Resumo - Ativação de Linfócitos T

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FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO 
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Aula 5 
Ativação de Linfócitos T 
 
 
 
 
 
Professora: 
Vanessa Carregaro 
 
Aluno PAE: 
 Ricardo Cardoso Castro 
 
Cursos: 
Fisioterapia/Terapia Ocupacional 
 
Discentes: 
Dhara Siqueira Lages 
Emilly Zatta 
Felipe Nascimento 
Luiza Parisi 
Rafael Ruy Machado 
 
 
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T 
Os linfócitos T são células da imunidade adaptativa que se dividem em duas categorias: 
as células T CD4 (helper) e as células T CD8 (citotóxicas). Se originam na medula óssea e 
concluem o processo de maturação no timo (órgão linfóide primário) onde serão testados para 
certificação de que podem ir para a circulação como células de defesa do sistema imunológico. 
 O processo de maturação dos linfócitos no timo se inicia com as células pré-T em 
estágio duplo negativo, ou seja, elas não expressam CD4 ou CD8, nesse estágio ocorre uma 
intensa proliferação dessas células que passarão por um processo de recombinação VDJ. O 
processo de recombinação V(D)J em qualquer lócus de TCR envolve a seleção de um gene V, 
um segmento D (quando presente) e um segmento J em cada linfócito e o rearranjo de um 
desses segmentos, de modo a formar um único éxon V(D)J que codificará para a região variável 
de uma proteína do receptor de antígeno. Após essa recombinação gênica esses timócitos se 
encontram em um estágio duplo positivo, ou seja, todos os pré linfócitos expressam CD4 e 
CD8. A partir daí começam os processos de seleção para definir qual linfócito termina a 
maturação e vai para periferia e qual deve morrer. 
Fonte: Abbas, 2015, Imunologia Celular e Molecular. 
 
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T 
A afinidade/avidez dos TCRs pelos complexos MHC-peptídeos (próprios) influenciam 
são essenciais no processo de seleção tímico. A afinidade sendo a intensidade de ligação de 
uma molécula com o seu ligante e, a avidez, a soma das interações entre moléculas, dependendo 
da afinidade e da valência das interações. 
A seleção positiva dos linfócitos Tαβ (convencionais) ocorre principalmente no 
córtex e envolve o reconhecimento do peptídeo próprio ligado à proteínas do MHC 
expressas nas células epiteliais corticais tímicas (cTECs), resultando na sobrevivência e 
maturação do timócito. Ou seja, preserva as células T que reconhecem MCH próprio com 
baixa afinidade através do seu TCR e, quando não reconhece, morre. 
Os timócitos que expressam CD4 e CD8 migram do córtex para a medula tímica e 
passam pelo processo de seleção negativa. Na seleção negativa, os timócitos entram em contato 
com células dendríticas e macrófagos que lhes apresentam antígenos próprios (autoantígenos). 
Os timócitos que interagem com alta afinidade com os autoantígenos sofrem apoptose, pois 
deveriam apresentar tolerância com seus próprios antígenos. As células T que reconhecem 
autoantígenos como moléculas estranhas podem dar origem a doenças autoimune. Essa 
tolerância aos próprios antígenos induzida aos linfócitos na seleção negativa também é 
chamada de tolerância central, discutida mais adiante. Após os dois processos de seleção, 
positiva e negativa, os linfócitos estarão apresentando somente CD4 (vai reconhecer MCH de 
classe II) ou somente CD8 (vai reconhecer MCH de classe I) e reconhecendo MCH próprio 
com baixa afinidade. Assim estão prontos para ingressarem na circulação periférica. 
 
Fonte: Ema Ladi, Xynie Yin, Tatyana Chtanova, Ellen A. Robey (2006) 
 
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T 
A tolerância imunológica consiste na não-responsividade aos antígenos próprios e pode 
ser induzida quando os linfócitos em desenvolvimento encontram esses antígenos nos órgãos 
linfóides geradores (medula óssea e timo), chamada de “Tolerância Central”, ou quando os 
linfócitos maduros encontram antígenos próprios nos tecidos periféricos, chamada de 
“Tolerância Periférica”. 
Há três tipos de respostas possíveis quando um linfócito é exposto ao antígeno para o 
qual possui receptores: 1. Linfócitos são ativados, proliferam-se e diferenciam-se em células 
efetoras, gerando resposta imune produtiva. Tais antígenos são ditos '''imunogênicos'''. 2. 
Linfócitos podem ser funcionalmente inativados ou eliminados, resultando em tolerância. Os 
antígenos que induzem tolerância são ditos '''tolerogênicos'''. 3. Linfócitos não reagem de 
qualquer maneira, fenômeno chamado de '''Ignorância Imunológica'''. 
Com relação à tolerância central dos linfócitos T, o principal mecanismo é a “seleção 
natural ou deleção” que ocorre da seguinte maneira: Primeiramente o linfócito T imaturo reage 
fortemente a um antígeno próprio apresentado como peptídeo ligado à molécula do MHC, com 
isso, o linfócito recebe sinais que estimulam a apoptose, promovendo a morte do linfócito antes 
de completar sua maturação. Apesar deste padrão, algumas células T CD4+ imaturas que 
reconhecem antígenos próprios no timo não morrem, mas se desenvolvem em células T 
reguladoras e entram nos tecidos periféricos. 
OBS: A proteína AIRE (Regulador Autoimune) é responsável pela expressão tímica de 
antígenos proteicos restritos a tecidos periféricos. Mutações em AIRE são a causa da 
Poliendocrinopatia autoimune, uma rara síndrome. 
Agora, com relação à tolerância periférica dos linfócitos T, existem 3 mecanismos 
possíveis: 
➔ A inativação funcional (anergia), na qual o APC apresenta o antígeno próprio para a 
célula T virgem que recebe, portanto, o sinal 1 de seus receptores, nessas condições, os 
TCRs podem perder a habilidade de transmitir sinais ativadores ou as células T podem 
preferencialmente englobar receptores inibitórios, resultando em anergia de longa 
duração. 
➔ A supressão imune por células T reguladoras, em que as células T reconhecedoras de 
antígenos próprios são estimuladas por IL-2 e pelo fator de transcrição Foxp3 a se 
tornarem células T reguladoras. Elas podem produzir citocinas, como TGF beta e IL-
10, que bloqueiam a ativação dos macrófagos e linfócitos, ou podem realizar interação 
direta e supressão de outros linfócitos e APCs. Por fim, as células reguladoras causam 
inibição da ativação da célula T virgem em efetora e inibição de funções da célula T 
efetora. 
➔ A deleção (morte celular induzida por ativação) que pode ocorrer por via mitocondrial, 
na qual as células T reconhecem antígenos próprios, havendo ausência de co-
estimulação e resposta inata, promovendo a produção em excesso de proteínas pró-
apoptóticas, a partir disso, ocorre o surgimento de proteínas mitocondriais que ativam 
as “caspases”, que são enzimas citosólicas que induzem apoptose. Ou por via receptores 
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T 
da morte, na qual ocorre o reconhecimento de antígeno próprio e a co-expressão de 
receptores para a morte e seus ligantes, assim, as interações ligante-receptor geram 
sinais através dos receptores de morte que ativam as “caspases”, gerando a apoptose. 
Após os processos de maturação e tolerância central e periférica, temos a ativação do 
linfócito T que primeiramente não depende apenas da interação do antígeno pela célula 
dendrítica (APC) associada ao MHC. Para que o linfócito T naive (inativo) seja ativado, são 
necessárias diversas moléculas de sua superfície com ligantes específicos das mesmas APCs. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fonte: Abbas, 2015, Imunologia Celular e Molecular. 
 
