Patologia - inflamação, neoplasias, câncer

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Patologia – Inflamações
Conceito de inflamação ou flogose: é uma reação dos tecidos a um agente agressor caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos e células do sangue para o interstício.
A inflamação é sempre um processo de resposta.
Visão geral:
· Provocada por agressões exógenas (físicas, químicas e biológicas) ou endógenas (estresse oxidativo);
 A reação inflamatória (células e líquidos saindo do sangue e indo para o local da agressão) e a resposta imunitária (efeito que as células de defesa imunológica, basicamente leucócitos sanguíneos, vão desempenhar no tecido agredido, ou seja, processo de fagocitose, produção de citocinas, produção de anticorpos, etc.) são indissociáveis;
· É um processo bastante regulado: coordenado pela ação de mediadores químicos pró ou anti-inflamatórios;
· Na evolução das inflamações, muitas vezes surgem danos ao hospedeiro. Apesar de a inflamação ter esse seu efeito de proteção, algumas vezes, quando a inflamação se torna crônica pode levar a danos ao local onde a inflamação está acontecendo por tanto tempo. As consequências disso podem ser fibrose nos órgãos, processos que levam a necessidade de regeneração intensa e contínua.
Por que ocorre inflamação?
· Conter e isolar a lesão;
· Destruir os microrganismos invasores;
· Inativar toxinas, as vezes o que faz mal para o tecido não é a presença de um patógeno;
· Preparar o tecido ou órgão para a cicatrização.
· A inflamação deve acontecer para que tenhamos reparo.
Sinais e sintomas cardinais (achados da inflamação do tipo aguda): calor, rubor, edema (resultado do escape de líquidos dos vasos sanguíneos para o tecido, o que faz com que o tecido tenha o aspecto de inchaço) e dor (processo de inflamação tem a caracterísitica de produção de substâncias algésicas).
Fenômenos da inflamação
1. Fenômenos irritativos
· primeiro processo da inflamação – reconhecimento da agressão e a liberação de mediadores iniciais;
· após uma agressão, surgem as alarminas, substâncias trazidas pelos agentes agressores ou gerada pela agressão.
· as alarminas são reconhecidas por receptores específicos e provocam a liberação de mediadores químicos, que comandam os fenômenos subsequentes da inflamação.
· os mediadores químicos liberados bem no início do processo são a histamina (mastócitos) e a substância P (terminações nervosas neuronais): provocam vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.
Histaminas são mediadores químicos de origem celular, sua liberação é feita pelos mastócitos ou pelas plaquetas.
 Liberação nos mastócitos é mediada por: 
- agentes físicos = calor, traumatismos
- reações imunológicas (IgE)
- fragmento c3a e c5a do complemento
- citocinas
- neuropeptídios = substância P
 Liberação nas plaquetas é mediada por: 
- contato com colágeno
- trombina
- difosfato de adenosina
- complexo antígeno-anticorpo
· a liberação de mediadores continua durante a evolução do processo, uma vez que um mediador induz a liberação de outros, as vezes com efeitos antagônicos.
· a inflamação inicia pois a liberação de mediadores pro-inflamatórios sobrepujam os efeitos dos anti-inflamatórios.
2) Fenômenos vasculares
· vasoconstrição transitória das arteríolas.
· ação da histamina, substância P e leucotrienos.
· vasodilatação das vênulas = ↑ fluxo sanguíneo = calor e rubor.
· estase = diminuição da velocidade da circulação = edema. 
· lentificação da circulação: leucócitos passam da corrente axial para a marginal = marginação leucocitária.
Vasodilatação é quando o vaso aumenta seu calibre e aumento de permeabilidade celular é o aumento da capacidade que as células tem de atravessarem o epitélio do vaso sanguíneo, durante o processo inflamatório as células do epitélio se aderem mais fracamente, permitindo que o ocorra o escape de células e líquidos para o tecido.
 mediadores químicos dessas ações: histamina/serotonina, prostaglandinas, bradicinina.
