Ontogênese e atiivação de linfócitos B

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Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Campus Macaé 
Enfermagem 
Angie Martinez 
Ontogênese 
• A ontogênese dos linfócitos B ocorre toda na 
medula óssea, diferente dos linfócitos T. 
• Saem da medula óssea como células capazes de 
realizar uma resposta imune. 
• A produção de linfócitos B não envolve o timo, 
mas tem características semelhantes à produção 
dos Linfócitos T. 
 
Figura 8.1, pág. 277. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• O primeiro tipo celular é um precursor de 
linfócitos B da medula óssea, que possui os genes 
para imunoglobulina não rearranjados. Da mesma 
forma que os Linf. T, precisam que haja um 
rearranjo no genoma. 
• O rearranjo para a formação dos receptores 
acontece na medula óssea. Uma vez que os 
linfócitos tenham anticorpos prontos, começam a 
expressar esses anticorpos na superfície. Ainda na 
medula vão passar por um processo de seleção 
negativa, para definir os linfócitos que são 
autorreativos (que morrem) e os não reativos (que 
sobrevivem). 
Desenvolvimento do Linfócito B 
• A progressão do seu desenvolvimento depende da 
expressão correta de seus receptores de 
superfície, que são as 
imunoglobulinas/anticorpos (quando secretados) 
/BCR. 
 
Figura 8.4, pág. 279. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Há diferentes estágios de desenvolvimento da 
célula. 
• A célula precursora de um progenitor linfoide 
comum é estimulada e inicia o processo de 
formação do linfócito B no estágio Pró-B inicial. 
Nesse estágio é que se inicia o rearranjo dos genes 
para formação do anticorpo. Esses genes tem a 
mesma denominação dos genes dos linfócitos T – 
os segmentos que precisam ser rearranjados são 
também os segmentos VDJ. 
• A cadeia pesada dos anticorpos começa a ser 
rearranjada na fase Pró-B inicial com o rearranjo 
D-J. Esse rearranjo prossegue com o V-DJ. 
Quando esse VDJ está completo, a cadeia pesada 
também estará e começa a ser expressa. Com isso, 
leva à expressão de um pré-receptor de linfócitos 
B – o qual funciona para testar se essa cadeia 
recém-formada é funcional. 
• Com a expressão do pré-receptor, o linfócito B 
em desenvolvimento chega no estágio Pré-B 
grande. Se o Pré-BCR sinalizar a funcionalidade 
da cadeia pesada, a célula passa para o próximo 
estágio, fase Pré-B pequena, onde começa o 
rearranjo da cadeia leve. Com a cadeia leve 
rearranjada, as cadeias estão completamente 
rearranjadas e o linfócito B expressa o anticorpo. 
• O primeiro subtipo de anticorpo que o linfócito B 
expressa é o IgM e essa expressão marca a 
entrada da célula na fase imatura. É nesse 
momento que acontece a seleção negativa dos 
linfócitos. 
• Os que sobrevivem à seleção negativa se tornam 
linfócitos B maduros ou virgens – maduros, 
porque já estão prontos para desenvolver uma 
resposta imune e virgens porque nunca foram 
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ativados. Nesse momento a célula começa a 
expressar o segundo subtipo do anticorpo que é o 
IgD – ele e o IgM são os dois marcadores de 
linfócitos B virgens circulantes no organismo. 
Formação do receptor 
• Em cada uma das etapas existe a possibilidade de 
a célula fazer o rearranjo produtivo. 
• Sempre que houver um erro no rearranjo para a 
formação de receptores, o linfócito não prossegue 
para a próxima fase e morre. 
 
