Bloqueadores Neuromusculares e Toxina Botulínica

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Letícia Andréa 105 – 3O 
 
 Fármacos que interferem com a capacidade da 
acetilcolina de causar despolarização da placa 
motora 
 Tem como objetivo bloquear a junção 
neuromuscular 
 A acetilcolina geralmente se liga aos receptores 
nicotínicos NM 
 O cirurgião-dentista pode prescrever, 
principalmente os de uso ambulatoriais 
 Dividem-se em dois tipos: despolarizantes e 
competitivos 
 
FISIOLOGIA NEUROMUSCULAR 
ACh → Receptor nicotínico → abertura dos canais regulados pela ACh → Influxo de Na+ → Geração do potencial 
da placa motora → Abertura dos canais regulados de Na+ → Influxo de Na+ → Geração de potencial de ação 
muscular → Liberação aumentada de Ca2+ → Contração da fibra muscular 
 
 Relaciona-se com o sistema nervoso somático 
 O controle nervoso da contração do músculo 
esquelético é mediado pela ACh 
 O receptor nicotínico possui dois sítios de ligação 
para ligantes catiônicos; a ligação de duas moléculas 
de ACh ao receptor o ativa 
 Quando a acetilcolina se liga e leva a abertura de 
canais colinérgico que permitem a entrada dos íons 
Ca2+, Na+ e K+ 
 O potencial leva a abertura dos canais de Ca2+ que 
causam um efluxo desse íon do retículo 
sarcoplasmático, gerando uma mudança na 
conformação da actina e miosina que com põe a 
fibra muscular 
 Na medida em que se acrescentam maiores 
concentrações de Ca2+ na fibra muscular, esta 
apresenta, cada vez mais, uma maior força de 
concentração, até chegar ao seu limite específico 
 Retorno de Ca+ ao retículo cessa contração muscular 
 Uma vez que a acetilcolina tenha cruzado a fenda 
sináptica e ativado os canais iônicos na membrana 
pós-sináptica, ela é imediatamente hidrolisada pela 
enzima acetilcolinesterase ( AchE) 
 Os fármacos que bloqueiam a junção neuromuscular 
interferem com a capacidade da ACh de causar 
despolarização da placa motora após ligação com o 
receptor nicotínico 
 Usado para tratar hiperfunções dos músculos 
relacionados a dor e a inflamação 
 
Receptor Nicotínico 
 Receptores específicos da placa motora 
 Localizam-se em neurônios pós-ganglionares nos gânglios autonômicos 
 Ação na junção motora 
 São receptores de canais iônicos constituídos por uma proteína alostérica com quatro tipos de subunidades diferentes 
— α, β, δ e γ — unidas formando um pentâmero transmembrana 
 Cada uma das subunidades apresenta uma porção exposta tanto na superfície intra como na extracelular, e o conjunto 
circunda um canal central 
 Os locais de reconhecimento da acetilcolina e de outros agonistas, antagonistas colinérgicos e de certas toxinas 
presentes no veneno de serpentes localizam-se principalmente nas subunidades α 
 
Origem 
 As pesquisas sobre BMN tiveram início com a descoberta do curare 
 Turbocurarina é o princípio ativo do curare e é o precursor dos medicamentos BNM 
 O princípio ativo se liga a placa motora e impede a ligação da acetilcolina 
 A curare era usada pelos indígenas para facilitar a captura de animais 
 
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AGENTES COMPETITIVOS 
 Fármacos que competem com a acetilcolina na 
ligação com o receptor e impedem a despolarização 
da membrana 
 O agente bloqueador e a ACh competindo pelos 
sítios dos receptores na fibra muscular 
 Ligam-se a unidade alfa do receptor nicotínico 
 Não apresentam atividade ionóforo e podem 
bloquear o próprio ionóforo 
 Os fármacos em si não causam despolarização da 
placa motora 
 Aminas monoquaternárias com um segundo 
nitrogênio que se encontra parcialmente ionizado 
em pH fisiológico 
 A potência apresenta estreita correlação com a dose 
clínica necessária para produzir 50% de redução da 
contração 
 70% dos receptores devem estar bloqueados para 
que ocorra o efeito terapêutico 
 Causam a paralisia flácida 
 
Uso: adjuvantes anestésicos – menor dose de anestesia. 
Exemplos: tubocurarina (d-tubocurarina), benzilisoquinolinas (atracúrio, cisatracúrio e mivacúrio), aminoesteroides como 
o pancurônio, rocurônio e vecurônio. 
 