Prostaglandinas: lipídeos de membrana (fosfolipídeos e esfingomielina) são fontes importantes de mediadores químicos inflamatórios)
São produtos de metabolização de um fosfolipídeo de membrana chamado ácido araquidônico (lipídios de membrana, os fosfolipídeos e a esfingomielina são importantes fatores/fontes da produção de mediadores químicos pró-inflamatórios significativos, como por exemplo as prostaglandinas.
Existem duas vias a partir do ácido araquidônico, a via da ciclo-oxigenase, que produz prostaglandinas e tromboxano e a via da lipoxigenases, que produz leucotrienos e lipoxinas 
O ácido araquidônico que provém dos fosfolipídeos da membrana celular vai ter a sua metabolização a partir de duas vias, a via da COX ou da LOX. 
Prostaglandinas são algésicas e provocam a dor do processo inflamatório.
A maioria dos fármacos anti-inflamatórios tem a ação inibindo a COX, assim, evitando os fenômenos dolorosos provocados pelas prostaglandinas.
Os anti-inflamatórios esteroides inibem a LOX
3) Fenômenos exsudativos 
saída de plasma e células do leito vascular para o interstício.
3.1 Exsudação plasmática – edema inflamatório
A exsudação é possível devido à ação de mediadores químicos que aumentam a permeabilidade vascular.
Processo inicial que resulta da saída de um líquido rico ou pobre em proteínas e continua durante todo o processo.
Resulta da formação de poros induzidas por contração do citoesqueleto celular ação da histamina e da substância P.
Esse líquido carrega consigo mediadores importantes como anticorpos, proteínas inibidoras de proteases, etc.
Mecanismos:
· contração das células endoteliais nas vênulas = forma hiatos intracelulares, histamina (curta duração)
· retração do endotélio = devido a uma reorganização citoesquelética da célula e juncional – resposta tardia, é induzida por citocinas (IL-1 e TNF).
· lesão endotelial direta = necrose e descolamento das células endoteliais (queimaduras)
3.2 Exsudação celular – diapedese ou transmigração.
Leva leucócitos até o local da lesão, processo de saída de células.
Processo complexo que depende da interação de muitas moléculas.
é o fenômeno central da inflamação.
Etapas:
· marginação, rolagem e adesão dos leucócitos na luza vascular.
· transmigração, através do endotélio (diapedese).
· migração nos tecidos intersticiais, em direção à um estímulo quimiotático.
A) Marginação e adesão fraca ao endotélio
Ainda dentro dos vasos sanguíneos, devido à ação conjunta de proteínas de adesão encontradas em leucócitos e no endotélio.
· imunoglobulinas (ICAM-1 e 2, VCAM-1).
· selectinas (E e P)
Adesão forte e achatamento sobre o endotélio
· papel principalmente das integrinas, localizadas nos leucócitos, elas aumentam a adesividade às ICAM e VECAM e preparam para a diapedese.
· ocorre um achatamento que é necessário para que aumente a adesão ao endotélio e seja encontrado um hiato entre as células endoteliais do tecido que permita a transmigração para fora do vaso.
B) Transmigração ou diapedese
Leucócitos lançam pseudópodos que penetram entre as células endoteliais, rompendo as ligações entre as moléculas de adesão.
· interação entre as integrinas (do leucócito) com a CD31 (do endotélio) 
C) Quimiotaxia e ativação dos leucócitos
Uma vez fora do vaso, os leucócitos migram para o local da lesão atraídos por agentes quimiotáticos:
- produtos bacterianos
- fragmentos do sistema complemento: C5a
- metabólitos do ácido araquidônico: leucotrieno B4
- quimiocinas: interleucina-8 (IL-8).
E) Fagocitose
Ingestão de partículas maiores feita pela emissão de pseudópodes e pela formação de um fagossomo ou vacúolo fagocitário.
1) Reconhecimento e fixação das partículas a serem ingeridas é papel das opsoninas
· presente na superfície das substâncias que vão ser ingeridas.
· substâncias reconhecidas de forma específica pelos leucócitos;
· ex.: produto C3b do complemento.
2) Formação do fagossomo
- o leucócito engloba por pseudópodos a partícula a ser fagocitada fagossomo
- após fusão com o lisossomo fagolisossomo
3) Degradação da partícula fagocitada
- sistema mieloperoxidase: principal componente de morte dos agenteslesivos internalizados.