Figura 8.11, pág. 287. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Começa com o rearranjo D-J em ambos os 
cromossomos disponíveis para a formação do 
rearranjo produtivo. Caso esse rearranjo seja 
produtivo, a célula segue para o estágio Pró-B 
tardio, no qual ocorre a formação de V-DJ. Esse 
rearranjo pode acontecer nos dois cromossomos, 
mas apenas em um dos cromossomos é que a 
célula vai prosseguir para a etapa Pré-B. Quando 
um cromossomo termina de ser rearranjado, o 
processo no outro cromossomo para. Se nos dois 
cromossomos houver algum erro ou for 
inadequado, a célula morre por apoptose. 
• No estágio Pré-B pequeno, o rearranjo da cadeia 
leve tem algumas opções: ao contrário da cadeia 
pesada, a leve tem dois locais no DNA onde há 
segmentos para sua produção, denominados k 
(kappa) e lambda. Em ambos os locais pode 
ocorrer o rearranjo produtivo para a formação 
dessa cadeia. Logo, juntando os dois locais e os 
dois cromossomos, há 4 possibilidades para que a 
célula consiga fazer o rearranjo VJ da cadeia leve. 
Quando o rearranjo for produtivo em uma das 4 
possibilidades, a célula segue para o próximo 
estágio e os outros rearranjos param de acontecer 
(RAG para de ser expresso). Se as 4 
possibilidades tiverem erros, a célula morre. 
• Uma vez que o rearranjo ocorre de forma correta, 
a célula começa a expressar IgM, no estágio 
imaturo. 
• Na imagem, a cadeia azul é a pesada, maior. Ela 
está na mesma cor, porque seu rearranjo ocorre 
em apenas um local do genoma. 
• A cadeia leve se encontra em 2 cores, porque há 
duas opções de locais no genoma para esse 
rearranjo – kappa (verde) ou lambda (laranja). 
• A maior parte dos linfócitos B em humanos tem a 
cadeia kappa expressa. 
• Quando a célula consegue expressar IgM, o 
linfócito B imaturo precisa ser selecionado. 
• O linfócito B imaturo é uma célula produziu um 
anticorpo cuja especificidade é totalmente 
desconhecida, que é capaz teoricamente de 
reproduzir uma resposta imune. Eles têm 
receptores de antígeno que permitem fazer uma 
resposta imune. Como a especificidade é 
desconhecida, esse linfócito imaturo é perigoso 
para o organismo, pois pode gerar uma resposta 
autoimune. Por causa disso, antes de serem 
liberados para a corrente sanguínea, passam por 
um processo de seleção de infócitos B não 
autorreativos. Apenas os que não tem a 
capacidade de ser ativados por antígenos do nosso 
corpo serão liberados na corrente sanguínea e 
sobrevivem. 
Seleção de linfócitos B 
• Acontece na fase em que o linfócito B é imaturo, 
ainda na medula óssea. 
• Apenas os clones sem autorreatividade 
sobreviverão. Logo, é uma seleção negativa. 
• Os que recebem o sinal de ativação são 
eliminados. 
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Figura 8.12, pág. 288. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Na primeira coluna mostra quando não ocorre a 
autorreação. Esse linfócito imaturo migra para a 
periferia, começa a expressar IgD e se torna uma 
célula madura. 
• Nas outras três colunas são possibilidades nas 
quais o linfócito B reconhece algum tipo de 
antígeno na medula óssea. 
• A última coluna mostra um linfócito B capaz de 
reconhecer antígenos solúveis na medula óssea. 
Porém, esses antígenos, possuem uma baixa 
afinidade ou são moléculas que não causam o 
chamado ¨cross-linking¨, reação cruzada que é 
fundamental para a ativação dos linfócitos B – 
antígenos que causam essa reação são aqueles que 
vão ativar os linfócitos. A ligação cruzada é a 
aproximação dos anticorpos de superfície 
causada pelo reconhecimento de antígenos. 
Quanto maior for essa aproximação, maior é a 
ativação do linfócito B. 
 
Figura 8.12, pág. 288. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• A imagem acima representa uma célula não 
ativada, embora o anticorpo reconheça o 
antígeno, não promove a aproximação entre as 
moléculas. 
 