Existem 3 sinais para que ocorra a efetiva ativação. O primeiro sinal se dá com a 
interação entre TCR e o complexo peptídeo pela via MHC de Classe II (células dendríticas, 
macrófagos e células B) que se ligam aos linfócitos TCD4+. Sendo esta última o sinal de 
ativação do complexo CD3 para expressar interleucina 2 (IL 2) que tem a função de 
desencadear a mitose fazendo assim uma proliferação de linfócitos T específicos para o 
complexo peptídeo, denotando a fase de expansão clonal. Um segundo sinal ocorre na APC, 
sendo uma interação entre asmoléculas de CD28 (presentes nas células T) e moléculas 
coestimuladoras CD80 e CD86 (ou B71 e B72 respectivamente) para que não haja interrupção 
no processo funcional da IL 2 e assim do processo de proliferação. E por fim, no terceiro sinal 
há diferenciação das células TCD4 em Th1 (na presença de alta índice de interleucina 12 (IL 
12) produzem interferon-gama que ativam APCs), Th2 (na presença de baixo índice de 
interleucina 12 (IL 12) produzem IL 4, IL 5 e IL 13 para ativação de células B) e Th17 (presença 
de IL 1-beta e IL 6 ativam neutrófilos e Th1) 
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T 
Fonte: Abbas, 2015, Imunologia Celular e Molecular 
 
Quando a interação ocorre entre TCR e complexo peptídeo-MHC de Classe I (presente 
em todas as células nucleadas) ligadas aos linfócitos TCD8+, linfócitos estes com a função 
citotóxica de matar as células infectadas. 
Os linfócitos TCD8+ ativados se diferenciam em células efetoras que são os linfócitos 
T citotóxicos (CTLs), que destroem somente as células portadoras do antígeno associado a 
produtos de Classe I do MHC. Tem seu mecanismo agindo de duas formas, primeiro pela lise 
direta através das enzimas perforinas que se interagem com Ca++ após a CD8 se mover para 
áreas de contato da célula-alvo durante a interação entre TCR e antígeno de via MHC I, 
causando polimerização abrindo canais de íons levando ao desequilíbrio osmótico e lise, ou 
também pela indução da apoptose com a interação entre células Fas do ligante (Fas L) e da 
célula-alvo (CD95). 
 
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T 
Ação dos linfócitos T CD8 
Fonte: Abbas, 2015, Imunologia Celular e Molecular 
 
Os linfócitos TCD8 também se diferenciam em células de memória, que são células 
capazes de reconhecer um antígeno. Elas são geradas após uma resposta imune mediada por 
células T a um antígeno. As células de memória são específicas para um antígeno e podem 
persistir durante anos. 
 
Diferenciação em células efetoras e de memória . Fonte: Abbas, 2015, Imunologia Celular e Molecular 
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T 
 
Ao longo de uma via linear, é possível que as células de memória se desenvolvam a 
partir de células efetoras, ou células de memória e efetoras podem divergir na diferenciação, 
dessa maneira, há dois destinos para células T ativadas. Não se sabe ao certo quais mecanismos 
determinam se após o estímulo com o antígeno a célula T se tornará uma célula efetora de curta 
duração ou uma célula de memória de longa duração, também não é conhecido os sinais que 
dirigem o desenvolvimento de células de memória. Mas, é possível saber que ao entrar em 
contato com o antígeno pela segunda vez, existem células de memória capazes de reconhecer 
esse antígeno. 
 
BIbliografia 
 
● Abbas, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv.. Imunologia celular e 
molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015 
● Molinaro EM, Caputo LFG, Molinaro EM, Amendoeira MRR. Conceitos e métodos 
para a formação de profissionais em laboratórios de saúde. Vol. 4. Rio de Janeiro: 
EPSJV, IOC; 2009.