4) Fenômenos alterativos
	Podem ocorrer degenerações ou necroses causadas por ação direta ou indireta do agente inflamatório e podem aparecer no início ou na evolução de uma inflamação.
Surgem principalmente em inflamações persistentes (crônicas) como resultado da atividade de produtos das células do exsudato, de trombose ou de fenômenos imunitários;
5) Fenômenos resolutivos (mecanismos anti-inflamatórios)
Decréscimo na atividade inflamatória que surge em função de:
· remoção do estímulo irritativo;
· diminuição da produção de mediadores químicos;
· entrada em ação de mediadores anti-inflamatórios locais que neutralizam os efeitos dos mediadores pró-inflamatórios.
· se isso não acontece, a inflamação pode se tornar crônica.
6) Fenômenos reparativos
Uma inflamação pode provocar degenerações ou necrose que devem ser reparadas por regeneração ou cicatrização.
Quimiocinas, citocinas e fatores de crescimento liberados pelo tecido inflamado, em especial das células do exsudato, orquestram os fenômenos de reparação em paralelo com os resolutivos;
Resolução e reparação são processos simultâneos e coordenados.
Formas de cura das inflamações:
· Cura com restituição da integridade funcional e anatômica
- forma mais favorável de cura;
- geralmente ocorre em tecidos com alto poder regenerativo;
- em áreas de destruição discreta, com absorção do exsudato e do tecido necrosado com regeneração do tecido por células do próprio parênquima.
· Cura por cicatrização
- deposição de tecido conjuntivo fibroso, ocorre em tecidos com baixo poder regenerativo;
- resulta em perda de função.
Inflamação aguda e inflamação crônica
Inflamação aguda – visão geral
Sinais inflamatórios comumente presentes: eritema, edema e dor;
De curta duração, em geral, menos de 6 meses;
Neutrófilos e macrófagos como leucócitos predominantes no exsudato;
Tipos:
1. Inflamação exsudativas: predomina a exsudação plasmática, mais comuns em serosas; ex.: rinite (alérgica), pleurites, pericardites.
2. Inflamações catarrais: em mucosas, com exsudação líquida e de leucócitos na superfície de mucosas, com descamação do epitélio e produção de muco que, junto, formam o catarro; ex.: faringites e laringites.
3. Inflamações necrosantes: acompanham-se de necrose intensa da área inflamada; ex.: enterocolite necrosante do recém-nascido, com necrose e inflamação da mucosa intestinal.
4. Inflamações purulentas: podem ocorrer em qualquer órgão, tem como principal característica a formação de pus.
Pus: causado por bactérias piogênicas (como estafilococos e estreptococos) que induzem grande exsudação de fagócitos e fibrina. Os fagócitos são mortos por ação de toxinas bacterianas, com necrose lítica dos tecidos. 
Pus = exsudato inflamatório + restos necróticos.
 Pústula: é uma inflamação purulenta aguda, circunscrita, da pele ou mucosas, em que o pus se acumula entre o epitélio e conjuntivo adjacente, formando uma pequena elevação, geralmente amarelada. Ex.: varicela (catapora) – exantema viral + replicação bacteriana.
 Abcesso: é uma inflamação purulenta circunscrita, caracterizada por uma coleção de pus em uma cavidade neoformada, escavada nos tecidos pela própria inflamação e circundada por uma membrana ou cápsula de tecido inflamado (membrana piogênica), da qual o pus é gerado. A drenagem é essencial para a cura. Ex.: abcesso dentário.
 Furúnculo: é um tipo de abcesso da derme, geralmente causado por estafilococos que penetram nos folículos pilosos e nas glândulas sebáceas. Não há necessidade de drenagem, a cura se dá geralmente por reabsorção.
Sinais sistêmicos da inflamação aguda:
 endócrinas e metabólicas: secreção de proteínas de fase aguda pelo fígado (PCR, amilóide A, proteínas da coagulação) 
 autônomas: do pulso e da pressão arterial, ↓ da sudorese 
 comportamentais: tremores, calafrios, anorexia, solonência e mal estar. 
 febre: de 1 a 4ºC (liberação de IL-1, IL-6 e TNF- na circulação).
 agem nos centros termorreguladores do hipotálamo.