Figura 8.12, pág. 288. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• A imagem representa um linfócito B que 
reconhece mais o antígeno, pois ele possui mais 
epítopos. Com isso, pode ocorrer a aproximação 
com algumas moléculas. A partir disso, há uma 
ativação, porém baixa. 
 
Figura 10.19, pág. 406. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Nessa última imagem, há um antígeno 
multivalente – o qual possui múltiplos epítopos 
capazes de serem reconhecidos pelo linfócito.Com isso há um intenso cross-linking, com 
grande aproximação de anticorpos, gerando uma 
alta ativação. 
• Voltando ao esquema geral (figura 8.12), na 
última coluna é extamente a situação em que o 
antígeno não consegue ser ativado, por não ter 
epítopos suficientes para gerar o cross-linking. 
Esse linfócito B não ativado migra para a 
periferia, torna-se uma célula B madura chamada 
de clone ignorante ou com ignorância 
imunológica – que interage, mas ignora. Isso tem 
impactos imunológicos, pois esses ignorantes ao 
serem ativados terão uma resposta intensa. 
• Tanto no caso de ausência completa de 
reconhecimento, quanto no caso de 
reconhecimento de células que não promovem 
cross-linking, os linfócitos migram para a 
periferia e se tornam linfócitos B maduros, 
expressando IgD e IgM. Serão linfócitos 
funcionais que vão gerar respostas imunes. 
• Na terceira coluna é possível observar linfócitos 
B imaturos que são capazes de reconhecer 
antígenos próprios que causam cross-linking com 
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baixa ativação. Esses linfócitos não podem ser 
liberados funcionais da medula óssea. Por conta 
de ser uma baixa ativação, não leva à apoptose e 
migram para a periferia. Contudo, se tornam 
linfócitos B anérgicos – incapazes de serem 
ativado e promover uma resposta imune humoral 
(independente de anticorpos). Eles possuem 
algumas funções. 
• A última possibilidade é quando os linfócitos B 
entram em contato com uma molécula própria 
multivalente, que possui vários epítopos capazes 
de serem reconhecidos. Ao receber um alto sinal 
de ativação, na maior parte dos casos, morre pela 
deleção clonal – deleção específica desse clone 
capaz de reconhecer. Existe uma chance de 
salvação, com a edição de receptores: o sinal de 
ativação leva a célula a expressar o RAG 
novamente, tentando fazer o rearranjo da cadeia 
leve novamente em outros locus gênicos ou 
cromossomo. Apenas a cadeia leve muda. Se essa 
mudança levar à geração de um receptor que para 
de reconhecer o antígeno multivalente, a célula 
sobrevive e vai para a periferia. Torna-se uma 
célula madura e funcional. Se a edição do 
receptor não gera mudança significativa, a célula 
sofre deleção clonal e morre. 
• A regra principal do processo é: apenas os clones 
sem autorreatividade sobreviverão. Há 
possibilidades que podem acontecer durante o 
processo de seleção. 
Ativação de linfócitos B 
• Após o processo de seleção, são liberados 
linfócitos B maduros na corrente sanguínea. Eles 
vão para um determinado local: órgãos linfoides 
secundários, os quais são o local de 
armazenamento e ativação de linfócitos B e T. 
• Depois do processo de ontogênese – rearranjo dos 
genes para a produção de imunoglobulinas, os 
linfócitos B se tornam células maduras e chegam 
aos órgãos linfoides secundários via corrente 
sanguínea. (linfonodos, baço...). Nesse ambiente 
que a célula será ativada. 
 
