Farmacoterapia Parassimpática e Bloqueadores Neuromusculares

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Farmacoterapia Parassimpática
Débora Oléa Braga – TXXII – 6º período
Farmarcoterapia II – 2º Bimestre
PARTE I
· Neurotrasmissão colinérgica.
· Fármacos parassimpáticos = Efeitos semelhantes ao sistema parassimpático.
· Fármacos parassimpatolíticos = Antagonistas do sistema parassimpático).
neuroanatomia
Sistema nervoso: É dividido em SNC e SNP.
SNP
SNP Divisão eferente Sistema autônomo:
- Controle da musculatura de órgãos viscerais: Entérico, parassimpático e simpático.
- Regulação autônoma.
- Exemplo: Coração e pulmão.
- É formado por DOIS NERVOS/DUAS FIBRAS NEURONAIS: neurônio pré-ganglionar, cujo corpo celular está no SNC e com a sinapse ocorrendo na região do gânglio.
No gânglio, a sinapse será feita com o corpo celular do neurônio pós-ganglionar, o qual faz sinapse com o órgão efetor.
SNP Divisão eferente Sistema somático:
- Controle dos músculos esqueléticos – movimentos voluntários.
- É formado por uma ÚNICA FIBRA NERVOSA, cujo corpo celular está no SNC e faz sua sinapse no órgão efetor (no musculo esquelético).
- Possui receptores do tipo nicotínicos. 
Sistema Parassimpático e simpático
. As fibras pré-sinápticas encontram gânglios.
. Entre a fibra pré-sináptica e os gânglios ocorre a sinapse e a liberação de neurotransmissores.
. A fibra pós-ganglionar encontra os órgãos efetores.
. Órgãos efetores: coração, vasos sanguíneos, bexiga, órgãos sexuais, glândulas sudoríparas, rim, entre outros.
Sistema periférico autônomo
A medula espinhal está dividida em duas 3 regiões: Crânio, tóraco lombar e sacral.
· No SN PARASSIMPÁTICO na região craniosacral do sistema nervoso autônomo as fibras pré-sinápticas são longas. Enquanto as fibras pós-sinápticas são curtas.
· As fibras que saem da região tóraco-lombar pertencem ao SN SIMPÁTICO, pois trata-se de fibras pré-sinápticas curtas. Enquanto as fibras pós-sinápticas são longas.
Neurotransmissores pré-ganglionares
. O neurotransmissor que participa da sinapse na fibra pré-ganglionar é a ACETILCOLINA -> É o neurotransmissor do parassimpático. Porém, também participa da neurotransmissão ganglionar do simpático e no sistema nervoso somático.
*As fibras pré-ganglionares de ambos os sistemas encontram um gânglio e fazem sinapse, onde haverá a liberação de neurotransmissores.
. Nos gânglios os receptores de Acetilcolina são nicotínicos -> Tanto no parassimpático quanto no simpático.
Neurotransmissores pós-ganglionares
· O neurotransmissor do sistema pós-ganglionar do parassimpático é a ACETILCOLINA -> Receptores muscarínicos nos órgãos efetores.
· O neurotransmissor do sistema pós-ganglionar do simpático pode ser pela ACETILCOLINA (receptor muscarínico) em um ÚNICO CASO: Controle da sudorese.
Nos outros casos o neurotransmissão é feito pela NORADRENALINA (receptores adrenérgicos do tipo α e β) presente no coração, pulmão e vasculatura e pela DOPAMINA (receptores dopaminérgicos D1 e D2. Além de α e β) no sistema renal, melhorando a perfusão. 
*O sistema renal faz um balanço entre os 2 neurotransmissores: NOR e DOPA -> Há receptores dopaminérgicos e noradrenérgicos.
SNC SIMPÁTICO e SUPRARRENAL:
· A medula da suprarrenal só possui neurônio pré-sináptico.
A fibra pré-sináptica faz sinapse através da acetilcolina com os receptores nicotínicos na MEDULA SUPRARRENAL, mais especificamente com as células cromafins.
Essas células produzem ADRENALINA/EPINEFRINA e NORADRENALINA/NORAEPINEFRINA (para cada 3 moléculas de adrenalina, ela produz 1 de NOR, ou seja, ela produz mais adrenalina).
Ocorre a liberação desses neurotransmissores na corrente sanguínea, o funcionamento torna-se como de um hormônio, atingindo os órgãos efetores e estimulando os que distantes.
Logo, a ação do simpático é mais difusa/ampla que a do parassimpático, devido a 2 fatores:
1. Adrenalina é liberada na corrente sanguínea como um hormônio = Amplificação da resposta simpática.
2. No SN simpático para cada 1 neurônio pré-sináptico, há aproximadamente 20 neurônios pós-sinápticos.
Enquanto no parassimpático, para cada 1 neurônio pré-sináptico há até 3 pós-sinápticos, apenas.
 
Dessa maneira, a ADRENALINA e a NOR possuem tanto uma contribuição neuronal quanto hormonal/endócrina.
sistema nervoso parassimpático
Nervo vago (10º par craniano): Faz o controle de 75% das funções do parassimpático (coração pulmão e todo o trato gastrointestinal).
Portanto, o nervo vago faz o controle visceral do parassimpático.
Quando está ativado = Situações de relaxamento
· Pupila contraída = Miose: Sem necessidade de visão periférica ampla.
Estímulo ao músculo ciliar, segura o cristalino faz o controle do foco, promovendo o ajuste da imagem, melhorando a visão de perto. 
· Glândulas salivares estimuladas para a liberação de saliva mais fluida = Aumento da salivação.
· Pulmão: Broncoconstrição (não há necessidade da melhora de oxigenação).
· Coração: Bradicardia (contração mais lenta do coração).
- A inervação do nervo vago é maior nas regiões dos átriaos, principalmente nos nodo sinoatrial e nodo AV.
- Controle de cronotropismo (frequência dos batimentos cardíacos), mas mantém o inotropismo (não há alteração na força de contração).
· Estômago: Digestão
- No estômago há receptores muscarínicos do tipo M3, que respondem a Ach.
- Estímulo de células a liberarem H+, estimulando a produção de ácido gástrico, HCl, para a digestão. 
· Fígado: Estímulo a síntese e reserva de glicogênio (para um momento posterior; momento pós-prandial).
· Intestino: Estímulo ao peristaltismo.
· Bexiga: Músculo detrusor da bexiga é estimulado para contrair e o esfíncter sofre relaxamento = Estímulo ao processo de micção. 
· Órgãos sexuais:
. No homem Ereção peniana.
. Na mulher Secreção de substâncias vaginais (lubrificação).
· Vasos: Vasodilatação.