Efeitos dos Bloqueadores 
 Paralisia motora 
 A consciência e percepção da dor permanecem 
normais 
 Ação nos músculos 
 Olhos, face, membros e faringe 
 Músculos respiratórios 
 
Sequência de Ação 
1. Músculos oculares extrínsecos 
2. Músculos da face + faringe 
3. Membros 
4. Pescoço 
5. Tronco 
6. Músculos respiratórios 
A recuperação segue o caminho inverso 
 
Efeitos Adversos 
 
 
Fim do Efeito do 
medicamento 
Caminho do 
efeito do 
medicamento 
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Farmacocinética e Farmacodinâmica 
 Administração endovenosa 
 Velocidade de início e duração da ação diferentes 
 Não atravessa a membrana hematencefálica – por 
isso não há perda da consciência da dor 
 Não é absorvido no trato gastrointestinal 
 Sua distribuição é mais veloz do que a sua 
metabolização 
 O volume de distribuição se encontra aumentado da 
insuficiência hepática e renal 
 A baixa ligação proteica faz com que a 
hipoproteinemia não tenha efeito na distribuição da 
droga 
 A recuperação do bloqueio só é prejudicada na 
insuficiência renal nos casos de infusão prolongada 
ou doses repetidas 
 
 
AGENTES DESPOLARIZANTES 
 Composto biquaternário, pequeno formado por duas moléculas de ACh acopladas a seis grupos acetil 
 Liga-se ao receptor e causa a despolarização da fibra muscular 
 Há um período de estimulação em que a sensibilidade do músculo à ACh fica aumentada 
 Nessa despolarização induzida podem ocorrer PAs e contrações espontâneas (fasciculações) 
 Acredita-se que sejam resultado da ativação de receptores nicotínicos pré-juncionais que causam despolarização 
do neurônio motor e liberação de acetilcolina 
 A estimulação pós-juncional aumenta a tensão muscular em alguns músculos, especialmente o masseter 
 A despolarização induzida diminui gradualmente, mas o potencial de membrana da placa motora não retorna 
completamente ao nível de repouso 
 
Exemplo: suxametônio (succinilcolina). 
 
Fases de Bloqueio 
1. Boqueio de fase 1 
 No período de despolarização da placa motora, a 
transmissão neuromuscular fica bloqueada 
 A despolarização mantida da placa motora 
mantém os canais de Na+ voltagem-dependentes 
no estado inativado 
 Permanece um período refratário até a volta do 
potencial de membrana ao estado normal 
 A recuperação neuromuscular com o término do 
uso é rápida 
2. Bloqueio de fase 2 ou dessensibilização 
 A infusão contínua do fármaco faz a placa motora 
lentamente repolariza-se que leva a essa fase 
 A recuperação perdura após a remoção do agente 
despolarizante 
 Depende do retorno dos receptores nicotínicos do 
estado dessensibilizado para o de repouso 
 Bloqueio mais duradouro 
 
Administração 
 Uso por via endovenosa 
 Ação curta que dura de 5 a 10 minutos – ligada ao metabolismo por pseudocolinesterases plasmáticas e hepáticos 
que dão origem a ácido succínico e colina 
 Usado para relaxamento dos músculos laríngeos antes da intubação 
 Serve de coadjuvante antes da terapia eletroconvultiva 
 
Farmacocinética 
 Ação rápida e curta direção 
 Não atravessam a barreira hematencefálica 
 Rapidamente hidrolisado pela colinesterase 
plasmática 
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Efeitos Adversos 
 Braquicardia 
 Liberação de K+ (arritmias) – cuidado com queimados 
e vítimas de traumatismo 
 Aumento moderado da pressão sanguínea 
 Hipertermia maligna 
 Elevação da pressão intra-ocular 
 Elevação da pressão do líquido cerebroespinal 
 Elevação da pressão do TGI 
 Paralisia prolongada – pacientes com AChE 
modificado geneticamente, inibidores da AChE e 
hepatopatias 
 Hipertermia maligna (congênita e rara) – espasmo 
muscular e aumento súbito da temperatura corporal 
 Anafilaxia – 1:10.000 doses administradas 
 
Contraindicações 
 Pacientes com glaucoma 
 Pacientes com suspeita de tumores cerebrais 
 Não usar imediatamente após as refeiçõesEFEITOS FARMACOLÓGICOS 
 Desenvolve-se na placa motora da musculatura esquelética 
 Um bloqueador neuromuscular ideal deve ter: 
 Rápido início de ação 
 Efeito rapidamente reversível 
 Consistência na duração da ação (mesmo em pacientes com doença renal ou hepática avançada) 
 O bloqueador neuromuscular ideal não deve ser: 
 Despolarizante 
 Ter efeitos autônomos ou cardiovasculares 
 Liberar histamina em músculos ou outros tecidos 
 Induzir taquifilaxia 
 Nenhum dos bloqueadores musculares existentes preenche todas essas expectativas 
 