Figure 11-1, pág. 248. Kindt, Thomas J., et al. Kuby immunology. Macmillan, 2007. 
• Uma vez no órgão linfoide secundário, o linfócito 
B virgem precisa do antígeno ou do linfócito T 
(ou ambos) para ser ativado. 
• Essa ativação gera um processo de diferenciação 
que envolve dois processos: a maturação de 
afinidade e a mudança de classe, além da 
diferenciação em plasmócito, que é a célula 
produtora de anticorpos. Essa ativação também 
gera as células de memória. 
Antígenos reconhecidos por células B 
• Os antígenos reconhecidos e capazes de ativar 
linfócitos B são aqueles na sua forma natural. No 
caso do linfócito T, ele é ativado por antígenos 
processados por células dendríticas, fragmentos 
proteicos. No caso dos linfócitos B não, é preciso 
que eles estejam na sua forma natural (sem 
processamento) para que o anticorpo seja capaz 
de interagir. A interação envolve não só o 
epítopo, mas também o formato da bactéria e sua 
estrutura. 
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• Em vacinas, por exemplo, o antígeno utilizado 
precisa ser o mais próximo possível do antígeno 
que está no microrganismo que se quer prevenir, 
para que haja um reconhecimento correto. 
• Os antígenos que ativam linfócitos B são 
divididos em dois tipos: 
• Antígenos T-dependentes: antígenos que para 
ativar o linfócito B dependem da ajuda de 
linfócitos T específicos contra esse antígeno. São 
em sua maioria antígenos proteicos. 
• Todos os outros tipos de antígenos não proteicos 
são T-independentes: Independem, para ativar os 
linfócitos B, da ajuda de linfócitos T. Em geral 
são antígenos lipídicos ou polissacarídeos. 
Ativação dos linfócitos B nas respostas contra antígenos 
T-dependentes 
 
Figura 11-1, pág. 244. Abbas, Abul K., Andrew H. Lichtman, and Shiv Pillai. Imunologia 
celular e molecular. Elsevier Brasil, 2008. 
• Visão geral da resposta. 
• A primeira etapa é o reconhecimento do antígeno 
pelo anticorpo na superfície, com o cross-linking. 
• Esse linfócito B ativado por um antígeno proteico 
precisa do auxílio de linfócitos T auxiliares (CD 
4). 
• Uma vez completamente ativado, recebendo 
todos os sinais: sinal do antígeno e os sinais do 
linfócito T, o linfócito B entra em expansão 
clonal e começa a proliferar em grandes 
quantidades. Durante o processo de expansão 
clonal ocorre a diferenciação. 
• A diferenciação do linfócito B tem alguns 
processos, para que possa ser gerada uma célula 
capaz de produzir anticorpos (o plasmócitos). 
Esses processos são a maturação de afinidade e a 
mudança de classe, além da geração de memória. 
Descrição do processo 
• Linfócitos cognatos são linfócitos T e B que 
reconhecem o mesmo antígeno. Isso é 
fundamental, pois a reposta imune contra um 
patógeno precisa ser coordenada. 
• Para que ocorra uma resposta humoral eficiente 
contra antígenos T-dependentes, deve acontecer o 
reconhecimento de linfócitos cognatos. 
 Proteína Epítopo Epítopo 
 de linfócitos T de linfócitos B 
• Na imagem podemos observar ima proteína que 
possui epítopos para os linfócitos T e linfócitos B. 
os dois linfócitos reconhecem o mesmo antígeno, 
porém por meio de diferentes epítopos. Sendo 
que para o linfócito T ele deve ser apresentado 
pelo MHC, enquanto para o B deve estar de forma 
natural. 
• Em uma resposta real, é necessário que existam 
mecanismos moleculares que permitam a 
interação entre esses dois linfócitos, a chamada 
interação T/B, um dos momentos mais 
importantes da resposta imune adaptativa. 
 
