Antiparasítários (anti protozoários)

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Farmacologia Aplicada
Antiparasitários (Anti Protozoários)
⇒ Malária:
● A malária é uma infecção febril aguda causada por um protozoário
(Plasmodium spp). Existem diferentes tipos de Plasmodium, no Brasil existem
três tipos: P.vivax, P.falciparum e P.malariae. Existe um vetor que transmite
esse protozoário, a fêmea do mosquito anopheles. Como a fêmea é
hematófaga, ao ferroar a pele para obter alimento ela inocula a forma
proliferativa do protozoário.
● A febre é a principal manifestação clínica da malária.
● A malária é comum em regiões tropicais e subtropicais, vale lembrar que o
Brasil está inserido em região endêmica, especialmente na região norte.
● Ao contrário do que muitos pensam, a malária tem um número estimado de
infectados de 500 milhões de pessoas no mundo. O que mais preocupa é
que mesmo se conhecendo muito sobre a infecção e com tratamento
farmacológico disponível, 2.5 milhões de pessoas morrem todo ano por
complicações da malária.
✓ Como ocorre a infecção: A fêmea do mosquito anopheles inocula a forma
proliferativa do plasmodium, chamada de esporozoíto. O esporozoíto ganha a
corrente sanguínea, e o primeiro órgão infectado é o fígado, lá ele entra nos a
presença de ferro os atrai. No hepatócito os esporozoítos irão consumir os
aminoácidos do citocromo P450 e se desenvolvem em trofozoítos, então passam
para uma forma final em que a célula do parasita fica grande e multinucleada, o
esquizonte. O esquizonte se rompe e libera células germinativas (merozoítos), que
são infectantes de hemácias (também atraídos por conta do ferro). Os merozoítos
consomem os aminoácidos da hemoglobina e jogam a parte heme no citoplasma. O
protozoário cresce e de desenvolve em trofozoíto, cresce muito e torna-se uma
célula gigante e multinucleada, chamada esquizonte, que se rompe liberando
núcleos, que se transformam em novas células infectantes (merozoítos), as
hemácias também sofrem lise. Esses merozoítos podem infectar novas hemácias ou
se transformar em gametas do protozoário, então se por acaso esse indivíduo for
ferroado por um mosquito não infectado, ocorre transmissão dos gametócitos para o
mosquito, que torna-se vetor.
● OBS: Quando as hemácias se rompem e liberam os merozoítos na corrente
sanguínea, é o momento em que o paciente apresenta crise febril.
✓ Existem quatro formas de tratar a malária:
1) Drogas que tratam a fase aguda da doença (febre, calafrios, dor em musculatura)
→ Artemisia; quinina; cloroquina; mefloquina; dapsona, pirimetamina e proguanil.
2) Drogas para cura radical do paciente. Existem dois tipos de plasmodium (P.vivax
e P.ovale), que ao entrar na corrente sanguínea e passar pelo fígado se
desenvolvem e deixam células latentes no hepatócito (hipinozoíto). O paciente pode
passar meses assintomático e repentinamente (1 a 2 anos depois) esse hipinozoíto
é reativado, nesse momento o paciente tem novamente a crise da malária. Quando
o médico percebe que há recorrência da malária recomenda-se o uso da
primaquina, por ser uma droga que isenta o fígado de qualquer parasita dormente.
3) Drogas quimio profiláticas: Prescrevemos drogas que fazem prevenção. Essas
drogas são recomendadas quando o paciente faz viagens para regiões endêmicas
(como a Amazônia, por exemplo), que são drogas que evitam a infecção. Exemplos
dessas drogas são: doxiciclina, mefoclinina, atovaquona + proguanil e cloroquina.
4) Drogas que previnem a transmissão: Drogas que destroem os gametócitos para
que não haja transmissão. Exemplos são a primaquina, artemeter + lumefantrina e
atovaquona + proguanil.
⇒ O tratamento mais utilizado é a cloroquina, portanto será a única droga abordada
neste resumo, além disso ela possui ação em doenças autoimunes.
✓ Cloroquina e Hidroxicloroquina:
● A cloroquina é quimicamente uma aminoquinolina. Ela recebe essa
classificação pois possui dois anéis aromáticos (chamados de quinolina) e
um grupamento amina.