. Estímulo a liberação de óxido nítrico pela Ach, o qual promove a vasodilatação. 
sistema nervoso simpático
Quando está ativado = Situações de luta e fuga
· Pupila em midríase = Dilatada: Aumento da visão periférica.
· Glândulas salivares: Saliva mais espessa e grossa, com sensação de xerostomia (boca seca).
Não inibe salivação, mas deixa a secreção mais espessa. 
· Pulmões: Broncodilatação.
- Maior entrada de O2.
· Coração: Taquicardia
Aumento de cronotropismo (frequência), do inotropismo (força de contração) e dromotropismo (intervalos QRS mais próximos).
· Estômago: Vasoconstrição dos vasos estomacais, com menor nutrição do músculo, dificultando a secreção de muco (gastrite nervosa).
· Fígado:
Necessidade de consumo de glicose e produção de energia.
Ocorre a liberação de glicogênio armazenado (glicogenólise) e produção de glicose (gliconeogênese). 
· Intestino: Diminui o peristaltismo.
- Diminui a contração do trato gastrointestinal.
· Sistema renal: Estimulação da dopamina que melhora perfusão renal.
Na suprarrenal: liberação de noradrenalina.
· Bexiga: Relaxamento do musculo detrusor da bexiga e contração/fechamento do esfíncter. 
- Evita que a urina saia.
· Órgãos sexuais:
. Homens -> Ejaculação.
. Mulheres -> Contração da musculatura vaginal (orgasmo). 
· Vasos: Vasoconstricção 
- Contribui com o aumento da pressão arterial.
NEUROTRANSMISSÃO COLINÉRGICA
A farmacologia colinérgica envolve o estudo de agentes que atuam sobre vias mediadas pela acetilcolina (Ach). 
A acetilcolina é um neurotransmissor fundamental nas junções neuromusculares (sistema nervoso somático - onde os nervos se conectam com os músculos), nos gânglios e no SNA parassimpático (coração, olhos, pulmões, trato gastrintestinal e geniturinário).
Exemplo: Bloqueadores neuromusculares Intubação de pacientes, não deixando o músculo se contrair. 
Síntese da Acetilcolina
Síntese de acetilcolina é feita pela junção de uma molécula de colina e da AcetilCoA, pela enzima colina acetiltransferase (trata-se de uma enzima muito expressa nas fibras pré-ganglionares quanto nas pós-ganglionares).
A acetilcolina é armazenada em vesículas no neurônio, sendo liberada quando houver um potencial de membrana/ação que promoverá a abertura dos canais de cálcio (mediador da exocitose),o cálcio extracelular entra para dentro da célula, fazendo com que a vesícula migre até a extremidade do neurônio, fundindo-se com a membrana plasmática e liberando os neurotransmissores. 
*Cálcio = Mediador da exocitose = Retira as vesículas de neurotransmissores que estavam armazenadas.
Na fenda sináptica ela pode percorrer 2 caminhos: 
1. A acetilcolina quando liberada, liga-se ao seu receptor (nicotínico ou muscarínico no neurônio pós-sináptico ou no órgão efetor), gerando uma resposta. 
2. Se houver muita acetilcolina na região no caso de uma doença (processo fisiopatológico) ou devido a uma estimulação intensa do parassimpático, há um receptor pré-sináptico que é inibitório, fazendo com que diminua a liberação dessa. 
OBS: Não pode sobrar muita acetilcolina na fenda sináptica pois pode aumentar demais o estímulo que era para ser temporário.
Há uma enzima: Acetilcolinesterase -> Faz a degradação da Ach em 1 molécula de colina e 1 de acetato.
Uma vez que a molécula de colina poderá ser reutilizada para a síntese posterior de Ach. 
Degradação da acetilcolina:
O acúmulo de neurotransmissor pode causar processos patológicos.
É essencial para:
· Limitar a duração de ação do neurotransmissor.
· Impedir a ativação indesejável de neurônios ou células musculares adjacentes.
· Assegura o momento apropriado de sinalização na célula pós-sináptica. 
Enzima responsável:
· Acetilcolinesterase (AChE): Também é um alvo farmacológico no tratamento de diversas doenças.
A acetilcolinesterase é inibida/bloqueada por alguns fármacos -> Diminui a degradação da Acetilcolina -> Isso favorece um acúmulo de Acetilcolina (não é bom em pessoas saudáveis). Porém, há doenças que causam uma redução na Ach como por exemplo o Alzheimer em que usamos esse medicamento.
*Sintomas de memória -> Ocorrem devido à redução da acetilcolina no SNC.
Receptores colinérgicos
Uma vez liberada na fenda sináptica, a ACh liga-se a uma de duas classes de receptores, localizados habitualmente sobre a superfície da membrana da célula pós-sináptica.
· Receptores muscarínicos são metabotrópicos = Acoplados a proteína G.
· Receptores nicotínicos são inotrópicos = São canais iônicos -> A acetilcolina se liga no receptor e o canal se abre permitindo a passagem de íons dentro da célula.
Receptores muscarínicos
. Existem 5 tipos de receptores muscarínicos conhecidos -> M1, M2, M3, M4 e M5.
. Os receptores muscarínicos medeiam os efeitos da ACh nas sinapses pós-ganglionares parassimpáticas principalmente no coração, nos músculos lisos e nas glândulas.
. São encontrados também em muitas partes do SNC → Fármacos muscarínicos.
Respostas associadas à memória, atenção e analgesia:
· M1 Está no SNC.
· M4 SNC.
· M5 SNC.
Em um indivíduo que possui Alzheimer, esses receptores são pouco ativados pela falta de Acetilcolina.
· M2 Coração Reduz a frequência cardíaca (resposta parassimpática = bradicardia = cronotropismo negativo).
· M3 Músculo liso e glândulas exócrinas:
Broncoconstricção, contração da musculatura lisa, micção e movimentos do TGI.
M1, M3 e M5 São receptores EXCITATÓRIOS:
A ativação promovida pela Acetilcolina ativa mensageiros associados a proteína G que levam a resposta de contração de musculatura -> Efeitos contráteis.
M2 e M4 Receptores do tipo INIBITÓRIOS:
A ligação da Ach com a ativação parassimpática faz com que haja a diminuição da formação de AMP cíclico, que diminui a resposta celular -> Exemplo: Bradicardia.
Receptores nicotínicos
· Receptores neuronais -> Quando localizados nos gânglios ou SNC.
· Receptores não neurais. -> Quando localizados na musculatura.
· Distribuídos na junção neuromuscular (SNP Somático), nos gânglios autônomos e em vários locais do sistema nervoso central (SNC).
· A ligação simultânea de duas moléculas de Ach no receptor nicotínico deflagra uma alteração na conformação do receptor, permitindo o influxo de íons para a célula (despolarização).
· É um receptor inotrópico (canal iônico). 
efeitos autônomos = Efeitos fisiológicos da transmissão colinérgica
acetilcolina
. Interage com receptores muscarínicos ou nicotínicos.