Figura 10.4, pág. 391. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Quando o linfócito B interage e reconhece o 
antígeno – na primeira etapa de ativação, ele fará 
a internalização de todo o complexo – anticorpo 
+ antígeno completo e o degrada no 
compartimento endossomal, permitindo a 
apresentação via MHC de classe II. 
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• O linfócito B com o MHC:peptídeo vai se ligar ao 
Linfócito T CD4, o qual deve ser necessariamente 
específico para o tipo de epítopo que está sendo 
apresentado (viral, bacteriano etc.). A interação 
com o linfócito T gera dois sinais do linfócito B: 
o primeiro é a interação via molécula CD40 e seu 
ligante CD40L no linfócito T ativado; o segundo 
sinal derivado são as citocinas produzidas pelos 
linfócitos T CD4, as quais estimulam o linfócito 
B a produzir anticorpos. 
• A partir daí, o linfócito B vi terminar a 
diferenciação, proliferar e dará origem a 
plasmócitos produtores de anticorpos que se 
ligam à proteína da superfície do vírus. 
• Esse princípio é muito utilizado na produção de 
vacinas. 
• Ex: vacina para o Hemophilus influenza tipo b. 
Ela foi produzida para direcionar o sistema imuneà produção de anticorpos altamente eficientes 
contra antígenos polissacarídeos, já que o 
principal fator de virulência dessa bactéria é o 
polissacarídeo capsular. 
 
Figura 10.5, pág. 392. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
Para produzir essa vacina: ligou-se o polissacarídeo à 
proteína da toxina tetânica. Quando o anticorpo reconhece 
esse açúcar, o linfócito B internaliza todo o complexo e 
degrada. O MHC de classe II só é capaz de apresentar a 
parte proteica. O linfócito T vai interagir com o linfócito 
B por meio do MHC:peptídeo e apresentará o antígeno. 
Mesmo apresentando apenas a parte proteica, quando 
forem produzidos os anticorpos, haverá uma produção 
focando combater o polissacarídeo, pois o receptor da 
célula B que o reconheceu é específico para 
polissacarídeos. 
• Outra questão que explica a interação T/B é a 
arquitetura histológica dos órgãos linfoides 
secundários. Todos eles são divididos em áreas 
onde são maridos os linfócitos B e áreas onde são 
mantidos os linfócitos T. 
 
Figura 1.18, pág. 19. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• No caso do linfonodo, a área em bege são os 
folículos linfoides, que contêm em maioria 
linfócitos B – podem ser primários ou 
secundários (já com centros germinativos). A 
parte azul é onde estão os linfócitos T – área 
paracortical. 
• A divisão entre essas áreas serve com caminho 
para que os linfócitos possam migrar na direção 
correta. 
 
Figura 11-8, pág. 251. Abbas, Abul K., Andrew H. Lichtman, and Shiv Pillai. Imunologia 
celular e molecular. Elsevier Brasil, 2008. 
• A linfa que flui através do linfonodo e de onde 
vem as informações antigênicas dos sítios de 
inflamação, banha os folículos linfoides, zona 
paracortical e sai pelos vasos eferentes. Logo, a 
zona onde se encontram os linfócitos B será 
banhada primeiro pela linfa. Com isso, aumenta a 
chance de que os organismos estejam na sua 
forma natural, sem ter sido fagocitados. 
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• Ao receber o sinal, o linfócito B começa a migrar 
em direção à zona dos linfócitos T. Ao mesmo 
tempo, na linfa que está chegando também vem 
células dendríticas ativadas, as quais fazem o 
processo de apresentação de antígenos para os 
linfócitos T. Esse linfócito T é ativado e recebe os 
3 sinais. Esse linfócito T CD4 ativado também faz 
o processo de migração em direção à zona de 
linfócitos B. 
• Essa migração provoca o encontro das células na 
margem entre as duas zonas (folículo linfoide e 
córtex parafolicular). Esse local de encontro é 
chamado de zona marginal. 
 
