SUDI – em decorrência de erro inato 
do metabolismo (EIM). 
 Deficiência de acil-CoA desidrogenase de 
cadeia média (MCAD), um defeito de beta-
oxidação de ácidos graxos, parece ser o 
principal EIM associado à SUDI. 
 
 Muitos dos Erros Inatos do Metabolismo 
(EIM) são tratáveis, o seu diagnóstico e 
tratamento precoces poderiam prevenir a 
ocorrência de SUDI 
 
 A deficiência de acil-CoA desidrogenase de 
cadeia média (MCADD) é um erro inato 
autossômico recessivo da βoxidação 
mitocondrial de ácidos graxos, causado por 
mutações no gene ACADM (acil-CoA 
desidrogenase) que codifica essa enzima. 
 
o Caracterizada por acumulo de 
gordura no fígado, altos níveis 
sanguíneos de acido octanoico, 
baixo nível de glicose no sangue, 
sonolência, vomito e coma 
o Urina  baixo nível de corpos 
cetonicos urinários + alto nível de 
ácidos dicarboxilicos de 6-10C 
 
 
 
Sobre EIM (erro inato do metabolismo) 
• São enfermidades relativamente raras 
individualmente. 
• Representam uma vasta, diversa e 
heterogênea coleção de condições 
genéticas que são uma causa significante de 
morbidade e mortalidade, principalmente na 
infância. 
• A maioria dos EIM é causada por 
deficiências enzimáticas ou defeitos em 
proteínas de transporte. 
• Os sintomas são variados e a gravidade 
depende da rota metabólica afetada bem 
como do metabólito acumulado. 
• Atualmente são conhecidos 
aproximadamente 1000 EIM, com uma 
incidência total estimada em 1:800! 
 
 
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Classificação clínica dos erros inatos do 
metabolismo (Adaptado de SAUDUBRAY e 
GARCIA-CAZORLA, 2018). 
• GRUPO 1 – Distúrbios que afetam o 
metabolismo intermediário de pequenas 
moléculas. 
• GRUPO 2 – Distúrbios que envolvem o 
metabolismo energético. 
• GRUPO 3 - Distúrbios envolvendo 
moléculas complexas. 
 
 Defeitos mitocondriais são os mais graves 
e geralmente sem tratamento 
 
 
Sintomas que podem indicar um distúrbio 
metabólico 
 
Quadro 1. Exemplos de erros inatos do metabolismo e 
sintomas associados 
 A intolerância a exercícios se relaciona a 
distúrbios da oxidação de ácidos graxos  
sintomas expressivos no coração e na mm 
esquelética 
 
Metabolismo de AG e distúrbios 
 Os distúrbios da oxidação dos ácidos graxos 
(DOAG) são deficiências genéticas 
metabólicas nas quais o organismo é 
incapaz de oxidar os ácidos graxos para 
produzir energia, devido à ausência ou mau 
funcionamento de uma enzima específica. 
 Doenças mitocondriais de beta-oxidação de 
ácidos graxos  mais comuns 
 
o Deficiência de acil-CoA 
desidrogenase de cadeia muito 
longa – VLCAD 
 1° enzima do ciclo da beta 
oxidação quando o substrato 
de cadeia muito longa estiver 
participando da via 
o Deficiência de acil-CoA 
desidrogenase de cadeia média - 
MCAD 
 
Outros tipos 
• Múltiplas deficiências de acil-CoA 
desidrogenases 
• Deficiência da desidrogenase de 3-hidróxi-
acilCoA de cadeia longa 
• Doenças de transporte da carnitina e do 
ciclo da carnitina 
• Deficiência do transporte da carnitina 
• Deficiência da carnitina palmitoiltransferase 
I 
• Deficiência da carnitina-acilcarnitina 
translocase 
• Deficiência da carnitina palmitoiltransferase 
II 
 