· leucocitose = contagem total de leucócitos.
são as células que vão exsudar, então maturam a partir da medula óssea numa velocidade maior, temos um aumento da hematopoiese em pacientes com inflamação, por isso há leucocitose.
 neutrofilia = principalmente nas infecções bacterianas.
 linfocitose = nas infecções virais.
 eosinofilia = nas infecções parasitárias e na asma brônquica.
Inflamação crônica – visão geral
Duração prolongada (semanas ou meses)
Pode ocorrer simultaneamente:
· inflamação ativa;
· destruição tecidual;
· tentativas de cura.
Pode surgir:
· após a inflamação aguda: persistência do estímulo desencadeante ou devido a interferência no processo normal de cura;
· como resultado de surtos repetitivos de inflamação aguda;
 ex.: silicose, aterosclerose.
· como resposta de baixa intensidade (+ frequentemente)
 ex.: infecção persistente por microrganismos intracelulares: bacilo da tuberculose.
Características:
1. Infiltração por células mononucleares: reação persistente e especializada à lesão – macrófagos, linfócitos e plasmócitos (linfócito B ativado, que possui a capacidade de produzir anticorpos)
2. Destruição tecidual = induzida por células inflamatórias
3. Tentativas de reparo por reposição do tecido conjuntivo = angiogênese (formação de novos vasos sanguíneos) + fibrose (reposição por tecido conjuntivo, cicatriz).
Exsudato celular da inflamação crônica
Macrófagos:
· principais “atores” da inflamação crônica;
· derivam de monócitos do sangue (realizam diapedese atraídos por quimiocinas).
· macrófago é uma célula tecidual fagocítica maior do que o monócito
· são “ativados” por citocinas (produzidas pelas células T, como o INF-ɣ)
· os macrófagos passam a secretar um grande número de produtos biologicamente ativos na inflamação.
· macrófagos ativados secretam: proteases plasmáticas, fatores quimiotáticos e monocinas: IL-1 e TNF-α (ativam linfócitos B e T);
· há recrutamento contínuo de monócitos do sangue.
Linfócitos:
· possuem relação de reciprocidade com os macrófagos na inflamação crônica;
· são ativadas por contato com o antígeno e por endotoxinas bacterianas;
· secretam: linfocinas (INF- α) = estimulantes dos monócitos/macrófagos.
Plasmócito (linfócito B ativado): produzem anticorpos.
Mastócitos: liberam histamina ( da permeabilidade vascular).
Eosinófilos: são benéficos nas infecções parasitárias, mas também podem contribuir para a lesão tecidual.
Inflamação granulomatosa
· reação inflamatória crônica distinta;
· modificações nas células do exsudato, que se organizam e formam agregados circunscritos, denominados granulomas;
· observada num número pequeno de doenças imunológicas e infecciosas crônicas. Ex.: tuberculose, sarcoidose e sífilis
Tipos de granulomas
1) Granuloma de corpo estranho:
ex.: prótese de silicone nas mamas
2) Granulomas imunogênicos ou epitelióide:
macrófagos agrupam-se, unindo-se de forma semelhantes a células epiteliais (adesão mais íntima) = células epitelióides;
Linfocinas o INF-ɣ = macrófago macrófagos epitelióides e células gigantes.
· em alguns granulomas, as células epitelióides podem se fundir, dando origem a células gigantes multinucleadas.
Neoplasias
O câncer é uma doença de base genética, mas nem sempre hereditária.
É fatal caso não seja tratado. O diagnóstico e tratamento imediato são vitais.
Neoplasia é uma massa de tecido cujo crescimento é praticamente autônomo e cuja taxa excede a dos tecidos normais, que perde a capacidade de frear o ciclo celular. Estas características promovem alterações teciduais visíveis à microscopia.
Nem todo o tecido cuja taxa de crescimento excede a dos tecidos normais é um tumor, muito menos, câncer. Hiperplasia é um exemplo de distúrbio de crescimento, mas não é câncer.