 
Figura 11-10, pág. 253. Abbas, Abul K., Andrew H. Lichtman, and Shiv Pillai. 
Imunologia celular e molecular. Elsevier Brasil, 2008. 
• Nas imagens é possível observar as etapas da 
interação T/B. 
• A apresentação de antígeno do linfócito B para o 
linfócito T CD4, após o reconhecimento do 
antígeno pelo linfócito B e a internalização do 
complexo. 
• Essa interação leva à ativação do linfócito T, que 
expressa CD40L e produz citocinas. 
• Esse ligante CD40, junto com as citocinas, da aos 
linfócitos B os sinais que ele precisa para poder 
ser ativado. 
• Ao final desse processo de ativação, o linfócito b 
prolifera e se diferencia. 
• A proliferação e diferenciação dos linfócitos B 
ocorre no folículo linfoide. A interação acontece 
na zona marginal. Quando o linfócito b termina 
de receber os estímulos do linfócito T, ele volta 
ao folículo linfoide para proliferar e diferenciar. 
• Esse retorno ao folículo linfoide gera a formação 
dos centros germinativos. 
 
Figura 10.10, pág. 396. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• O centro germinativo é formado no local onde os 
linfócitos proliferam. 
 
Figura 10.11, pág. 397. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• O centro germinativo é um microambiente 
especializado que ocorre em órgão linfoides 
secundários em decorrência da ativação de 
linfócitos B. São áreas bem delimitadas nos 
órgãos. 
• Os linfócitos B possuem nomes diferentes de 
acordo com o estágio de diferenciação que se 
encontram. 
• Nesse ambiente ocorre a ativação e diferenciação 
terminal dos linfócitos B. Nele há linfócitos B e 
células foliculares dendríticas. Em azul, são 
linfócitos T CD4. 
• As etapas do processo de ativação e diferenciação 
são: hipermutação somática, maturação de 
afinidade, mudança de classe de imunoglobulina 
e formação de plasmócitos. 
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• No centro germinativo acontece um tipo de 
seleção positiva: determina que os linfócitos 
sobreviventes são os que recebem o sinal 
positivo, os demais morrem. 
• No centro germinativo, os linfócitos B competem 
pelo estímulo antigênico. Eles precisam da 
interação contínua com o antígeno para continuar 
proliferando. Quanto maior a interação, maior e 
melhor a diferenciação e produção de 
plasmócitos. 
 
Figura 10.16, pág. 403. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• É necessária uma forma de fixar o antígeno dentro 
do centro do órgão linfoide secundário, já que o 
antígeno é solúvel e está passando na linfa preso 
a células que podem se ligar sem modificar sua 
forma natural. 
• Duas células darão essa fixação: as células 
dendríticas (não são células hematopoiéticas, 
apenas células epiteliais com prolongamentos). 
Elas estão nos folículos linfoides e expressam 
uma grande quantidade de PRRs, os quais 
reconhecem moléculas opsonizantes. Contudo, 
ela fagocita muito devagar, o que faz com que os 
antígenos fiquem presos a sua superfície sem 
sofrer alterações. Vão se localizar na zona clara 
do folículo linfoide. 
 
 
Figura 10.17, pág. 403. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• As bolinhas nos prolongamentos são 
aglomerados de antígenos chamados de 
Icossomos. 
 
Figura 10.8, pág. 394. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Outra célula que fará essa fixação são os 
macrófagos foliculares. São macrófagos 
subcapsulares que se localizam logo abaixo da 
cápsula do linfonodo e outros órgãos linfoides. 
Possuem baixa capacidade endocítica e baixa 
capacidade de degradas antígenos. Conseguem 
interagir com uma série de antígenos e pela baixa 
capacidade de endocitose, esses ficam presos na 
superfície da célula. 
• Pode se observar a necessidade de manter o 
antígeno dentro do folículo linfoide por um tempo 
maior, para permitir que os linfócitos B 
continuem recebendo o estímulo necessário para 
o processo de diferenciação e ativação. 
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Figura 11-10, pág. 253. Abbas, Abul K., Andrew H. Lichtman, and Shiv Pillai. 
Imunologia celular e molecular. Elsevier Brasil, 2008. 
• O processo de diferenciação é induzido pela 
interação T/b, principalmente por causa da 
interação CD40-CD40L. 
 