Os pacientes afetados pela deficiência de MCAD 
geralmente são assintomáticos e os sintomas são 
precipitados por períodos de jejum prolongado ou 
de outras formas de estresse metabólico, 
usualmente associadas a infecções virais ou 
bacterianas. 
Alguns sintomas são: 
- Hipoglicemia hipocetótica recorrente 
- Letargia, vômitos, disfunção hepática aguda 
- Convulsões e coma, também pode ocorrer morte 
súbita 
 Deficiência de MCAD em decorrência de um 
defeito hereditário metabólico de herança 
autossômica recessiva 
 Mutação pontual em que há substituição de 
lisina por acido glutâmico na posição 329 do 
precursor da enzima MCAD resultando em 
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repercussão metabólica no que diz respeito 
a demanda metabólica 
 Incidência de 1:10.000 a cada 27.000 
Nascidos vivos 
 Esse defeito gera acumulo de acil coA 
graxo e déficit nos produtos 
 O defeito da MCAD é o principal distúrbio da 
beta oxidação seguido pela fenilcetonuria 
 
 
 
Características gerais da deficiência de MCAD 
Pacientes com deficiência de MCAD são normais ao 
nascimento e geralmente apresentam sintomas 
clínicos entre 3 e 24 meses de vida, em resposta 
tanto ao jejum prolongado (por exemplo, o 
desmame da mamada noturna) quanto a infecções 
comuns intercorrentes (por exemplo, viroses 
gastrointestinais ou infecções de vias aéreas 
superiores), que tipicamente causam perda de 
apetite e aumentam o consumo de energia, devido 
à febre. Apresentação tardia na fase adulta também 
é possível. 
Este quadro clínico pode levar em alguns casos ao 
diagnóstico de Síndrome de Reye, que é 
caracterizada por encefalopatia aguda não 
inflamatória com hiperamonemia, disfunção 
hepática e infiltração gordurosa do fígado.1 
A deficiência de desidrogenase dos ácidos graxos de 
cadeia média (MCAD) está, em termos bioquímicos, 
 
1 https://dle.com.br/artigos-e-links-relacionados/disturbios-da-oxidacao-
dos-acidos-graxos-incluindo-a-deficiencia-de-acil-coenzima-a-desidrogenase-
de-cadeia-mediaassociada a uma alteração do perfil de ácidos graxos 
livres no plasma e ácidos orgânicos na urina(1-6, 8-14). 
Portanto, testes iniciais incluem a análise do perfil de 
acilcarnitinas em sangue por espectrometria de massas 
em tandem (MS/MS), a análise de ácidos orgânicos na 
urina por cromatografia gasosa acoplada à 
espectrometria de massa (CG/MS) e a análise de 
acilglicinas na urina por CG/MS. 
 
EX: Devido ao bloqueio enzimático, os ésteres acil-CoA 
de cadeia média se acumulam na mitocôndria, sendo 
metabolizados pelas vias alternativas com produção de 
ácidos dicarboxílicos de cadeia média (ácido adípico, 
subérico, sebácico e dodecanedioico na urina) e/ou 
eliminados sobre a forma de acilglicinas 
 
 Clinicamente a doença caracteriza-se por 
episódios agudos de hipoglicemia 
hipocetótica com hepatomegalia (síndrome 
pseudo-Reye) desencadeados pelo jejum 
ou infecções, que ocorrem geralmente nos 
primeiros dois anos de vida. Não se verifica 
envolvimento muscular ou cardíaco. O 
diagnóstico é sugerido por um perfil 
característico de ácidos orgânicos urinários, 
ácidos gordos de cadeia média e 
acilcarnitinas no plasma. 
 O tratamento envolve a perfusão de grandes 
doses de glucose e eventualmente a 
suplementação com L-carnitina. O 
prognóstico é bom, desde que sejam 
evitados o jejum e os estados catabólicos 
 
Quando a necessidade energética é superior ao 
aporte externo de glicose (a partir da alimentação) 
e aporte interno de glicose (reservas hepáticas de 
glicogéneo, neoglicogénese), inicia-se o processo 
da da βoxidação dos ácidos gordos. Se esta via 
metabólica está prejudicada por uma deficiência de 
MCAD, produz-se uma hipoglicemia hipocetósica 
(com ausência ou deficiência de corpos cetónicos 
por déficit de síntese de acetil-coA, produto final da 
beta oxidação), o que induz coma. 
 