Quando acontece algum “erro” na divisão celular, resultando em uma célula com erros, antes de uma nova replicação, ocorre o encaminhamento da mesma para a via da apoptose. Nos tumores as células com erros mutacionais são encaminhadas para a via de divisão celular, resultando em um acúmulo de células com erros genéticos.Categorias tumorais (comportamento)
Tumor benigno: massas limitadas que não sofrem metástases, mas podem causar compressão e aumento excessivo de produtos e função do órgão.
· Adenomas: tumores epiteliais benignos que surgem em glândulas ou que apresentam padrão glandular.
· Cistoadenomas: massas císticas (ovário)
· Papilomas: tumores epiteliais que formam projeções digitiformes.
· Pólipos: tumor que se projeta a partir da mucosa para a luz de uma víscera oca.
Tumor maligno: são capazes de invadir os tecidos vizinhos ou se espalhar para sítios distantes, através de metástases.
Para tumores malignos é necessário considerar a origem embrionária dos tecidos do qual deriva o tumor, para aplicar as regras de nomenclatura.
· Sarcomas: originam-se do tecido mesenquimal, células tronco (tecido ósseo, tecido muscular ou tecido conjuntivo).
· Carcinomas: originam-se do tecido epitelial, células que revestem o intestino, cavidade oral, pulmão.
· Hematopoiéticos ou linfóides: leucemias e linfomas. Espalham-se pela medula óssea, pelo sistema linfático e pelo sangue periférico. Tumores não sólidos.
Carcinoma in situ X invasor: os dois são malignos.
· Carcinoma in situ (no local): tumor que não ultrapassou a membrana basal dos epitélios.
· Carcinoma invasor ou infiltrativo: quando o tumor ultrapassa a membrana basal. Associado ao potencial metastático.
Os carcinomas e adenocarcinomas recebem nomes complementares que melhor classificam sua morfologia macro ou microscócipa: epidermóide, papilífero, seroso, mucinoso, cístico, medular, lobular.
Diferenças entre tumores benignos e malignos
· Diferenciação e anaplasia
Benigno: células assemelham-se às normais;
Maligno: em geral, menos diferenciados, mas podem ser desde bem diferenciados até pouco diferenciados (anaplasia = falta de diferenciação celular). Quanto mais é perdida a capacidade de diferenciação, mais agressivo é o tumor.
· Taxa de crescimento
Em geral: malignos > benignos.
· Invasão local
Benigno é restrito, revestido por cápsula, bordas bem limitadas;
Maligno infiltra nos tecidos normais circundantes.
· Metástases
Histologicamente, todos os tumores apresentam dois componentes básicos: células neoplásicas (células com as alterações mutacionais) + estroma de sustentação “normal” (tecido conjuntivo colagenizado e vasta rede de vasos sanguíneos, sofre angiogênese).
Câncer
Câncer e tumor maligno são sinônimos.
Metástases são a invasão dos vasos linfáticos, dos vasos sanguíneos e das cavidades corporais pelo tumor.
Tumor primário evolui para um conjunto de alterações que fazem com que possa acontecer a perda de proteínas de adesão, que fazem com que as células fiquem fixas ao local onde foram originadas e comecem a perfurar, entrar em vasos sanguíneos, linfáticos, cavidades do corpo e chegarem a outros locais distantes do local de origem. A partir disso pode ocorrer a formação de um tumor secundário (metástase) em um local distante do local de origem. 
A metástase é sempre originária a partir de um tumor primário que conseguiu espalhar suas células para uma outra região e ali formar uma segunda massa de células.
Pacientes podem ter múltiplas metástases, todas secundárias.
Existem 3 vias utilizadas para as metástases:
· Cavidades corporais: carcinoma do ovário superfície do fígado via transperitonial.
· Invasão linfática: carcinoma de mama linfonodos axilares ou mamários internos aumentados.
· Invasão hematogênica (da corrente circulatória): típica de todos os sarcomas e da maioria dos carcinomas. Veias são mais invadidas que as artérias pois tem as paredes mais finas. órgãos mais afetados são o pulmão e fígado, depois cérebro e ossos.
Estadiamento tumoral: é um indicador (número I a IV) de disseminação dos cânceres. É uma informação importante para guiar a terapia antitumoral.
Relaciona tamanho do tumor, se ele já atingiu órgãos adjacentes, se já atingiu linfonodos e se já atingiu órgãos distantes (metástases).