. Há vários medicamentos que atuam como antagonistas ou agonistas dos receptores colinérgicos.
 
Exemplo: Escopolamina -> ‘’Buscopam’’ = É um antagonista de receptor muscarínico presentes no trato gastrointestinal. 
*Diminui a resposta de contração do parassimpático -> Diminui a cólica menstrual.
Fármacos Colinérgicos
Há 2 tipos: 
· Parassimpatolíticos ou Anticolinérgicos: 
Bloqueiam a ativação de receptores colinérgicos.
 
· Parassimpatomiméticos ou Agonistas colinérgicos:
Se dividem em
. Agonistas de ação direta: Ativam diretamente receptores colinérgicos (tanto muscarínico quanto nicotínico).
. Agonistas de ação indireta = Anticolinesterásicos: Fazem o bloqueio da enzima acetilcolinesterase.
 *↑ a acetilcolina ao bloquear a enzima que degrada.
Agonistas colinérgicos de ação direta
Ativam diretamente receptores muscarínicos ou nicotínicos. 
AGONISTAS MUSCARÍNICOS
Fármacos
· Carbacol:
Colírio que induz miose. Utilizado no glaucoma e pós cirurgia de catarata.
· Betanecol:
Estimula o músculo detrusor da bexiga, promovendo contração –> tratamento da retenção urinária (estimulamos a micção).
· Pilocarpina:
Aumenta secreção salivar, utilizado em pacientes que possuem xerostomia (boca seca). Além de induzir miose – glaucoma.
AGONISTAS NICOTÍNICOS
· Succinilcolina:
. Induz paralisia por despolarização.
. Relaxa por efeito paradoxal – intubações.
· Nicotina:
. Cessação do tabagismo.
Pilocarpina e Carbacol – tratamento domglacuoma
Glaucoma de ângulo fechado: Não ocorre a drenagem do humor aquoso de maneira adequada.
- O humor aquoso se acumula na câmara anterior.
- Ocorre um ↑ da pressão intraocular devido o cristalino se desloca para trás.
- Devido ao aumento da pressão pode ocorrer um processo degenerativo.
Os colírios de pilocarpina e carbacol são utilizados para quem tem glaucoma pois promovem uma contração da pupila, diminuindo o espaço de passagem da luz. Por conta disso, o canal de schlemm fica mais aberto e isso facilita a drenagem do humor aquoso, reduzindo a pressão intraocular.
· Músculos da íris é rico em receptor muscarínico. 
*Os colírios são agonistas muscarínicos contraem esse músculo e por consequência a pupila.
· Acetilcolina endógena, fármacos agonistas sistêmicos, colírios de pilocarpina e carbacol: a íris se prolonga (pupila contrai). 
· Humor aquoso é produzido e é drenado para a câmara anterior.
· Isso facilita a drenagem do humor aquoso e redução da pressão intraocular (aplicável no tratamento do glaucoma de ângulo fechado Dificuldade de drenagem do humor aquoso para o canal de Schlemm, aumentando a pressão intraocular).
· O colírio faz com que o canal de Schlemm fique mais aberto, melhorando a drenagem do humor aquoso. 
· Bloqueio de receptores muscarínicos processo de dilatação da pupila bloqueado. 
Reações adversas
- Visão periférica reduzida (pupila contraída).
- Dificuldade de enxergar no escuro (na redução de luz fazemos uma vasodilatação que está bloqueado com o uso dos colírios).
- Visão embaçada.
Aplicando colírio de pilocarpina e carbacol na boca?
Os agonistas muscarínicos também estão presentes na boca. *A resposta parassimpática promove a salivação.
Paciente com boca seca (xerostomia) Quando o colírio é aplicado, há estímulo da salivação.
Betanecol
Estimula a contração do músculo detrusor da bexiga e relaxamento do esfíncter. O agonista muscarínico é: 
- Útil em paciente com retenção urinária.
- Aliviar atonia (falta de tônus muscular) gastrointestinal.
Nome comercial: Liberan. 
Nicotina
O que usamos no mercado é um ‘’chicletinho’’ – masca a nicotina – ou adesivo.
· O que promove a dependência -> A ação da nicotina que promove prazer possui atuação fica restrita ao SNC. 
· Os medicamentos não ficam restritos ao SNC atuando também nos outros receptores nicotínicos do nosso organismo (gânglios do sistema parassimpático e simpático; sistema somático – contração muscular).
. Atua majoritariamente no SNA Parassimpático,mas também pode provocar efeitos simpáticos (gânglios), aumentando inclusive a liberação de catecolaminas. 
· SBC (Sociedade Brasileira de Cardiologia) recomenda que o paciente não tenha fumado nos últimos 30 min antes da aferição da PA, pois a nicotina pode atuar no SNA (autônomo) promovendo alterações cardiocirculatórias (Faz dilatação dos vasos, altera frequência cardíaca, etc.). 
· Reações adversas parassimpatomiméticas (ex.: úlcera, broncoespasmo) e também simpatomiméticas (ex.: taquicardia, hipertensão). Contudo, há um balanço entre os efeitos.
Por que não administramos acetilcolina nesses pacientes?
A acetilcolina é um agonista colinérgico.
Não utilizamos devido:
· A acetilcolina é facilmente hidrolisada no estômago e, portanto, não pode ser administrada por via oral.
· A acetilcolina é facilmente hidrolisada no sangue pelas enzimas esterases.
· Principal motivo: Não há nenhuma seletividade de ação. A acetilcolina adicional vai se ligar todos os receptores colinérgicos no corpo (ativação intensa e exacerbada do parassimpático em todo o corpo) -> Tanto em receptores muscarínicos como nicotínicos.
OBS: Muscarina também teria um efeito semelhante (todos os receptores muscarínicos). Essas são mais utilizadas em pesquisas.
Reações adversas dos AGONISTAS colinérgicos de ação direta:
Infelizmente, ainda não possuímos medicamentos agonistas colinérgicos específicos para um determinado subtipo de receptor (M1, M2, M3, M4, M5, N central (nicotínicos do SNC), N ganglionar, N muscular). Devido a essa atuação em outros receptores do organismo há uma grande parte adversa: 
· Dificuldade visual (principalmente no escuro pupila contraída).
· Salivação excessiva.
· Bradicardia e vasodilatação.
· Hipotensão ortostática (tontura quando levanta de uma vez).
· Broncoespasmo (mais dificuldade de respirar). *Cuidados com pacientes asmáticos.
· Pirose (azia, queimação).
· Cólicas e diarreias.
· Insuficiência urinária.
· Priapismo (ereção involuntária).
Betanecol poderia causar o efeito da imagem?
- Aplicamos o colírio, Pilocarpina causando Miose.