● Quimicamente a única diferença da hidroxicloroquina para a cloroquina é
uma hidroxila, tornando-se uma droga mais hidrossolúvel, além disso sua
meia-vida é diferente da cloroquina.
➢ Cloroquina: 72 horas de meia-vida
➢ Hidroxicloroquina: 22 dias de meia-vida
● A hidroxicloroquina também traz menos efeitos adversos que a cloroquina.
● Mecanismo de ação: A cloroquina é uma droga alcalina já que possui amina
em sua composição. Ela entra no protozoário, especificamente no lisossomo
do parasita. As enzimas lisossomais precisam estar em um meio ácido
para funcionar adequadamente, como a cloroquina é uma base, ao
entrar no lisossomo ela sofre uma mudança química e protona (se liga
ao H+), prendendo a cloroquina ao lisossomo. O protozoário continua
consumindo a hemoglobina da hemácia e libera a parte heme. Conforme a
hemoglobina vai sendo consumida, várias parte heme vão sobrando, e elas
são tóxicas para o parasita, entretanto o parasita possui uma enzima
chamada heme-polimerase, que polimeriza o grupo heme, formando a
hemozoína, dessa maneira o parasita não sofre, pois a hemozoína não é
tóxica para ele. A cloroquina inibe a heme-polimerase, como consequência
haverá acúmulo de grupamento heme no citoplasma e o parasita morre
intoxicado.
✓ Mecanismo de ação da cloroquina e hidroxicloroquina em doenças
autoimunes: A cloroquina é utilizada em algumas doenças autoimunes (LES; artrite
reumatóide; dermatomiosite → a pele e o músculo esquelético são destruídos pelo
sistema imune; síndrome primária de Sjogren → glândulas exócrinas são destruídas
pelo sistema autoimune, como por exemplo a parte exócrina do pâncreas, glândulas
salivares, lacrimais, sebácea, mamária e sudorípara.
● O mecanismo exato de como a droga funciona nessas doenças não é bem
determinado, mas sabe-se que ela modula o sistema imune, isto é, regula
as células de defesa. Alterando o pH lisossomal há uma diminuição da
exposição do MHC tipo I por falha no lisossomo, dessa forma o sistema
imune não ataca as proteínas que são apresentadas pelo MHC. Vale
ressaltar que a cloroquina não é imunossupressora, ela é uma moduladora.
✓ Risco cardíaco: A cloroquina é nociva ao coração.
● Quando o fármaco entra no miócito cardíaco ele atinge os lisossomos e
protona, alterando o pH do lisossomo, então a vesícula digestiva fica alcalina
e as enzimas lisossomais não conseguem mais digerir substâncias dentro da
fibra cardíaca.
● Existe uma reação da célula cardíaca, que produz uma estrutura atípica
chamada de corpúsculo de inclusão citoplasmático (fosfolipídeos que
não existem em condições normais). Esses fosfolipídios começam a se
acumular em volta das organelas da célula cardíaca. O ribossomo que
tem esse corpúsculo falha, e o ribossomo do miócito cardíaco começa a
produzir proteínas defeituosas, que vão para a membrana do miócito,
prejudicando a entrada e saída de íons na fibra cardíaca, dessa forma
gera-se arritmias.
✓ Suposto mecanismo de ação da cloroquina e hidroxicloroquina contra o
SARS-CoV-2:
● O vírus da covid-19 é um vírus envelopado. Ele possui no centro seu material
genético, seu capsídeo (envoltório proteico) e o envelope. Dentre os
componentes do envelope, destacam-se as glicoproteínas "spike", para
que o vírus encoste na membrana das células humanas.
● Todos os órgãos das vias respiratórias condutoras são compostas por células
epiteliais, que são porta de entrada para o vírus. Nessas células existe um
receptor ECA2, que é onde a espícula (proteína “spike”) se liga para entrar
nas células.
● A membrana sofre uma invaginação e circunda o vírus, essa parte da
membrana migra para o citoplasma e forma uma vesícula com o vírus dentro
(vacúolo), essa vesícula torna-se ácida e começa o surgimento de enzimas
digestivas. O vacúolo se transforma em lisossomo e as enzimas digestivas
começam a digerir o vírus.
● O material genético do vírus não é digerido e consegue escapar do lisossomo
sendo liberado no citoplasma da célula epitelial, esse processo no qual o
material genético não é digerido e sai do lisossomo é chamado de
desnudamento. O material genético do vírus chega ao núcleo da célula
epitelial, seincorpora ao material genético humano e começa a se replicar.