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Deficiência de MCAD e lipotoxicidade 
 O déficit da MCAD = distúrbios relacionados 
ao metabolismo de AG responsáveis por 5% 
de casos de morte súbita em neonatos 
 Isso resulta em bloqueio da beta 
oxidação gerando acumulo de 
metabólicos como o Acil carnitina 
internalizada na matriz mitocondrial 
 Acumulo de AGL circulantes pois a rota 
metabólica da matriz está comprometida e 
consequentemente os AG internalizados e 
circulantes acabam sendo acumulados  
lipotoxicidade 
 Isso afeta tanto a função quanto a 
integridade do coração, fígado, cérebro, mm 
esquelético 
 
 LIPOTOXICIDADE  perda do aspecto 
morfológico e da função bioenergética 
das mitocôndrias 
 
 Ocorre diminuição da gliconeogenese 
hepática 
 
 Diminuição da v do ciclo de Krebs + déficit 
energético 
 
 MCAD bloqueia via da beta oxidação 
gerando lipotoxicidade e disfunção 
mitocondrial e bloqueio de rotas metabólicas 
(gliconeogenese + ciclo de Krebs) 
 
 
 
 
 Liberação de citocinas gera inflamação 
 Isso ocorre porque AGL não são substratos 
da beta oxidação. Eles precisam passar pelo 
ciclo da carnitina antes 
 
Mecanismos de acúmulo de gordura excessiva no 
fígado 
1. Entrada excessiva de ácidos graxos para o 
fígado, que pode ocorrer pela ingestão 
excessiva de gordura com a alimentação ou 
pela mobilização do aumento de 
triglicerídeos do tecido adiposo 
2. Função anormal do hepatócito, que pode 
levar ao acúmulo excessivo de triglicerídeos 
no hepatócito devido à redução, nesta 
célula, da oxidação dos ácidos graxos. 
3. Aumento na esterificação de ácidos graxos 
a triglicerídeos. 
4. Redução na síntese de apoproteínas e 
subseqüente decréscimo na produção e 
exportação de lipoproteínas pelo hepatócito 
 
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 Barreira para dificultar a metabolização dos 
AGL = deficiência da MCAD (acil coa 
desidrogenase): representada pelo X 
 Ocorre quadro de descompensação 
metabólica aguda  devido à sobrecarga 
metabólica do fígado que não supre o 
organismo com metabolitos importantes. 
 
Efeitos: 
o Redução da gliconeogense 
o Redução da produção de corpos 
cetonicos  via em jejum 
 MCAD – 1° enzima da rota da 
beta oxidação. Sem ela não 
há encurtamento das cadeias 
C e não há liberação de acetil 
coa 
o Redução da ureagênese – papel do 
fígado na síntese de ureia em 
condições de normalidade 
metabólica – desintoxicar o 
organismo em decorrência do 
acumulo de amônia do metabolismo 
proteico 
 
Hipoglicemia hipocetotica = baixa de glicose e de 
corpos cetônicos (importantes para o cérebro, 
coração, mm esquelético) 
Investigar deficiência de MCAD sem diagnóstico 
precoce decorrente de encefalopatia hepática – 
analisar achados da autopsia que incluem: 
 Edema cerebral 
 Infiltração gordurosa hepática, renal e 
cardíaca 
 
 
 
DEFICIÊNCIA DA L-CARNITINA 
As causas de deficiência de carnitina 
compreendem: 
• Ingestão inadequada (p. ex., dietas da 
moda, falta de acesso, nutrição parenteral a 
longo prazo). 
• Incapacidade de metabolizar a carnitina 
em razão de deficiências enzimáticas (p. 
ex., deficiência de carnitina 
palmitoiltransferase). 
• Diminuição da síntese endógena de 
carnitina decorrente de disfunção grave do 
fígado. 
• Perda excessiva de carnitina decorrente de 
diarreia, diurese ou hemodiálise. 
• Distúrbio hereditário em que a carnitina 
extravasa dos túbulos renais. 
• Aumento das necessidades de carnitina em 
estado de cetose e alta demanda de 
oxidação de gordura (p. ex., durante doença 
crítica como sepse ou queimaduras 
extensas; após grande cirurgia do trato 
gastrointestinal). 
• Níveis musculares de carnitina reduzidos 
por conta de dano mitocondrial (p. ex., 
devido ao uso de zidovudina). 
• Uso de valproato. 
 