- O Betanecol poderia causar, mas seria na verdade nos dois olhos, pois ele não é específico e tem atuação sistêmica.
▪ Qual dos três (pilocarpina, liberan – comprimido - e ophytocol) é mais provável de provocar estes efeitos adversos? 
O comprimido, uma vez que o colírio tem uma atuação mais local.
O uso de Liberan a longo prazo pode causar:
- Ativação de úlcera péptica -> Maior liberação de ácido no trato gastrointestinal.
- Cólica abdominal -> Promove contração do TGI -> Contraindicado para pessoas com obstrução do TGI ou urinário (litíase urinária).
- Broncoespasmo -> Piora crise asmática.
- Vasodilatação/Bradicardia/ Arritimia: Hipotensão.
Agonistas colinérgicos de ação indireta
= 
anticolinesterásicos
- Inibidores da enzima acetilcolinesterase (degrada a acetilcolina).
Junção neuromuscular no sistema somático:
· A acetilcolina é o principal neurotransmissor:
No sistema nervoso somático há a Acetilcolina atuando em receptores nicotínicos presentes em músculos esqueléticos.
· Na junção neuromuscular, os neurônios motores inervam um grupo de fibras musculares → placa terminal. 
· Quando o neurônio motor é despolarizado, suas vesículas sinápticas fundem-se com a membrana pré-sináptica, liberando ACh na fenda sináptica. 
· Os receptores de ACh da junção neuromuscular são exclusivamente nicotínicos, e a estimulação desses receptores resulta em despolarização da membrana da célula muscular e em geração de um potencial de placa terminal, que resulta na contração muscular.
- A ação da ACh no receptor nicotínico causa contração do músculo esquelético.
· A inibição das enzimas responsáveis pela degradação da Ach na fenda sináptica faz com que haja aumento da concentração de acetilcolina na fenda sináptica, que ativa os receptores colinérgicos adjacentes.
· Medicamentos reversíveis da Acetilcolinesterase: Inibem a enzima de maneira reversível.
. Piridostigmina, neostigmina, rivastigmina, donepezila (Se administrar um antagonista, a Ach consegue se soltar da ligação)
· Medicamentos irreversíveis (não se usa como medicamento): Se ligam de maneira forte na enzima e não se desligam. A enzima fica para sempre inibida até que ela seja eliminada e o organismo produza outras Acetilcolinesterases, o que torna o efeito prolongado.
. Inseticidas e veneno na indústria bélica.
Os inibidores da Acetilcolinesterase atuam tanto no SNA (autônomo) quanto na junção neuromuscular:
· Junção neuromuscular Atuação em receptores nicotínicos.
· Sinapses autônomas Atuação em muscarínicos e nicotínicos.
· SNC Aumenta Ach no sistema nervoso central.
Miastenia Grave
· Doença autoimune. 
· Organismo produzir anticorpos contra os receptores nicotínicos presentes na junção neuromuscular (J.N.M.) → Poucos receptores → Fraqueza muscular generalizada. 
· Na Miastenia Graves ocorre a ligação dos anticorpos nos receptores nicotínicos e a ACh não consegue se ligar nos receptores.
· Ptose palpebral devido à dificuldade de contração.
· Tratamento com Anticolinesterásicos (neostigmina, piridostigmina) → Esse tratamento não atua na melhora da resposta dos receptores nicotínicos. A atuação é no aumento da oferta de ACh, dessa maneira, ocorre uma ocupação maior dos receptores nicotínicos funcionantes.
- Aumenta a concentração e o tempo de atuação da Ach na J.N.M. 
- Bloqueio da Acetilcolinesterase = Aumenta a oferta de Acetilcolina = Maior ligação aos receptores nicotínicos.
· Medicamento Efedronio: É um anticolinesterásico que se liga de maneira mais expressiva. 
- Pode ser utilizado para fazer o diagnóstico da doença.
- Quando utilizado de maneira prolongada/em excesso pode levar a uma crise colinérgica (Aumento exagerado de Acetilcolina no organismo devido a uma ativação parassimpática exagerada).
- Resposta autoimune direcionada contra o receptor nicotínico (da placa motora) impede a ligação da acetilcolina. 
· Piridostigmina Bloqueia a acetilcolinesterase (AchE), aumentando a oferta de acetilcolina que podem se ligar aos receptores ainda funcionantes.
OBS: A resposta ao medicamento diminui com a progressão da doença devido a esses receptores serem destruídos pelos anticorpos/ não haverá receptores disponíveis.
Outras indicações (piridostigmina e neostigmina):
Promovem o aumento de Ach (agonista muscarínico).
· Atonia do intestino (comum após a manipulação cirúrgica), bexiga neurogênica (facilita micção) e íleo paralítico. 
· Reverter músculos curarizados (para fazer com que o músculo volte a funcionar de maneira normal após cirurgias). 
· Tratamento da superdosagem de fármacos com atividade anticolinérgica (por exemplo, a atropina, fenotiazínicos, e antidepressivos tricíclicos). 
· Glaucoma (assim como os agonistas diretos pilocarpina e carbacol).
Doença de Alzheimer
Efeitos da ACh no SNC: 
· Modulação sono/vigília. 
Os níveis de ACh no cérebro aumentam durante o estado de vigília.
· Aprendizagem e memória:
Quando diminuímos a ACh no SNC a aprendizagem e memória ficam afetadas.
Isso ocorre na Doença de Alzheimer.
· Supressão da dor ao nível da coluna espinal: 
ACh liga-se a receptores muscarínicos em neurônios sensitivos específicos para a dor → Supressão de potenciais de ação nessas células e, consequentemente, em analgesia.
A importância clínica da ACh na função cognitiva: 
· Demências neurodegenerativas e a lesão cerebral provocam disfunção colinérgica central.
· Alguns inibidores da Acetilcolinesterase podem ser utilizados para o tratamento da doença de Alzheimer pois vai promover um acúmulo da ACh.
Tratamento sintomático → inibidores da acetilcolinesterase.
*Melhoram os sintomas. Não curam a doença pois é uma doença progressiva.
Medicamentos
Tacrina, donezepina, galantamina, rivastigmina:
. Ligam-se reversivelmente, inibindo a enzima acetilcolinesterase e promovendo o aumento de ACh no sistema nervoso central.
. Retardam o avanço da Doença de Alzheimer. 
. Não evitam a progressão da doença.
Porque não utilizamos a terapia colinérgica direta (agonistas)?
Os agonistas possuemem comum possuir uma amina quarternária e por conta disso elas adquirem carga positiva. 
A molécula com carga não atravessa barreiras e muitas vezes não consegue ser absorvida pelo organismo.
Logo, esses medicamentos não são administrados para o Alzheimer pois não conseguem atravessar a barreia hematoencefálica e não chegam ao SNC. 
