Propriedades Físico-Químicas dos Fármacos

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Propriedades físico-químicas 
dos fármacos
Tarley Cristino
Tópicos a serem abordados
• Propriedades físico-químicas:
• Solubilidade em água;
• Coeficiente de partição óleo-água;
• Grau de ionização.
Propriedades 
biofarmacêuticas
Influenciam a ação 
biológica
Propriedades biofarmacêuticas
• Facilitar a absorção e distribuição: aumentar a concentração do
fármaco nos vários sítios ativos;
• Facilitar uma orientação específica na superfície do receptor para que
uma sequência de eventos seja iniciado para levar ao efeito
farmacológico desejado.
Substâncias que não apresentam as propriedades 
biofarmacêuticas adequadas, podem exercer ação 
farmacológica precária ou ser totalmente ineficaz.
As fases de ação dos fármacos
Dose
Desintegração 
e dissolução
• Fase 
farmacêutica
ADME
• Fase 
farmacocinética
Interação 
fármaco-
receptor
• Fase 
farmacodinâmica
EFEITO
Hidrossolubilidade
Hidrossolubilidade/
Lipossolubilidade
pKa
Efeitos Estéricos e 
eletrônicos
Propriedades / parâmetros físico-químicos
1º - Solubilidade:
a) Fármaco hidrofílico: se dissolve em solventes
polares (aquosos).
Importância da solubilidade
• A hidrossolubilidade e a lipossolubilidade afetam
diretamente as fases farmacêutica e farmacocinética!!!
• Para serem absorvidos, os fármacos devem ser/estar solúveis
no meio em que ocorrerá a absorção;
• As formas farmacêuticas sólidas devem se desintegrar e o
princípio ativo deve ser solúvel no meio (água, íons, enzimas,
bile,...)
DesintegraçãoDissolução
Desintegração e dissolução
Observação: além da solubilidade 
intrínseca do fármaco, é importante 
ressaltar que a velocidade de 
desintegração da forma farmacêutica e 
o tamanho das partículas TAMBÉM 
influenciam na etapa de dissolução!!!
Desintegração e dissolução
Problemas de solubilidade
• Fármacos pobremente solúveis em água não são absorvidos
adequadamente por via oral e precisam de outras vias de
administração ou apresentam baixas concentrações plasmáticas;
• Fármacos muitos hidrossolúveis não atravessam a membrana
plasmática por difusão passiva, que é o principal processo de
absorção de fármacos;
b) Fármaco lipofílico: se dissolve em solventes
apolares (orgânicos).
Lipossolubilidade
• A absorção depende da lipossolubilidade do fármaco, uma vez que
esta propriedade está relacionada com a passagem ATRAVÉS das
membranas lipídicas
• A lipossolubilidade de uma substância pode ser verificada pelo seu
coeficiente de partição óleo/água.
Lipossolubilidade
• Coeficiente de partição: é a expressão da capacidade lipofílica da 
substância 
p = [ fase orgânica]
[fase aquosa]
A ESTRUTURA QUÍMICA 
DETERMINA A LIPOFILICIDADE
Nem muito, nem pouco!!!!
• As substâncias mais lipofílicas, ou seja, com maior coeficiente de
partição o/a são, normalmente, melhor absorvidas;
• O coeficiente de partição o/a não pode ser demasiadamente alto,
pois pode dificultar a dissolução dos fármacos nos líquidos do trato
gastrointestinal.
Lipossolubilidade X atividade biológica
Coeficiente de partição 
• Lipossolubilidade da molécula é dada por LogP;
Coeficiente de partição
Lipossolubilidade
• Os fármacos que apresentam
maior coeficiente de partição,
tem maior afinidade pela fase
orgânica e, portanto, tendem a
ultrapassar com maior afinidade
as membranas hidrofóbicas.
• Grupos funcionais polares
alteram o coeficiente de
partição.
Coeficiente de partição
• Grupos funcionais polares
alteram o coeficiente de
partição e consequentemente o
tempo de meia-vida.
E na prática????
Reatividade química
Brønsted-Lowry (1923)
• Ácido: espécie que doa um
próton (H+);
• Base: espécie que aceita um
próton;
• Mais utilizada em Química
Orgânica;
Lewis (1923) 
• Ácido: substância que aceita um 
par de elétrons;
• Base: substância que doa um par 
de elétrons 
Mais ampla que a definição de
Brønsted-Lowry
Ácidos e bases segundo Brønsted-Lowry 
• Reações de transferência de prótons:
• Ácido conjugado;
• Base conjugada. 