INDICAÇÕES 
 Causam relaxamento 
 Usado em grandes cirurgias abdominais 
 Relaxamento para intubação endotraqueal 
 Manutenção do paciente imóvel durante 
procedimento cirúrgico 
 Coadjuvantes em anestesiologia 
 Unidade de terapia intensiva 
 Situações de espasticidade 
 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
 Inibidores colinesterases 
 Bloqueiam a hidrólise da ACh na placa motora e 
aumentam a quantidade de transmissor disponíveis 
 Reversão dos efeitos dos BNM não despolarizantes 
 Prolongamento dos efeitos dos despolarizantes
 
Anestésicos gerais 
 Estabilizam membranas excitáveis 
 Ação estabilizadora da junção neuromuscular 
 Redução da dose do BNM 
 Exemplo: halotano 
 
 
 
 
 
 
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Antibióticos aminoglicosídicos 
 Reduzem a quantidade de ACh liberada pelo 
terminal nervoso 
 Aumentam o relaxamento muscular causado pelos 
não despolarizantes 
 Sinergismo com o BNM competitivos – com o Ca++ 
 Ex: gentamicina e tobramicina 
 
Boqueadores do canal de Ca++ 
 Bloqueio ganglionar – taquicardia 
 
POPULAÇÕES ESPECIAIS 
 Lactantes 
 Vecurônio age como um BNM de longa duração 
 Idosos 
 A sensibilidade do receptor nicotínico não é alterada pelo envelhecimento 
 A redução do fluxo sanguíneoo esplâncnico e renal, redução da taxa de filtração glomerular e redução da função 
hepática explicam o prolongamento dos efeitos dos BNM 
 Obesos 
 Dose 20% maior que o peso ideal 
 Recuperação prolongada após rocurônio, vecurônio e doxacúrio 
 
APLICAÇÃO NA ODONTOLOGIA 
 Fraturas da mandíbula – há necessidade do 
relaxamento muscular para permitir a manipulação 
dos fragmentos ósseos 
 Trismo – quando não há efeito dos tratamentos 
conservadores 
 Auxiliar na inserção do tudo endotraqueal 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 Produzida pela bactéria Clostridium botulinum 
 Atua na mesma região que os relaxantes musculares 
 Bloqueia a continuação da placa motora – impede a 
saída da acetilcolina do neurônio 
 Ação local – atinge o músculo no qual está sendo 
feita a administração 
 Há 7 formas distintas de neurotoxina que vão de A a 
G – sendo os tipos A e B mais comuns 
 O tipo mais usado comercialmente é o tipo A (BTX-
A) 
 Pode ser usado por razões terapêuticas ou por 
razões cosméticas 
 Botox: nome comercial da primeira toxina botulínica 
tipo A a ser aprovada para uso, acabou sendo usado 
como um sinônimo do procedimento 
 
EFEITOS CLÍNICOS 
 Ocorrem num período de 1 a 7 dias após a 
administração com efeitos já notados entre 1 e 3 dias 
 1 a 2 semanas ocorre o efeito máximo 
 Os níveis atingem um patamar até uma recuperação 
completa do nervo num período de 3 a 6 meses 
 A marca Botox consegue chegar até os 6 meses, mas 
existem outras marcas que não
MECANISMO DE AÇÃO 
 Atuam seletivamente nos terminais nervosos colinérgicos, provocando certa paralisia 
 Impede a liberação da acetilcolina na fenda pré-sináptica 
 Entram na bainha nervosa para impedir que as vesículas de Ach serem exteriorizadas 
 Não afeta ou o armazenamento da acetilcolina, nem a condução do sinal elétrico na fibra nervosa 
 Os espasmos musculares param ou reduzem bastante após o seu uso 
 Farmacocinética: 
 24 horas após injeção, 60% da substância é 
excretada pela urina 
 Metabolizada através de circuitos metabólicos 
regulares no fígado 
 A sua diluição pode ser influenciar na difusão do 
produto 
 Musculaturas mais delgadas necessitam de menos 
produto 
 Quanto menor o volume muscular ou a área que se 
deseja atingir, menor deve ser o volume de injeção
 Divide-se em cinco etapas: 
1. Ligação 
 A toxina se liga irreversivelmente aos receptores na membrana pré-sináptica da terminação nervosa motora 
2. Internalização 
 A toxina botulínica é internalizada via endocitose e separado numa cadeia pesada e outra leve 
 A cadeia leve vai para o citossol e se liga ao complexo de proteína ASNARE 
3. Bloqueio 
 A toxina bloqueia a libertação da acetilcolina, impedindo a fusão das vesículas 
 Ocorre a clivagem enzimática do complexo ASNARE que ancora, funde e libera as vesículas de acetilcolina 
 Há o bloqueio do impulso nervoso que leva a despolarização da membrana do músculo – paralisia flácida 
 Não ocorre a contração muscular, produzindo uma desnervação muscular funcional 
4. Re-brotamento 
 A desnervação química da junção neuromuscular estimula o crescimento de brotamentos axonais laterais 
5. Reestabelecimento 
 Um dos brotamentos reestabelece a junção neuromuscular 
 O tônus muscular e os espasmos retornam 
 Necessidade de nova aplicação 
Obs: após o uso a musculatura volta, mas com uma contratibilidade menor porque os brotos acessórios tem uma 
ação menor e não são depositados no terminal principal. 
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EFEITO CLÍNICO 
 Desnervação química na placa motora isolada 
 O início do relaxamento do músculo estriado, 
começa entre 2 e 3 dias da aplicação 
 Seu raio de ação é de aproximadamente 0,5 a 1,0 cm 
 Deve ser injetado cerca de 5,0U por ponto 
 Pode-se fazer até 100U da toxina tipo A numa única 
aplicação 
 
