AULA 01 Química farmacêutica- Propriedades físico-químicas de fármacos

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Universidade Estadual da Paraíba
Centro de Ciências Biológicas e da Saúde
Departamento de Farmácia
Química Farmacêutica 
Aula: 01
Data: 07/08/19
 Introdução a Química Farmacêutica
A relação estrutura atividade , objetiva conhecer como a estrutura química de um fármaco pode influenciar na atividade biológica. Estruturalmente e eletronicamente, existe relação estrutura-alvo permitindo que o fármaco reconheça os receptores específicos ao qual devem se ligar, quimicamente falando, a estrutura reconhece seu receptor pois ela possui uma afinidade eletrônica chamada de refratividade molar que é semelhante aos neurotransmissores, sendo isto uma ferramenta utilizada para planejar fármacos, conhecida como LDDD - Desenho de Fármaco baseado no ligante endógeno. Um fármaco pode até surgir ao acaso, mas trás consigo na estrutura, características eletrônicas de uma afinidade por seu receptor que é semelhante a um outro fármaco que também possui afinidade pelo mesmo receptor.
 	A diferença básica entre noradrenalina e os beta-bloqueadores,é que, um é agonista e o outro antagonista, respectivamente. O que faz um fármaco ser agonista ou antagonista? O agonista por um lado, desencadeia a cadeia, isso é, ele precisa se ligar a pontos estratégicos específicos (sítio catalítico) e fazer uma mudança de conformação, principalmente no alvo, especialmente nesse caso os receptores, que é o que fica na superfície da membrana, chamado de alvo-biológico ao invés de receptor na verdade. Pois receptor é uma ideia de uma estrutura que fica principalmente na superfície da membrana celular. Mas, quando se fala de receptores acoplados à proteínaG ou receptores adrenérgicos ou colinérgicos (principalmente adrenérgicos) está se falando de receptor de membrana. 
	Então, quando o agonista se liga ao alvo-biológico, ele precisa se ligar a aminoácidos ou resíduos de aminoácidos que fazem parte desse receptor específico para que ele possa fazer uma mudança conformacional na sua estrutura e assim abrir um pequeno canal, que normalmente são os canais de sódio. Sendo isso explicado na biofísica quando se fala em polarização, despolarização e repolarização da membrana, aliado a isto tem-se o potencial de ação que é um processo fisiológico normal. Em resumo, quando um fármaco se liga para ser agonista, ele precisa se ligar aos resíduos de aminoácidos corretos na posição correta e acionar esse gatilho.
	O fármaco antagonista difere, pois ele vai se ligar a outros resíduos de aminoácidos que não necessariamente são os do sítio catalítico, mas que são do mesmo receptor e o que faz ele se ligar a esse resíduos, e impedir que o seu ligante endógeno faça essa interação é a afinidade, a força eletrostática que ele tem em relação aos outros resíduos de aminoácidos ou seja, o tipo e a forma bloqueiam aquele outro alvo que faz com que ele tenha mais afinidade por aquele alvo-biológico do que o próprio ligante. Então isso faz com que, o fármaco, se ligue a outros resíduos de aminoácidos, bloqueiam e impedem que o ligante endógeno vá e se ligue ao sítio catalítico e desencadeia a sua resposta farmacológica, mas ambos tem afinidade pelo mesmo alvo, porque ambos apresentam tamanhos, configurações eletrônicas que são semelhantes para que ele tenha afinidade a esse alvo. Sendo isto chamado de relação estrutura atividade (REAQ). Como é o funcionamento? Por exemplo, têm-se uma estrutura básica e pode-se mudar um átomo, esse único átomo mudado na estrutura pode aumentar a atividade biológica ou aumentar a afinidade pelo receptor, ainda pode reduzir a atividade ou pode ainda, bloquear a atividade daquele átomo.
Vamos pensar.. 