A classificação mais utilizada é o sistema TNM (tumor, linfonodo, metástase).
· T: a extensão do tumor primário
· N: a ausência ou presença de metástase em linfonodos regionais
· M: a ausência ou presença de metástase à distância
A adição de números a estes três componentes indica a extensão da doença maligna. Assim temos: T0, T1, T2, T3, T4, N0, N1, N2, N3, M0, M1.
T – Tumor primário;
TX – O tumor primário não pode ser avaliado;
T0 – Não há evidência de tumor primário;
T1, T2, T3, T4 – Tamanho crescente e/ou extensão local do tumor primário;
N – Linfonodos regionais;
NX – Os linfonodos regionais não podem ser avaliados;
N0 – Ausência de metástase em linfonodos regionais;
N1, N2, N3 – Comprometimento crescente dos linfonodos regionais;
M – Metástase a distância;
MX – A presença de metástase à distância não pode ser avaliada;
M0 – Ausência de metástase a distância;
M1 – Metástase à distância. 
Exemplo: tumor pequeno, sem metástase em linfonodos nem à distância = pT1 pN0 M0; estágio 1
tumor grande, metástase em linfonodos e outros órgãos = pT4 pN2 M1; estágio 4.
Para o diagnóstico é feita a biopsia do massa e caracterização da morfologia.
Principais características da célula cancerígena:
· Pleomorfismo nuclear e celular (variação da forma e tamanho);
· Hipercromatismo (capacidade de fixar o corante);
· Relação nucleocitoplasmática (1:1 em vez de 1:4, 1:6 das células normais);
· Mitoses abundantes;
· Células tumorais gigantes.
O câncer acontece muito mais por questões esporádicas do que por hereditariedade.
As causas do câncer devem serem definidas em nível celular e subcelular.
O estudo dos padrões das neoplasias nas populações pode contribuir substancialmente para o conhecimento das origens do câncer (Ex.: tabagismo e câncer de pulmão, ingestão de poucas fibras e muita gordura com câncer intestinal).
Os cânceres são causados por uma mistura de aspectos genéticos “favoráveis” e agentes externos.
Infecções virais
Radiação UV-A (agentes físicos): essa radiação é capaz de induzir quebras no DNA dessas células, causando erros cromossômicos que se acumulam formando os tumores. Essas quebras se dão basicamente pela ação radioativa sobre duas bases nitrogenadas adjacentes do tipo timina, que são bases do tipo pirimidina, quando elas sofrem a radiação UVA, acabam desenvolvendo dímeros de pirimidina, que é a formação de uma ponte de hidrogênio tripla.
Agentes químicos: cigarros e álcool são os mais relevantes. 
Álcool aumenta risco para carcinomas de orofaringe (exceto lábio), laringe, esôfago e carcinoma hepatocelular (pela cirrose hepática).
Fumo causa mortes por câncer de boca, faringe, esôfago, pâncreas, bexiga e 90% mortes por câncer de pulmão. 
· O álcool e tabaco juntos aumentam de forma sinérgica o risco de desenvolver câncer de trato digestivo e vias aéreas superiores.
Idade: a maioria dos carcinomas ocorre mais tarde na vida (mais de 55 anos).
A incidência crescente de neoplasias malignas com a idade pode ser explicada pelo acúmulo de mutações somáticas.
Genética
Aspectos nutricionais: índices aumentados de casos de câncer colorretal em países com maior consumo de carne vermelha.
A obesidade é um fator importante no desenvolvimento de câncer.
Bases moleculares do câncer
Carcinogênese: é um processo em múltiplas etapas em que a malignidade é adquirida de modo gradativo. 
Os tumores malignos surgem de uma sequência prolongada de eventos, eles devem adquirir diversas anomalias fundamentais.
Progressão tumoral: acúmulo de alterações sucessivas na expressão gênica.
Cada câncer deve resultar de um acúmulo de múltiplas mutações.
Análises completas do sequenciamento do genoma de cânceres de cólon e mama revelaram que tumores individuais acumulam cerca de 90 genes mutantes.