 
CARNITINA 
 Obtida pela dieta (fonte exógena) e 
biossíntese nos rins e fígado 
 Ativa CT, CP1/2, CACT = proteinas 
transportadoras ou enzimas que utilizam da 
carnitina para suprimento energético do 
coração, mm esquelético, fígado, rins, 
cérebro 
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 Cérebro = de forma indireta, por meio dos 
corpos cetônicos 
O aminoácido carnitina é necessário para o 
transporte dos ésteres de acil-coenzima A (CoA) 
dos ácidos graxos de cadeia longa para o 
miócito mitocondrial, onde são oxidados para 
fornecer energia. 
 
 
 
 
 
CT = transportador de carnitina na mm celular 
 LCA carnitina é o produto da ação da 
CPT-1 com a LC-A 
 A CPT-1 transfere a carnitina para a LC-A 
 O complexo LCA carnitina é reconhecido 
pela CACT (ancorada na proteína 
trasnmembrana na mm mitocondrial interna) 
e internaliza o complexo 
 CPTII atua reciclando a carnitina do 
complexo e marcando o LCA com a 
Coenzima A = gera o acil coa graxo 
 Acil coa graxo é substrato das enzimas da 
beta oxidação 
 
CT: transportador de carnitina 
CACT: enzima acilcarnitina translocase. 
CPT-I: carnitina palmitoil transferase I 
CPT-II: carnitina palmitoil transferase II 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 O metabolismo muscular é prejudicado pela 
deficiencia de carnitina, causando 
miopatias, hipoglicemia, ou miocardiopatias. 
Crianças tipicamente apresentam-se com 
encefalopatia hipoglicêmica e hipocetótica. 
A maioria dos tratamentos consiste na 
administração de l-carnitina. 
 Em adultos, o diagnóstico definitivo se baseia 
nos níveis de acilcarnitina sérica, urinária e 
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tecidual (músculo e fígado para deficiência 
sistêmica; apenas músculo para deficiência 
miopática). 
 Em neonatos, a deficiência de 
palmitoiltransferase carnitina é diagnosticada 
com espectrometria da massa para triagem 
do sangue. 
Defeito no ciclo da carnitina: recém-nascidos 
• Sintomas: perda de apetite, hepatomegalia, 
irritáveis, letárgicas, gatroenterites, infecção 
do trato respiratório, hipoglicemia, com teor 
reduzido de corpos cetônicos na urina, 
hiperamonemia – coma e morte. 
• Tratamento: suplementação de carnitina = 
(efetiva apenas se o aparato enzimático 
relacionado ao ciclo dela estiver normal). 
 
 
 
 
 
Efeitos da Suplementaçãoda carnitina (efetiva 
apenas se o aparato enzimático relacionado ao 
ciclo dela estiver normal) 
 
 
 
 
A maioria das doenças de beta-oxidação de 
ácidos graxos impedem o uso de gordura ou 
proteína como uma fonte alternativa durante 
períodos de jejum e/ou períodos de aumento de 
demanda metabólica. São sintomas de doenças 
metabólicas ocultas - Hipoglicemia e acidose 
metabólica. 
 
 
Defeito No Ciclo Da Carnitina 
Defeito Nas Enzimas Da Beta-Oxidação 
 
Os principais achados neuropatológicos dos 
pacientes com deficiência de MCAD são: 
microcefalia, edema cerebral e anomalias no lobo 
frontal. Em muitos casos ocorre acúmulo 
microvesicular de lipídeos no fígado, similar ao 
acúmulo observado em pacientes com síndrome de 
Reye. Também pode ocorrer rabdomiólise, acúmulo 
microvesicular de lipídeos entre as miofibrilas e de 
glicogênio detectados por biópsia muscular. 
 