Tacrina
· 1986 - Surge como uma promessa no tratamento do Alzheimer. 
· Inibidor potente da AchE de ação central, mas bastante inespecífica, atuando muito a nível periférico. 
Ao atuar a nível periférico temos sintomas correspondentes a ativação exagerada do parassimpático.
· Melhora modesta no desempenho da memória. 
· Altamente hepatotóxica.
· Baixa biodisponibilidade oral (deve ser administrada frequentemente): Administração 4x ao dia.
*Não é bom para um paciente que possui perda de memória.
· Muitas reações adversas (atua em nível periférico):
33% com cólicas abdominais, anorexia, náuseas e vômitos e diarreia, e 50% elevações das transaminases séricas e hepatite medicamentosa.
Donepezila
· Inibidor seletivo da AChE no SNC com poucos efeitos na AchE dos tecidos periféricos (reações adversas colinérgicas mais leves). 
· As reações adversas ocorrem de maneira menos pronunciada.
· Melhora modesta na cognição.
· ½ vida de eliminação longa (70h): 1 dose diária (vantajoso para o paciente com dificuldade de memória).
Rivastigmina e galantamina
· Graus comparáveis de melhora cognitiva, superior aos demais. 
*Resposta melhor.
· Acreditam que esses medicamentos possuem um mecanismo de ação duplo:
. Não foi comprovado cientificamente.
. Inibem AChE e aumentam receptores nicotínicos no SNC, uma vez que essa segunda ação fez com que esse medicamento se tornasse superior as outras categorias.
· As reações adversas são parecidas com donepezila. 
· Aumento gradual da dose reduz a frequência dessas reações. 
· A donepezila, a rivastigmina e a galantamina não estão associadas à hepatotoxicidade, o que limita o uso da tacrina.
Por que nas outras condições em que se indica neostigmina e piridostigmina, não se indica rivastigmina e galantamina (Astonia de intestino, bexiga neurogênica, íleo paralítico, glaucoma, entre outros)?
Essas substâncias (rivastigmina e galantamina) inibem a AchE no SNC somente! Não sendo úteis para situações no SNP. 
Efeitos adversos visuais, gastrintestinais e urinários:
. Aumento das secreções: salivar, gástrica (cuidado em pacientes com gastrite) e de suor.
. Dor ao deglutir (salivando muito). 
. Estimula a motilidade gastrintestinal (cuidado em pacientes com cólica, diarreia). 
. Relaxamento dos esfíncteres e contração do músculo detrusor da bexiga (cuidado na insuficiência urinária, pode ocorrer em menor frequência, pois esses medicamentos agem mais a nível central). 
. Visão embaçada e miose. 
. Cãibras e espasmos musculares (sistema nervoso somático, atuando em receptores nicotínicos pois aumentam a acetilcolina no músculo também).
Efeitos adversos cardiovasculares e respiratórios:
. Redução da Frequência Cardíaca (cronotropismo negativo).
. Redução da pressão arterial (vasodilatação devido ao aumento de NO).
. Contração do músculo liso brônquico = Broncoconstrição Cuidado em pacientes com asma ou DPOC.
Anticolinesterásicos irreversíveis 
Arma química
Schrader constatou a extrema toxicidade do gás Sarin em animais e sintetizou em grande escala (pedido do Governo Alemão) para ser utilizado como arma química Gás inibia a enzima Acetilcolinesterase As pessoas tinham síndrome colinérgica: estímulo colinérgico exagerado que levava a uma parada cardiocirculatória.
Ainda hoje, em países em desenvolvimento, como o Brasil, compostos semelhantes ao Sarin, são utilizados como inseticidas agrícolas. 
NÃO TEM USO CLÍNICO
Exemplos de agrotóxicos: Organofosforados (Inseticida e Arma Química):
· Paration.
· Paraxon.
· Malation.
· Malaxon.
· Ecotiopato.
São compostos pentavalentes de fósforo e altamente lipossolúveis (facilidade maior de absorção e, portanto, podem ser absorvidos por via inalatória).
Efeitos da intoxicação por organofosforados:
· Bradicardia intensa, miose, salivação, sudorese, vômito, diarreia, incontinência urinária, vasodilatação com hipotensão, broncoconstrição com dificuldade respiratória, estimulação do SNC → coma → MORTE POR PARADA RESPIRATÓRIA.
· Exposição em doses pequenas à longo prazo:
Depressão, convulsões, suicídio (comum em regiões agrícolas com alto consumo de organofosforados). 
· TRATAMENTO: Tirar a roupa e lavar a pele, respirador artificial, antídotos: pralidoxima e atropina
· Inibidor reversível: = Tratamento com atropina (antagonista da enzima ocupada):
Briga pela ocupação do sítio ativo Tratamento de suporte.
· Inibidor irreversível: Ligação no sitio ativo bem mais forte.
Mais efetivo utilizar Pralidoxima (PAN – antídoto), uma vez que se a ligação for recente (útil apenas em exposições precoces), ela pode desfazer (retira o organofosforado da enzima acetilcolinesterase), reativando a enzima.
Mas se a exposição for a mais tempo, o efeito não é tão bom pois a reversão da ligação não é tão eficaz.
QUESTÃO
Um agricultor de 28 anos de idade, foi levado ao plantão de um hospital com suspeita de intoxicação por agrotóxicos.
Segundo os colegas que o encontraram, ele possuía histórico anterior de uso de drogas e foi encontrado desacordado próximo à uma seringa em um galpão, onde ficam guardados agrotóxicos para uso na lavoura do milho (classe química: organofosforados -> lembrar que são absorvidos por via inalatória).
Por meio de exame clínico, o médico constatou bradicardia, miose e região da fossa cubital com sinais de picadas de agulha.
Iniciou-se, imediatamente, ventilação mecânica e foram solicitados exames bioquímicos complementares.
Devido à gravidade da situação, o médico atendente prescreveu um medicamento intravenoso e os sinais vitais mostraram rápida melhora.
Quando o laudo laboratorial foi visualizado, não se constatou alteração da atividade da acetilcolinesterase sérica.
OBS: O problema não foi uma intoxicação por organofosforados.
O paciente possui todos os sintomas de uma ativação do parassimpático. Porém, o paciente estava próximo a uma seringa e possui histórico de uso de drogas.
Ele era um usuário de drogas e não havia alteração na atividade da acetilcolinesterase sérica. Se ela estivesse inibida devido a organofosforados haveria uma inibição da atividade.