As alterações na expressão gênica podem ser causadas por:
· mutação de ponto: uma base ou nucleotídeo trocado (uma guanina trocada por uma timina), essa única base trocada pode gerar um erro na leitura do DNA, podendo resultar em alterações proteicas, ou outras.
· translocação: quando um segmento de um cromossomo “quebra” e é introduzido em outro cromossomo.Em leucemias é bem comum entre o cromossomo 9 e 22 e se forma o “cromossomo Filadélfia”.
· amplificação: o mesmo gene é copiado mais vezes e acabam existindo mais cópias do mesmo gene.
· hipermetilação (alteração epigenética): ao redor do genoma, mecanismos bioquímicos, herdáveis, mas que não afetam a sequência do DNA.
Protooncogenes são genes envolvidos com a carcinogênese porque aumentam a sua expressão nos tecidos tumorais;
Genes supressores tumorais, apoptóticos ou de reparo do DNA estão envolvidos com a carcinogênese porque reduzem a sua expressão ou são ausentes.
Ativação de oncogenes
Protooncogene é um gene envolvido com o câncer que quando sofrem um processo de ativação (mutação) se torna um oncogênese.
Genes que codificam proteínas que ajudam a regular o crescimento e a diferenciação celular. Também estão frequentemente envolvidos com a transdução de sinal e com a execução de sinais mitóticos, geralmente através de seus produtos proteicos. Estão presentes em todas as células e com funções fisiológicas normais.
Quando eles sofrem mutação podem acabar adquirindo mais funções, ficam hiperexpressos.
Causas:
· Mutação de ponto: gene ras mutações de ponto em 15% dos tumores humanos.
· Rearranjos cromossômicos: colocação de genes próximos a fortes elementos promotores, fusão do gene com novas sequências genéticas.
· Amplificação gênica: repetição do mesmo gene muitas vezes.
Inativação dos genes supressores de tumor
Genes (fisiológicos) que freiam a ação dos protooncogenes.
· Gene Rb – protótipo do gene supressor de tumor: gene retinoblastoma: 40% dos tumores são familiares e o restante, esporádicos. Impede a entrada das células na fase S (bloqueia o ciclo celular).
Hipótese dos dois eventos – homozigose para que um gene supressor tumoral seja inativado
· p53: impede a propagação de células geneticamente lesadas, mutado em 70% dos tumores humanos. A célula perde a capacidade de realizar apoptose após dano irreversível.
· Gene APC: inibe a catenina (proteína que regula a proliferação celular), ausente em 70-80% dos tumores de cólon esporádicos.
· BRCA-1 e BRCA-2: cerca de 5% dos tumores de mama são familiares, 80% apresentam deleção destes genes.
Perda de genes de reparo
Atuam de modo indireto por corrigirem erros no DNA.
· hMSH2 e hMLH1 envolvidos na patogênese do câncer de cólon sem polipose hereditário.
Defeito nos genes que regulam a apoptose
Gene protótipo: Bcl-2
É uma proteína anti-apoptótica, nos tumores está hiperexpressa, com aumento da sobrevida de células com DNA lesado (imortalidade).
O câncer é dependente uma série de fatores, mecanismos de oncogênese pela ativação de protooncogenes, mutação ou perda de genes supressores de tumor, ativação de gene antiapoptóticos ou perda de gene pró-apoptóticos.
Alterações circulatórias
A função do sistema linfático é a drenagem do líquido acumulado no espaço intersticial. A água está ou no sangue, na condição de plasma, no interior das células, ou no espaço intercelular, no líquido intersticial. A água é um meio de transporte para que as substâncias consigam sair do sangue e entrarem nas células ou o contrário. Conforme a água sai pelos capilares sanguíneos, cerca de 90% é reabsorvida, os outros 10% ficam no espaço intersticial e são drenados pelo sistema linfático. 
Edema é o acúmulo de líquido no interstício, espaços ou em cavidades do corpo. Esse acúmulo está relacionado com o excesso de líquido que sai do vaso sanguíneo e não é totalmente reabsorvido e devolvido a corrente sanguínea. Dependendo da localização, o edema recebe um nome diferenciado como hidrotórax (acúmulo no tórax), hidroperitônio (acúmulo no abdômen) ou hidropericárdio (acúmulo no coração). Anasarca é edema generalizado.
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