H3O+ íon oxônio ou hidrônio
Ionização do ácido
• A força do ácido é medida pela constante de dissociação ácida ou
constante de ionização Ka:
• Quanto maior a constante de dissociação, mais forte é o ácido;
• Ácidos fortes: Ka maior que 55 (íon hidrônio);
• Quanto mais forte é o ácido, maior é o Ka e menor é o seu pKa;
• A força do ácido é determinada pela estabilidade da sua base conjugada –
quanto mais estável é a base, mais forte é o ácido conjugado. 
Grau de ionização (para fármacos ácidos ou 
básicos)
• Capaz de expressar, dependendo da natureza química do fármaco e
do pH do meio, a contribuição percentual relativa das espécies
ionizadas e das não-ionizadas.
Os fármacos são, em geral, ácidos ou bases 
fracas, cujas formas neutra e ionizada se 
mantém em equilíbrio quando em solução
As fases de ação dos fármacos
Dose
Desintegração 
e dissolução
• Fase 
farmacêutica
ADME
• Fase 
farmacocinética
Interação 
fármaco-
receptor
• Fase 
farmacodinâmica
pKa é inversamente 
proporcional à
lipofilicidade. Espécies 
não-ionizadas 
conseguem atravessar
as membranas por 
transporte passivo
espécies ionizadas podem 
interagir
com o receptor através de 
interações iônicas ou 
dipolo
EFEITO
Grau de ionização
• A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas;
• Expressa o pH do meio em que 50% do fármaco está na forma
ionizada e 50% está na forma molecular;
• Importante na fase farmacocinética, já que o grau de ionização é
inversamente proporcional à lipofilicidade;
• Espécies não-ionizadas (forma molecular) são mais
lipofílicas e portanto, atravessam a membrana por transporte
passivo;
• Espécies ionizadas dificilmente atravessam as membranas
Também importante na fase farmacodinâmica, já que vários
fármacos interagem com o receptor na forma ionizada.
Equação De Henderson-Hasselbach
• Vamos considerar um ácido:
Se pX = - logX, logo
Porcentagem de ionização
• Ácidos fracos: 
% de ionização (ácidos) = 100 
1 + antilog (pH – pKa)
• Bases fracas: 
% de ionização (ácidos) = 100 
1 + antilog (pKa – pH)
Fármacos ácidos ou básicos
• Grau de ionização em um determinado compartimento está
NECESSARIAMENTE relacionado com os valores de pKa do fármaco e
do pH do compartimento;
• A forma dissolvida e não ionizada de ácidos ou bases é absorvida
preferencialmente, isso porque a forma não ionizada é mais
lipofílica!!
OBS.: Para fármacos não ionizados, a absorção vai depender 
do coeficiente de partição óleo/água do fármaco.
pH dos compartimentos biológicos
• Mucosa gástrica pH = 1 a 3,5
• Mucosa intestinal (duodeno) pH = 5 a 7
• Mucosa intestinal (jejuno e íleo) pH = 7 a 8
• Plasma pH = 7,4
Os compartimentos do trato gastrointestinal, em que 
ocorrem a absorção, São o estômago (em menor 
proporção) e o intestino delgado (duodono, jejuno e íleo). 
• Em função da importância da dissolução na absorção, muitos
fármacos ionizáveis (ácidos ou bases) são utilizados na terapêutica na
forma de sais;
• Normalmente, a maioria dos fármacos são absorvidos no intestino;
• Os ácidos fracos e substâncias neutras podem ser absorvidas, em
determinada proporção, no estômago;
• O tempo de permanência do fármaco é a presença de alimento nos
compartimentos do trato gastrointestinal também influenciam na
absorção.
Exercício de pKa
• Calcular o grau de ionização do piroxicam (natureza ácida; pKa = 6,3) 
nos seguintes compartimentos fisiológicos:
• Mucosa gástrica: pH = 1,0;
• Mucosa intestinal: pH = 5,0;
• Plasma sanguíneo: pH = 7,4;
• Tecido inflamado: pH = 5,0.
Tipos de fármacos
• Fármacos estruturalmente inespecíficos: dependem das propriedades
físico-químicas para exercerem ação. NÃO dependem da estrutura
para fazerem efeito biológico.
• Fármacos estruturalmente específicos: dependem EXCLUSIVAMENTE
da sua estrutura para o desencadeamento da atividade biológica →
INTERAÇÃO SELETIVA
Modelo chave-fechadura
• Micromolécula: fármaco
• Biomacromolécula: receptor ou
sítio de ação.
Modelo de complementaridade
O
O
H
O
O
O
morfinaOH
O
N
CH3
HO
H
O
O
N
CH3
O
H
O
O
H
H
O
O
H
O
O
H
O
O
O
O
N
+
H
H
H
O
H
O
H