Considerando o caso clínico descrito, assinale a opção correta: 
a) O médico imediatamente suspeitou de intoxicação por inalação de organofosforado e prescreveu atropina, um antagonista da acetilcolina. 
b) A suspeita inicial de intoxicação por inalação de organofosforado foi descartada devido aos sinais de picadas de agulha e aos sintomas de overdose de opioides. Prescreveu-se naloxona, um antagonista da acetilcolina. 
c) A suspeita inicial de intoxicação por inalação de organofosforado foi descartada com base nos sinais de picadas de agulha, histórico de consumo de drogas e informações clínicas e laboratoriais. Prescreveu-se naloxona, um antagonista opioide. 
d) Os exames laboratoriais confirmaram a intoxicação aguda por organosfosforado. O médico, então, prescreveu atropina, que desbloqueia a acetilcolinesterase. 
e) O médico imediatamente suspeitou de intoxicação por inalação de organofosforado e prescreveu naloxona, que desbloqueia a acetilcolinesterase.
Envenenamento por chumbinho - agrotóxico Aldicarbe (carbamato Aldicarb)
. É um organofosforado –> inibidor da acetilcolinesterase.
. Sintomas do envenenamento: Pupila contraída, sialorreia (intensa salivação), falta de ar, urinando, defecando, cólicas, bradicardia, priapismo (ereção).
. Morte por parada respiratória.
PARTE II
Efeitos fisiológicos da transmissão colinérgica
EFEITOS AUTÔNOMOS:
. O efeito global do bloqueio ganglionar dos receptores nicotínicos é complexo e depende do predomínio relativo dos tônus simpático e parassimpático nos vários órgãos-alvos.
*Atinge o sistema simpático e parassimpático.
. Se bloquear tônus parassimpático -> efeitos contrários ao parassimpático(parassimpaticolíticos).
Algumas respostas do bloqueio ganglionar
	Local
	Tônus predominante
	Efeitos do bloqueio ganglionar
	Coração
	Parassimpático (colinérgico)
	Taquicardia
	Íris
	‘’ ‘’
	Midríase (Dilatação da pupila)
	Músculo ciliar
	‘’ ‘’
	Cicloplegia (dificuldade de foco para visão distante)
	Trato gastrointestinal
	‘’ ‘’
	↓ tônus e motilidade: 
Constipação (↓ de secreções)
	Bexiga
	‘’ ‘’
	Retenção urinária
	Glândulas salivares
	‘’ ‘’
	Xerostomia (boca seca)
antagonistas colinérgicos de ação direta
· Os antagonistas podem tanto atuar em receptores muscarínicos como nicotínicos.
· Os antagonistas de receptores muscarínicos bloqueiam o tônus colinérgico.
· Os antagonistas nicotínicos são bloqueadores neuromusculares – bloqueiam os receptores do sistema somático (contração de músculo esquelético voluntário) -> 
Usados como relaxantes musculares ou para paralisar os músculos em situações de cirurgia.
Ligação direta ao sítio do agonista, bloqueando a
competitivamente a estimulação do receptor pela Ach
endógena ou por agonistas.
Efeitos adversos = Efeitos parassimpatolítico
Bloqueio do sistema parassimpático:
· Boca seca (xerostomia)
· Glaucoma.
· Pele quente e seca -> Suor é uma resposta simpática feita por uma única fibra que é regulada totalmente pela acetilcolina.
. Ao bloquear a ACh ocorre um bloqueio da sudorese.
. Devido ao bloqueio da sudorese há uma dificuldade de manter a temperatura corporal e como consequência dessa ação pode ocorre febre.
· Taquicardia.
· Constipação.
· Retenção urinária.
· Impotência sexual.
antagonistas muscarínicos
Atropina
. Medicamento mais comum. 
. Uso do medicamento é injetável.
· Induz a dilatação da pupila = Midríase.
· Uso hospitalar para reversão de bradicardia (desativação da atividade vagal com a ação da ACh liberada pelo Vago) e reanimação cardiopulmonar.
· Inibir sialorreia (anti-sialagogo em anestesias – reduz bronco aspiração).
Hoje em dia é menos empregado, pois os anestésicos são menos sialagogos.
· Antidoto para intoxicação de agonistas colinérgicos:
A atropina diminui a ativação de receptores, ocupa-os, fazendo com que a ACh encontre menos espaço para se ligar.
Aplicando atropina na boca?
- Uma reação dos antagonistas é a boca seca, portanto, aplicar na boca é útil para pacientes que estão salivando muito como por exemplo em casos de pacientes neuropatas, UTI ou até mesmo por intoxicação de chumbinho.
- Nesses casos a salivação excessiva pode causar uma bronocoaspiração. 
- Hoje em dia essa utilização de atropina na boca é menos utilizada pois há anestésicos melhores.
· Redução da salivação (bloqueio muscarínico) = Indução da xerostomia.
Útil em procedimentos odontológicos, paciente salivando muito e com risco de broncoaspiração (ex. neuropatas, UTI).
Cuidado: Boca seca após uso de ipratrópio ou tiotrópio
- O ipratrópio e o tiotrópio é utilizado em pacientes com asma – Bombinhas.
- São antagonistas colinérgicos que atuam no pulmão.
- Esses medicamentos possuem contato com a região da mucosa oral e por conta disso pode ocorre redução da salivação.
- Cuidado especialmente em pacientes que falam muito (professores, cantores, palestrantes, pastores, etc.) -> Recomendação: Lavar a boca após o uso (retira o excesso de medicamento retido na mucosa oral).
OBS: Queixa de pacientes em uso de escopolamina EV - há uma atuação sistêmica: 
- Pedem água -> Xerostomia.
- Relatam taquicardia.
- Pedem para apagar a luz (fotofobia devido a dilatação) –> Não consegue induzir miose.
· Contraindicação para pacientes com glaucoma: Aumenta a pressão intraocular.
Tropicamina
· Trata-se de um colírio.
· Bloqueio muscarínico: Atrapalha a ação da musculatura da íris -> Midríase.
*Aumenta a região da pupila, dilatando-a.
*Útil para realizar o exame de fundo de olho. 
*A midríase atrapalha a drenagem do humor aquoso -> Pode agravar o glaucoma; não podemos usar nesses pacientes.
· Pupila dilatada: Exame de fundo de olho.
· Fotobofia (midríase) e visão embaçada (má acomodação do cristalino, músculo ciliar não consegue ajustar o foco).
· Pode ser aplicado na boca para diminuir a sialorreia.
Escopolamina (‘’buscopan’’)
· Útil em cólicas (reduz peristaltismo), cólicas menstruais (bloqueio de receptores muscarínicos no útero), parto prematuro (função de diminuir a contração do útero), redução da secreção gástrica (úlcera – não é a primeira opção em caso de úlceras) e facilitar endoscopias.
*A ACh induz o peristaltismo.
*Se o receptor muscarínico da ACh está bloqueado o peristaltismo é reduzido.
· Por via oral o seu efeito sistêmico é pequeno (efeito predominante/mais restrito ao TGI) -> Atinge pouco a circulação sistêmica.