https://www.biolegend.com/en-us/cd40-signaling. 
• Há diversas vias de transmissão de sinal que são 
ativadas no linfócito B quando o CD40L se liga 
ao CD40. 
• A ativação de CD40 no linfócito B induz: 
- Ativação da via MAPK, que será importante para 
proliferação e diferenciação. 
- Ativação da via PI3K, leva à regulação negativa do 
apoptose, permite o aumento da sobrevivência do 
linfócito B. Sinal de sobrevivência. 
- Ativação de NFkB, a qual vai induzir a produção de 
moléculas co-estimulatórias, inflamatórias e a expressão 
de AID – desaminase de citosinas induzida por ativação, 
que é a enzima responsável pela hipermutação somática. 
Hipermutação somática 
• A hipermutação somática é um acúmulo grande 
de mutações no DNA somático do linfócito B 
durante o processo de ativação no centro 
germinativo. Uma alteração do DNA 
germinativo. 
 
Figura 11-18. Abbas, Abul K., Andrew H.Lichtman, and Shiv Pillai. Imunologia celular 
e molecular. Elsevier Brasil, 2008. 
• Cada traço preto é uma mutação. O gráfico está 
sendo demonstradas as regiões da cadeia pesada 
e da cadeia leve, assim como as porções variáveis, 
que de fato interagem com os epítopos 
antigênicos. 
• CDR: regiões que complementam o antígeno. 
• Foi observado o número de mutações em 
linfócitos B estimulados em diferentes etapas: 
linfócitos B virgens estimulados após 7 dias – 
algumas mutações; depois o mesmo linfócito 
virgem estimulado após 14 dias – apresentou bem 
mais mutações. Nas duas últimas linhas apresenta 
https://www.biolegend.com/en-us/cd40-signaling
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os linfócitos reestimulados por um mesmo 
antígeno depois de algum tempo de descanso. Na 
segunda e terceira estimulação as mutações 
aumentaram. 
• A enzima AID promove essas mutações. Quando 
ela retira o resíduo de amina da citosina DNA, ela 
vira uracila. Essa uracila no DNA é rapidamente 
reconhecida pelo sistema de reparo e removida do 
local, incluindo nucleotídeos aleatórios. Nesse 
processo que as mutações vão se acumulando. 
• Esse processo ocorre preferencialmente nas 
regiões do DNA que codificam para as porções 
do anticorpo que reconhecem diretamente esse 
antígeno. 
• Em determinado momento, com tantas mutações, 
altera-se o reconhecimento do antígeno. Essa 
alteração pode ser positiva ou negativa. Podem 
alterar o anticorpo que está na superfície do 
linfócito B para que ele consiga interagir melhor 
com o antígeno; podem alterá-lo de modo a que a 
interação seja pior; ainda, é possível alterá-lo de 
forma que não reconheça mais o antígeno. 
• Isso gera uma competição entre subclones de 
linfócitos B dentro do centro germinativo. 
Maturação de afinidade 
 