 Metabolismo aeróbico fica comprometido e 
eles passam a utilizar fermentação. Isso 
causa quadro de acidose metabólica e 
hipoglicemia 
 
 
 
 
 
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Exercicios 
Marque V/F 
1. Corpos cetonicos podem ser utilizados para 
produção de Acetil CoA 
2. A oxidação de AG é um processo constante 
no metabolismo energético 
3. Os corpos cetonicos, beta hidroxibutirato + 
acetoacetato são transformados em 
acetilcoa e entram no ciclo de Krebs 
4. Os corpos cetonicos são utilizados pelo 
fígado para produção de energia 
5. Fígado realiza beta oxidação 
6. Cérebro não utiliza corpos cetonicos para o 
aporte energético 
7. Defeitos na acil-CoA desidrogenase de 
cadeia média (MCAD) geram danos à beta 
oxidação 
8. Os sintomas da deficiencia de MCAD são 
expressos no período pós prandial 
9. Infecções virais são fatores deflagrantes do 
pródomo de deficiencia de MCAD, haja vista 
que a febre aumenta o consumo energético 
 
 
Gabarito 
 
1. v 
2. f 
3. v 
4. f 
5. f 
6. f 
7. V 
8. F 
9. V 
 
 
Justificativa 
2. ela é regulada de forma que ocorra somente 
quando houver a necessidade de energia, isto é, em 
baixo aporte de glicose. O ciclo da carnitina é uma 
etapa determinante do processo, haja vista que o 
acil-graxos que são translocados para a mitocôndria 
já estão comprometidos com a oxidação. Enquanto 
os citossolicos podem formar TAG ou fosfolipideos 
de membrana 
4. Tecidos extra-hepáticos (rins, coração, cérebro) 
possuem maior afinidade com os corpos cetonicos 
para o metabolismo. Fígado apenas realiza 
cetogenese, e encaminha os produtos para os 
tecidos extra 
6. Utiliza principalmente o acetoacetato. Se chegar 
aporte de beta hidroxibutirato ele transforma em 
acetoacetato. 
8. São expressos em período de jejum prolongado 
em que há redução do aporte de glicose e 
necessidade do uso de AGL para o metabolismo 
energético por meio da beta oxidação. 
 
Responda: 
I. Quem se beneficia da síntese de 
corpos cetonicos? 
Os corpos cetonicos são combustíveis preferenciais 
dos tecidos extra-hepáticos durante o jejum 
prolongado. O mm cardíaco (possui uma 
hexoquinase com menor afinidade à glicose em 
relação a quinase do fígado) e o córtex renal dão 
preferência ao acetoacetato sobre a glicose, a fim 
de que o cérebro a utilize. 
II. Qual a importância da cetogenese? 
A cetogênese é um mecanismo que permite ao 
fígado oxidar grandes quantidades de ácidos 
gordos e, ao mesmo tempo, converter parte dos 
ácidos gordos aí chegados num combustível 
utilizável pelo cérebro. 
 
III. Relembre os mecanismos do 
metabolismo cardíaco (ciclo da 
carnitina e beta oxidação) 
 
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IV. Qual a importância da acetil coa para 
o fígado? 
A acetil coa pode ser convertida em corpos 
cetonicos exportados para tecidos extrahepáticos 
quando a glicose não está disponível. 
V. Explique um mecanismo de regulação 
do ciclo da carnitina 
A malonil CoA tem sua concentração aumentando 
na hiperglicemia. E ela inibe a CAT-1 garantindo 
que a oxidação de AG não ocorra quando há aporte 
suficiente de glicose 
+ 
Quando a razão NADH/NAD+ é alta a enzima 3 
(beta hidroxiacil coa dsh) da beta oxidação é inibida 
+ 
Altas concentrações de acetil coA inibem a tiolase 
(enzima da etapa 4 da betaoxidação) 
 
VI. Como o glucagon influencia na beta 
oxidação? 
Quando os níveis de glicose estão baixos, há 
liberação de glucagon que ativa a proteína quinase 
dependente de AMPc que fosforila ACC inativando-
a. ACC era responsável por ativar a malonil CoA 
que inibia a CAT-1. Sem a inibição há transporte de 
AG pelo ciclo da carnitina 
 
VII. Em um individuo com deficiencia de 
carnitina há o agravamento dos 
sintomas durante jejum, exercício e 
dieta rica em gordura. Explique a 
razão 
 
O aminoácido carnitina é necessário para o 
transporte dos ésteres de acil-coenzima A (CoA) 
dos ácidos graxos de cadeia longa para o miócito 
mitocondrial, onde são oxidados para fornecer 
energia. 
 A intolerância a exercícios se relaciona a 
distúrbios da oxidação de ácidos graxos  
sintomas expressivos no coração e na mm 
esquelética 
 
VIII. Explique porque ocorre o acumulo de 
gordura no fígado