*Via injetável atinge a via sistêmica.
Oxibutinina:
. Útil na incontinência urinária e na hiperidrose (suor excessivo -> decorrente da ACh atuando no SNA simpático).
. Medicamento evita a contração do músculo detrusor da bexiga (ocorre uma diminuição da ejeção da urina; bexiga retém mais urina por mais tempo) e a abertura do esfíncter.
*O parassimpático estimula a contração do músculo detrusor da bexiga. 
Tolterodina:
Incontinência urinária.
Solifenacina (‘’vesicare’’)
. Incontinência urinária, com melhor bloqueio aos receptores M3 (musculatura da bexiga é mais rica em M3 → ação mais seletiva para a bexiga).
. Medicamento mais recente e melhor para a aplicação da incontinência:
- Os outros medicamentos acima possuem uma ação sistêmica importante, enquanto a solifenacina por ter um bloqueio direcionado em M3 possuirá uma ação mais direcionada na bexiga e não haverá os efeitos adversos do antagonismo parassimpático.
Ipratróprio e tiotrópio
. Atrapalha a resposta broncoconstritora da acetilcolina (não é um broncodilatador) -> Atuam em receptores muscarínicos no pulmão atrapalhando a resposta parassimpática e a atuação da ACh naquele local.
. A sua ação não induz broncodilatação e sim evita a broncocontrição -> O bloqueio da ACh impede a broncoconstrição.
. Estão presentes nas bombinhas ou inaladores (situações de mais urgência) para asma.
. Medicamento: Atrovent (Ipatrópio)
Principais efeitos adversos:
▪ Secura da mucosa oral.
▪ Secura da mucosa nasal.
· Para evitar esses efeitos pedimos para o paciente lavar a mucosa oral, enxaguar a boca, e passar um soro fisiológico no nariz após a utilização.
A seguir os efeitos são mais raros (amina quaternária) = Ações sistêmicas dos agonistas colinérgicos:
▪ Glaucoma.
▪ Taquicardia.
▪ Retenção urinária.
· São reações adversas raras pois não conseguem ser absorvido por via sistêmica, não chegando a corrente sanguínea.
· A amina quaternária faz com que os medicamentos possuam uma carga positiva e dessa maneira haja uma dificuldade de atravessar membranas biológicas. 
· Por esse motivo esses medicamentos são mais seguros para serem utilizados em pacientes com Glaucoma, se ele realmente precisar -> Segurança maior.
· Esses 3 efeitos somente ocorrerão se o paciente abusar em doses.
Existem bombinhas para asma que utilizam a combinação Berotec (Fenoterol) e Atrovent (Ipatrópio) -> O Fenoterol é um agonista β adrenérgico e possui ação de broncodilatação. 
Nesse caso o Fenoterol atua diretamente nos receptores β2 pulmonares e ocorre a broncodilatação.
Problema do Fenoterol: Em doses um pouco maiores consegue ser absorvido pelo pulmão e cair na corrente sanguínea como reação adversa. A partir da corrente sanguínea ocorre atuação em β1 cardíaco causando Taquicardia e tremores.
Biperideno:
. Útil na Doença de Parkinson (redução de dopamina na via nigroestriatal).
. A via nigroestriatal no SNC possui ação da Dopamina e da ACh. Os dois neurotransmissores ficam em equilíbrio em condições normais.
 . Em um paciente com Parkinson ocorre uma ↓ da dopamina e um excesso da ACh.
. O Biperideno é responsável por diminuir a ACh, fazendo com que novamente o paciente entre em um equilíbrio.
· O retorno do equilíbrio reduz os sintomas da doença de Parkinson.
. Promove um melhor equilíbrio entre dopamina e acetilcolina nesta via: Reduz o tremor de repouso.
. Primeira alternativa utilizada não é essa, mas simo aumento do estímulo dopaminérgico (levodopa).
*O Biperideno não é a 1ª opção pois com a redução de ACh haverá efeitos adversos.
*Em pacientes que não respondem ao uso da Levodopa e ainda apresentam sintomas de Parkinson é interessante utilizar o Biperideno pois a redução da ACh nesses casos podem auxiliar.
efeitos adversos
* Hipertireodismo não controlado -> Possui uma resposta de taquicardia.
*Hipertrofia prostática -> HPB -> Causa dor e pode entupir os canais de urina (possui retenção urinária).
*Refluxo gastroesofágico -> Quem possui refluxo possui uma facilidade do conteúdo gástrico subir para as regiões superiores do TGI. O uso desses medicamentos reduz o peristaltismo e piora o refluxo.
*Febre -> Diminuição da sudorese = Maior dificuldade de controlar a febre.
*Infecções gastrointestinais -> A diminuição do peristaltismo auxilia em uma diminuição da diarreia. Porém, a diarreia em casos de infecções gastrointestinais é uma resposta para eliminação de bactérias nocivas. Quando esse mecanismo é ↓ as bactérias vão ficar mais retidas e isso pode ser prejudicial.
As respostas do organismo ao uso de Antagonistas muscarínicos acontecem em uma ordem:
Ordem de sensibilidade:
1. Doses menores -> 1ª resposta = Diminuição das secreções no geral como a salivação, brônquicas e sudoríparas.
2. Coração e músculo liso pulmonar.
3. Células parietais gástricas = Redução da liberação do suco gástrico.
Carga Anticolinérgica – Cuidado especial em idosos
Cargas anticolinérgicas são escalas que usamos, considerando todos os medicamentos que o paciente utiliza, para medir/verificar o quanto ele está exposto a um efeito colinérgico (bloqueio dos receptores muscarínicos e nicotínicos).
No SNC, fármacos anticolinérgicos bloqueiam receptores muscarínicos e nicotínicos, que estão envolvidos no controle de funções cognitivas como memória, aprendizado e atenção.
Os fármacos anticolinérgicos possuem uma atuação a nível periférico, sendo a sua grande maioria incapaz de atingir o SNC, não atravessando a BHE.
Mesmo que muitos fármacos anticolinérgicos não alcancem o SNC, o envelhecimento está associado a alterações da barreira hematoencefálica que resultam em aumento da permeabilidade e penetração dos fármacos no cérebro (facilitada a entrada das moléculas).
Como consequência todos esses medicamentos que possuem ação mais restrita ao SNP, em idosos podemos ver uma atuação central mais intensa tendo uma diminuição de memória, aprendizado e atenção: declínio cognitivo, demência e delirium medicamentoso.
Risco grave: Somátoria final de ≥ 3 pontos.
Existem calculadoras que ajudam a calcular essa carga colinérgica dos medicamentos -> Exemplo: ABC CALCULATOR.
Inibidores da síntese, armazenamento e liberação da ACh
· Botox = Inibidor da síntese do armazenamento e liberação da ACh.