Figura 11-19. Abbas, Abul K., Andrew H. Lichtman, and Shiv Pillai. Imunologia celular 
e molecular. Elsevier Brasil, 2008. 
• As células-filhas do linfócito B sofrem 
hipermutação somática, pois ele foi estimulado 
por CD40L. Esses clones terão anticorpos com 
formatos diferentes por conta das mutações 
pontuais que aparecem, podendo a partir delas ter 
diferentes afinidades com o antígeno (aumentada, 
normal, diminuída ou sem afinidade nenhuma). 
• Na competição pela interação com o antígeno 
preso às células foliculares dendríticas, o linfócito 
com afinidade maior que vence. Esse processo é 
a maturação de afinidade. 
• A maturação de afinidade é a aquisição de maior 
afinidade (capacidade de reconhecimento) pelo 
antígeno por anticorpos da superfície de 
linfócitos B durante a resposta humoral. 
• Esse processo permite que toda vez que um 
linfócito B seja ativado por antígeno T 
dependente, o clone inicialmente ativado vai dar 
origem a um clone de maior afinidade pelo 
antígeno. Dessa forma, aumenta a eficiência 
dessa resposta imune. Eles guardam essa 
afinidade na memória. 
• Por isso que algumas vacinas possuem várias 
doses, para aumentar a afinidade. 
• A especificidade nunca muda, pois se isso 
ocorresse, ele não seria capaz de reconhecer o 
mesmo antígeno e morre, ao perder a competição 
com outros clones com afinidade. 
• Essa maturação é decorrente da hipermutação 
somática. 
Resposta contra antígenos T-independentes 
• Acontece sem o auxílio de linfócitos T. 
• Pode acontecer contra antígenos T-Independente 
do tipo 1 ou do tipo 2. 
• Em ambos os casos essas respostas geram a 
produção de anticorpos IgM. Apenas ocorre a 
produção de outra classe de imunoglobulinas se 
houver interação do linfócito B com outros tipos 
celulares de citocina, como macrófagos, células 
dendríticas ou linfócitos NK. 
- Antígenos TI-1: são mitógenos, ou seja, são capazes de 
ativar linfócitos B de maneira policlonal e só induzem 
resposta específica em baixas concentrações. Ex: LPS, 
DNA bacteriano. 
Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Campus Macaé 
Enfermagem 
Angie Martinez 
 
Figura 11-5. Abbas, Abul K., Andrew H. Lichtman, and Shiv Pillai. Imunologia celular e 
molecular. Elsevier Brasil, 2008. 
• A ativação da célula B pelos antígenos acontece 
via reconhecimento específico pelo anticorpo e 
por reconhecimento via PRRs – expressos 
também pelos linfócitos B. 
• O estímulo via PRRs dá um estímulo de 
inflamação inato. O anticorpo dá o estímulo 
específico adaptativo. Ambos são suficientes para 
induzir a ativação do linfócito B e a produção de 
anticorpos IgM. 
 
Figura 10.18, pág. 404. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Exemplo do LPS de como esses antígenos podem 
induzir ativação de maneira policlonal: 
Em altas concentrações de LPS, ele é capaz de estimular 
o linfócito B específico contra LPS, enquanto linfócitos 
com anticorpos específicos para outros antígenos não 
reconhecem. Contudo, por conta do estímulo inflamatório 
exacerbado – muito LPS, todos os outros linfócitos serão 
ativados inflamatóriamente e se transformam em 
plasmócitos produtores de anticorpos, independente da 
especificidade. Gera-se a partir disso uma resposta 
humoral não específica. 
Em baixa concentração, o mesmo LPS só é capaz de 
estimular o linfócito B específico para ele. Acontece o 
reconhecimento dos epítopos e estímulo inflamatório. A 
partir disso, é gerada uma resposta específica contra o 
LPS. Como não há tanto LPS, não ocorre uma resposta 
inflamatória geral dos outros linfócitos não-específicos. 
- Antígenos TI-2: Não ativam linfócitos B por 
características intrínsecas de estímulos de receptores 
inflamatórios. São antígenos que possuem estruturas em 
repetição – multivalentes, capazes de fazer uma 
estimulação sem a necessidade dos linfócitos T. Induzem 
resposta específica, ou seja, só ativam linfócitos B 
maduros com receptores específicos para o antígeno. 
Importantes para promover imunidade contra bactérias 
capsuladas. A resposta contra esses antígenos é feita 
geralmente por linfócito B-1 (o B-2 é o que normalmente 
faz a resposta T-dependente). 
 
Figura 10.19, pág. 406. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• O antígeno independente do tipo 2 é o que possui 
vários epítopos iguais, os quais promovem um 
intenso cross-linking e a grande ativação dos 
linfócitos B. Essa característica que permite a 
ativação sem os linfócitos T. 
• Essa ativação gera a produção de plasmócitos 
produtores de IgM. 
Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Campus Macaé 
Enfermagem 
Angie Martinez 
 
Figura 10.20, pág. 407. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Resumo de todos os tipos de resposta dos 
linfócitos B contra os vários tipos de antígenos.