IMUNOLOGIA 
 Pode induzir a produção de anticorpos por ser uma proteína imunogênica 
 Com a formação dos anticorpos, os efeitos terapêuticos são atenuados 
 Para diminuir o risco de formação de anticorpos deve ter de 2 a 3 meses entre as aplicações 
 
EFEITOS ADVERSOS 
 Formação de hematomas, muito pronunciado por usuários de AAS – deve-se ter cuidado em paciente idosos 
 Deve-se usar a bolsa de gelo antes e após o tratamento para diminuir a probabilidade de formar os hematomas 
 Ptose transitória em 1 a 2% dos casos – aplicação na área da glabela 
 
RECOMEÇÕES 
 O volume injetado deve ser precisamente dosado e 
mantido num nível mínimo 
 A infiltração deve ser realizada nas áreas apropriadas 
 As áreas injetadas não devem ser manipuladas após 
a aplicação 
 O paciente deve ficar na posição vertical 3 a 4 horas 
após a injeção
CONTRA-INDICAÇÕES 
 Gestantes e lactantes 
 Doenças neuromusculares – miastenia gravis 
 Hipersensibilidade à toxina botulínica ou à albumina 
humana 
 Pacientes que usam antibióticos aminoglicosídeos 
 Pacientes com infecção ou inflamação no local da 
aplicação 
 
MARCAS COMERCIAIS 
 Já existem de 15 a 20 marcas diferentes de preços e 
qualidades variadas 
 Uma toxina botulínica de menor qualidade, terá uma 
menor durabilidade 
 Apresentam-se na forma de um pó que é diluído em 
água destilado ou em solução salina estéril – 2cc ou 
1cc 
 A diluição é obtida de acordo a finalidade e área 
muscular de interesse 
 Botox day: forma de não perder produto pela sua 
validade curta após abertura do produto 
 
Botox (EUA) 
 100U americanas TXB-A – congelada à vácuo 
 0,5mg de albumina humana 
 0,9mg de cloreto de sódio 
 Usar em até 4hrs após a diluição, mantendo-se de 2 a 8ºC (geladeira) 
Dysport (Inglaterra) 
 500U europeias TXB-A – pó liofílico 
 0,125mg de albumina humana 
 2,5mg de lactose 
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 Usar em até 8hrs após a diluição, mantendo-se de 2 a 8ºC (geladeira) 
Prosigne (China) 
 100U TXB-A – pó liofílico 
 5mg de gelatina 
 25mg de dextrana 
 25mg de sacarose 
 Usar em até 4hrs após a diluição, mantendo-se de 2 a 8ºC (geladeira) 
 
APLICAÇÃO 
 Injetarintramuscular ou intradérmica 
 A TXB em raio de 1 a 2cm do ponto de aplicação 
 Uso de anestésico tópico ou gelo antes do 
procedimento 
 Posição do paciente a 45 graus 
 Fazer caretas por meia hora – resultados mais 
rápidos 
 
REAÇÕES ADVERSAS 
 Palidez 
 Eritema 
 Urticária 
 Rinite 
 Hipotensão 
 Choque 
 Náuseas 
 Vômito 
 Disfagia 
 Prurido 
 Fraqueza muscular 
 
INDICAÇÕES NA ODONTOLOGIA 
 Bruxismo 
 Hipertrofia do masseter 
 Disfunções têmporo-mandibulares 
 Sialorréia 
 Assimetria do sorriso 
 Exposição gengival acentuada – sorriso gengival 
 Estética/cosmética: retirada de rugas da região facial 
 Redução da força muscular dos músculos masseter e 
temporal em alguns casos de implantodontia de 
carga imediata 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fontes: 
YAGIELA J.A., NEIDLE E.O. DOWD F.J. Farmacologia e terapêutica para dentistas. 6ª edição. Rio de Janeiro: Guanabara 
Koogan. 2011.