 ESTRUTURA DO AAS
O AAS possui afinidade específica por uma enzima, a COX, que dependendo da dose desencadeia atividade antiinflamatória ou anti-plaquetária. Pensa-se que em alguma posição do anel aromático pode-se fazer uma substituição já que nas 4 posição do anel, se tem átomos de hidrogênio, o que caracteriza o AAS, substitui-se na posição R (no anel) por qualquer grupamento, que pode ser:
R - CH3 (metil) - I+ (efeito indutivo positivo)
R - F (Flúor) - I- (efeito indutivo negativo) e M+ (Mesomérico positivo), sobressai o efeito I-
R - NO2 (Nítrico) M- (Efeito Mesomérico negativo)
R - NH2- I-(efeito indutivo negativo) e M+ (mesomérico positivo), sobressai o M+
Ou pode ainda ser substituído por outro resíduo de ácido carboxílico, primeiro observa-se qual é a posição em que qualquer um desses substituintes poderiam estar no aromático, segundo, qual o perfil de cada um desses substituintes, para isso se faz necessário entender o que são os efeitos eletrônicos, pois esses efeitos vão influenciar na resposta farmacológica pois pode aumentar ou diminuir a afinidade do composto com o seu alvo, existe uma fórmula usada, chamada de Relação estrutura atividade quantitativa - QSAR que quantifica, existe uma expressão matemática que diz em valores numéricos o quão expressivo é a variação dessa resposta farmacológica, levando-se em consideração esses efeitos eletrônicos em cima da estrutura do AAS, tudo isso considerando que o R seja H. Isso é, se fizer uma substituição de qualquer um dos hidrogênios do anel, em qualquer uma das 4 posições levará a uma alteração eletrônica na estrutura da molécula fazendo com que ela possa ter uma variação na resposta farmacológica, essa variação de resposta pode ser proveniente de um efeito farmacocinético quando essa mudança influencia na propriedade fisico-quimica desta molécula ou uma variação farmacodinâmica quando aumenta ou diminui a afinidade dessa molécula por seu receptor, isso é o que se chama de QSAR, utilizado no processo de planejamento de fármacos, porque com isso pode-se ver, por exemplo a partir da estrutura do AAS e com os substituintes acima expostos, qual deles apresentou o melhor perfil de interação com o alvo, qual deles apresentou a menor toxicidade, elegendo assim uma nova estrutura, provando, quantificando a resposta farmacológica e a diminuição da toxicidade surgindo um novo fármaco.
Sabendo que o flúor é o átomo mais eletronegativo da tabela periódica, apresentando sete elétrons na última camada. Sabendo ainda que o Flúor possui uma maior densidade de elétrons na última camada e está muito próximo do núcleo, o hidrogênio tende a se aproximar e compartilhar os elétrons, porém por o flúor possuir uma maior carga de elétrons ele vai tender a puxar elétrons para o núcleo, quando um átomo ganha elétrons ou possui uma maior densidade eletrônica ele vai tender a ter uma carga parcial negativa r, e o hidrogênio por estar doando elétrons possui carga positiva já que houve uma diminuição de densidade eletrônica na sua estrutura. 
Molécula polar, possui pólos positivos e negativos, assim a eletronegatividade influencia na polarização celular, sendo isto uma propriedade físico-química da estrutura sendo influenciado pelo pH do meio, o que é inerente à estrutura e o pka, então o ácido fluorídrico apresenta um pka e não o pH, O pH é o meio que ele vai transformar, que pode possuir pH alto ou baixo. Sendo uma molécula muito polarizada possui pH baixo. Quando ela entrar em contato com uma molécula de água irá dissociar e transferir o próton para a molécula de água que irá influenciar na absorção do fármaco, a molécula de é polar, e moléculas polares são capazes de dissolver moléculas polares, e moléculas apolares são capazes de dissolver moléculas apolares, a mesma regra se dá para solventes para solubilização, se uma molécula é polar, ela forma pólos pois existe diferença de eletronegatividade entre os átomos. 
Por este motivo existem substâncias que são hidrossolúveis, enquanto outras não são já que não existe diferença eletronegativa significativa entre elas. Considerando uma estrutura formada de carbono e hidrogênio, a diferença de eletronegatividade é pouca, implica-se em dizer que não existe polarização, sendo uma molécula apolar, então a água não é capaz de entrar, já que não se possui carga parcial positiva ou negativana estrutura, assim a molécula de água não vai conseguir solvatar a molécula formada de C e H, assim a molécula de água vai separar ou revestir as fases criando uma tensão superficial entre as moléculas.
	No processo de absorção de um fármaco, primeiro a molécula precisa ser dissolvida, em um comprimido a primeira etapa é a dissolução, por o corpo humano ser formado em grande parte de água, esses fármacos precisam ser solúveis em água, já que todos os alvos biológicos estão banhados por água, assim é imprescindível que a molécula do fármaco possua o mínimo de afinidade pela molécula de água, para isso, é necessário que se tenha o mínimo de polarização, para isso é necessário que se tenha eletronegatividade. Mas existe uma limitação, pois as membranas biológicas são formadas por uma bicamada lipídica conhecidos como fosfolipídeos de membrana que possuem caráter lipofílico, logo atravessam eles, moléculas apolares, se faz necessário então uma molécula que seja apolar e polar ao mesmo tempo , pois se ela for extremamente polar não conseguirá atravessar a membrana biológica, e se a molécula for muito apolar, ela não vai ser solvatada ou hidrossolubilizada pelas moléculas de água, assim, é fundamental que se tenha o Equilíbrio Lipofílico e Hidrofílico, conhecido por coeficiente de partição ou logP o que é fundamental para entender desde o processo de dissolução até o processo de absorção que é a 1º etapa da fase I da farmacocinética, se influencia na farmacocinética do processo de absorção, influenciará diretamente no processo de ação do fármaco, ou seja, na resposta farmacológica pois o fármaco não teve absorção não atingido o alvo biológico e essa absorção está relacionada com o coeficiente de partição, conhecida como logP. 