✓ Supõe-se que a cloroquina entra na célula epitelial e se instala no lisossomo, lá
ela protona e deixa o pH do lisossomo básico, assim as enzimas digestivas não
conseguem funcionar e portanto não há desnudamento (não há liberação de
material genético), sem o desnudamento o material genético do vírus não consegue
chegar ao núcleo das células epiteliais e se incorporar ao material genético humano.
Importante: Até o momento, o uso da cloroquina prejudicou mais o paciente com
COVID-19 do que ajudou. Isso ocorre principalmente pelo efeito adverso cardíaco
e principalmente pela infecção violenta do COVID-19.
⇒ Entamoeba histolytica: Parasitose que traz a disenteria como manifestação, ou
seja, as fezes apresentam sangue, o que se comprova pela presença de grupo
heme nas fezes no laudo do exame.
● A entamoeba é um parasita unicelular. Fora do hospedeiro ela apresenta-se
na forma de cisto. Quando o protozoário está na forma de cisto ele está
inativo e possui resistência a condições ambientais não favoráveis.
● O cisto entra no organismo através de alimento ou água contaminada. No
intestino delgado o cisto sofre amadurecimento e torna-se ativo, o que
chamamos de desencistamento.
● A célula ativa é chamada de trofozoíto. O trofozoíto cresce e cria
pseudópodes (projeções citoplasmáticas), para se alimentar. O trofozoíto
passa para o intestino grosso, onde os pseudópodes se alimentam de
bactérias da microbiota intestinal de algumas hemácias (quando há contato
com capilar). O trofozoíto se multiplica e infecciona pelo contato com a
mucosa do intestino.
● Em alguns pacientes esse protozoário é excretado pelas fezes (inclusive em
alguns pacientes o cisto nem se desenvolve), enquanto, em alguns pacientes
o protozoário adere ao epitélio e invade as camadas epiteliais, mucosa,
submucosa e ganha a corrente sanguínea (doença invasiva).
✓ Metronidazol: Fármaco utilizado para o tratamento da amebíase
● O protozoário precisa de ATP para seus processos fundamentais
● Na glicólise, o protozoário quebra a glicose captada do hospedeiro, gerando
dois piruvatos. O piruvato passa por um processo de fermentação no
citoplasma do parasita para produção de ATP.
● Existem duas enzimas que fermentam o piruvato no parasita, a PFOR
(necessita de um ativador, a ferredoxina) e a ADHE.
● A PFOR oxida o piruvato (retira H +). O H + retirado se liga à ferredoxina, que
torna-se reduzida. A oxidação do piruvato gera acetil-CoA, que é convertido
em álcool pela ADHE ou é convertido em acetato. Todo esse processo ocorre
no citoplasma do parasita.
✓ Mecanismo de ação: O metronidazol é um pró-fármaco, ele deve entrar no
parasita para se tornar ativo. Dentro do parasita o metronidazol sofre uma reação de
redução para tornar-se ativo. Quem “doa” o H + para ativação do fármaco é a
ferredoxina. Vale ressaltar que também existe a possibilidade do NADPH fazer essa
“doação”, isto é, perder seu H + para o metronidazol através da ação da
nitrorredutase. O metronidazol ativo se liga ao DNA do parasita, a proteínas do
parasita e a membrana do parasita, alterando a estabilidade desses
componentes. O metronidazol passa a ser um composto análogo a radicais
livres e mata o parasita.
● OBS: O metronidazol é ativo contra trofozoítos de E. histolytica nos tecidos,
mas exibe menor atividade na entamoeba que já invadiu a parede intestinal.
Indivíduos com a doença invasiva são tratados com metronidazol para
eliminar os trofozoítos que ainda estão invadindo o tecido intestinal e com
outro fármaco com maior atividade intraluminal (iodoquinol ou paromomicina).
✓ Efeitos adversos do metronidazol: Causa muito desconforto gastrointestinal,
cefaléia, gosto metálico na boca, náuseas e cefaleias.
Importante: O metronidazol interage com álcool. Essa interação intensifica a
náusea e causa rubor, pois o metronidazol inibe citocromos P450, fazendo o álcool
ficar mais tempo no corpo.
Resumo feito por:
Vinicius José Perri Dias