	O logP ideal para que se tenha um equilíbrio hidrofílico-lipofílico está entre 0 e 3, porém a maioria dos fármacos está entre 2 e 5, e a polarização só ocorre se a molécula tiver diferentes pontos de eletronegatividade entre os átomos para que possa gerar uma carga parcial positiva e negativa e possa interagir com a molécula de água. Coeficiente de partição relaciona-se diretamente com a capacidade de se solubilizar e deve ser observado, já que ele pode ser negativo, se é negativo, sabe que se é muito hidrofílica.
· Quanto menor o valor de log, maior a hidrofilia da molécula 
· Quanto maior o valor de log, maior a lipofilia da molécula
Se uma molécula é extremamente hidrofílica, ela vai ser solúvel, mas será eliminada pois quando chegar no intestino ou no estômago vai ser absorvido e se for muito lipofílico não vai ser solubilizada e será eliminada junto com as fezes, sem resposta farmacológica, de acordo apenas com o coeficiente de partição, que é apenas uma etapa da influência fisico-quimica, mas ainda possui influência do pKa e outros efeitos. 
Em relação a estereoquímica e ação dos fármacos, sabe-se que o carbono quiral possui seus 4 ligantes diferentes e possuem uma configuração, que pode ser R ou S. Porém o alvo biológico é capaz de reconhecer apenas uma configuração, as diferentes configurações resultam em diferentes configurações com o alvo-biológico.
Complexo RS
Configuração R sentido horário
Configuração S sentido anti-horário
Dependendo da conformação de ligação do fármaco com o sítio catalítico, tem-se agonistas totais, parciais ou antagonistas.
A enzima isomerase, é capaz de converter um enantiômero em outro. 
Metabolismo de fármacos
Divide-se em duas fases. Fase I: Oxidação, redução e hidrólise; Fase II: Conjugação (com ácido glucurônico, o mais abundante) com sulfatos, com aminoácidos (principalmente glicina), com ácido mercaptúrico , com glutationa.
Após o processo de absorção, tem-se o processo de distribuição
Dissolução -- Fase Farmacêutica. Farmacocinética: Absorção, distribuição, metabolização e excreção, entre a fase de metabolização e excreção, tem-se a fase Farmacodinâmica onde ele vai exercer o efeito farmacológico. Quando o fármaco entra em processo de distribuição, tem-se alguns aportes sanguíneos com fluxos maiores. Ao entrar na corrente sanguínea o fármaco vai para aonde tem volumes maiores de distribuição e depois segue para os compartimentos menores. O sistema porta-hepático distribui principalmente o sangue para fígado, pulmões, coração e cérebro, sendo o fígado o principal órgão responsável pela metabolização. No fígado o fármaco pode sofrer o efeito de 1º passagem, ou seja quando o fármaco passa pelo fígado ele sofre metabolização antes mesmo de exercer o seu efeito farmacológico pois existem enzimas do sistema microssomal hepático que fazem parte do complexo do sistema do citocromo P450 que é responsável por essa metabolização, e quando essas moléculas apresentam pontos específicos de metabolização, significa que quando ela passa nessa região sofre extensa metabolização mesmo antes de sofrer efeito farmacológico.
Quando na estrutura do fármaco se tem o grupo funcional éster, esse sofre ação das esterases por meio de hidrólise que faz parte da I fase de metabolização, a hidrólise quebra a função éster levando a formação de um álcool e ácido carboxílico, sendo este um efeito de primeira passagem. Quando o fármaco é metabolizado objetiva-se excretar na forma de urina que é composta de água, então o fármaco precisa ser hidrofílico, o principal objetivo da metabolização de fármacos é transformar moléculas lipofílicas em moléculas hidrofílicas, tanto que os fármacos lipofílicos apresentam taxas de metabolização maior do que os fármacos hidrofílicos. Fármacos hidrofílicos possuem baixa permeabilidade entre as membranas sendo facilmente excretado na urina, fármacos hidrossolúveis não atingem o SNC pois não conseguem ultrapassar a barreira hemato-encefálica (BHE). Se o fármaco é lipofílico, corre o risco de atravessar as membranas biológicas e inclusive atingir o cérebro. Substâncias hidrofílicas por serem mais polares apresentam potenciais eletrostáticos diferentes que favorecem a interação delas com mais alvos, eliminar substâncias hidrofílicas é o objetivo, mas quando a substância é lipofílica o organismo se encarrega de transformá-las em substâncias hidrofílicas.
A latenciação: transformação de um fármaco em um pró-fármaco engloba os pró-fármacos que serão ativados dentro do organismo depois de metabolizados, para saber se ele precisa ser ativado é necessário conhecer qual a via de metabolização. Enzima esterase: hidrolisa o pró-fármaco, o que se chama de esterificação, ativando o fármaco para que se tenha atividade farmacológica. A latenciação é extremamente importante, principalmente quando se quer direcionar o fármaco para um alvo ou quando se deseja melhorar as suas propriedades farmacocinéticas. Farmacóforo, é a parte da molécula responsável pelo efeito farmacológico.