Na síntese da liberação da ACh ocorre uma entrada de cálcio no neurônio desencadeada por potencial de ação promove a migração de vesículas contendo o neurotransmissor para a membrana. 
Para que ocorra esse processo há a dependência de algumas proteínas que auxiliam no ancoramento das vesículas na membrana.
· Aplicação da toxina botulínica:
. A toxina botulínica quebra/degrada as proteínas que fazem o ancoramento e as vesículas de ACh não são liberadas Impede a fusão da vesícula sináptica com a membrana do neurônio (SNP Somático).
. A aplicação do botox como função estética possui atuação do SN Somático -> A ação da ACh ocorre no músculo esquelético = Contração da face = Marcas de expressão.
Com o bloqueio a ACh não é liberada, o músculo fica paralisado/não se contrai e ocorre um alívio das marcas de expressão.
· Propriedade indutora de Paralisia: Utilizada no tratamento de torcicolo, para fins estéticos e hiperidrose.
Bloqueadores neuromusculares
Neurotrasmissão no SN somático:
Os bloqueadores neuromusculares atuam sobre o músculo estriado que é controlado pelo SN periférico somático.
No sistema nervoso somático possui uma ÚNICA fibra nervosa regulada pela liberação da ACh = A acetilcolina atua em cima de receptores do tipo nicotínico na região da placa motora.
A despolarização do músculo ocorre pela interação da ACh com os receptores nicotínicos -> Ocorre uma promoção da entrada de Na+ e saída de K+. A ativação do potencial de ação faz com que também haja uma entrada de Ca+ na célula muscular através da abertura de canais de cálcio voltagem dependentes.
A interação do cálcio promove uma interação entre actina e miosina responsável pela contração do músculo esquelético.
Receptor nicotínico
- Receptor nicotínico é formado por 5 subunidades proteicas (2 subunidades do tipo α, 1 subunidade β, 1 subunidade delta e 1 subunidade gama ou épsilon) que formam o canal iônico.
- Receptor inotrópico = Formado por um canal iônico.
- As subunidades diferem se o receptor é muscular ou neural.
- AcH se liga nas 2 subunidades alfa = Precisamos de 2 moléculas de ACh para promover a abertura e transmissão do potencial de ação.
- Se for receptor nicotínico muscular, precisa de duas AcH, se for receptor neural (no SNC) pode precisar de mais dependendo do número de subunidades alfa que apresentar.
Fármacos Bloqueadores Neuromusculares
▪ Bloqueiam a contração muscular por meio da ação na junção neuromuscular, geralmente antagonismo nicotínico.
*Fármacos se ligam nos receptores nicotínicos presentes na junção neuromuscular e os bloqueiam. A ACh que foi liberada não encontra local para atuar, não se ligando, e o músculo não contrai.
▪ Índios utilizavam o extrato da planta Strychnos toxifera → Colocavam o extrato nas flechas para caçar → Curare/veneno – extrato da planta contendo a toxina tubocurarina → Presas/animais não conseguiam fugir, ficavam imobilizados, e o diafragma parava de funcionar = Parada respiratória.
▪ Precursor dos medicamentos desta classe utilizados atualmente. 
▪ “Paciente curarizado” -> Termo utilizado para pacientes que estão sobre ação de bloqueadores neuromusculares.
Duas categorias:
1. Bloqueadores não despolarizantes (competitivos):
Bloqueiam os receptores nicotínicos da junção neuromuscular (ex.: tubocurarina).
2. Bloqueadores despolarizantes:
Agonistas dos receptores nicotínicos da junção neuromuscular (ex.: suxametônio).
· Ambos provocam bloqueio e relaxamento muscular.
Quando isso é necessário?
. Pacientes que precisam permanecer imóveis em cirurgia.
. Relaxante muscular intenso.
. Relaxamento para intubação orotraqueal.
. Coadjuvantes em procedimentos anestésicos -> Permite uma recuperação mais rápida da anestesia, diminui a depressão respiratória pós-cirúrgica.
Bloqueadores Neuromusculares Não Despolarizantes
Como ocorre a ação?
. O medicamento ocupa o receptor, não induzindo a resposta A resposta se deve à ausência da ação da ACh Indução de um bloqueio muscular.
. Os efeitos podem ser revertidos por fármacos anticolinesterásicos (ex.: Neostigmina).
* O anticolinesterásico aumenta a quantidade de ACh Em excesso a ACh briga pela ocupação dos receptores.
· Não são absorvidos pelo TGI e não atravessam a BHE (nitrogênio quaternário).
*Não atravessam a BHE = Não chegam no SNC.
*A atuação em receptor nicotínico do SNC é inexistente ou muito pequena.
(*Carga no nitrogênio.
· Administração IV.
· Diferenças em relação à velocidade de início de ação e de recuperação (15 min à 2hrs).
· Maior parte é metabolizada pelo fígado ou eliminada de forma inalterada na urina. 
· Exceções: Atracurônio (sofre hidrólise espontânea no plasma) e Mivacurônio (hidrolisado pela colinesterase no plasma) Medicamentos possuem uma ação mais curta.
Sequência de bloqueio
O último músculo a atingir são os músculos respiratórios, paralisando o Diafragma. Se o paciente recebe uma dose alta podemos ter uma parada respiratória.
· Causam paralisia flácida, mas não afetam os níveis de consciência e a percepção da dor pelos indivíduos (não é um analgésico).
· Os músculos pequenos de contração rápida da face e dos olhos são mais suscetíveis e são paralisados primeiro, seguidos de dedos, pernas, músculos do pescoço e do tronco. Em seguida,são atingidos os músculos intercostais e, finalmente, o diafragma. 
O último músculo a atingir são os músculos respiratórios, paralisando o Diafragma. Se o paciente recebe uma dose alta podemos ter uma parada respiratória.
· Os músculos se recuperam na ordem inversa:
Primeiro se recupera os músculos respiratório e o último é os movimentos da face.
Reações adversas:
· Essas ações adversas não são típicas. Não ocorre com todo paciente que utilizar esses medicamentos.
▪ Tubocurarina, pancurônio, atracurônio: Bloqueio ganglionar que afeta o SNA Simpático, reduzindo a PA, salivação e taquicardia reflexa.
▪ Tubocurarina, atracurônio, mivacúrio: Promove liberação de histamina pelos mastócitos, causando bronconstrição e hipotensão.
▪ Galamina: Também gera bloqueio muscarínico (taquicardia + intensa).
▪ Vecurônio e Pancurânio: Possuem menos efeitos adversos.
Fármacos Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes
Atuam no bloqueio neuromuscular em 2 fases:
· A succinilcolina é um agonista nicotínico.
1ª fase: A succinilcolina se liga e promove um potencial de ação. A membrana se despolariza.
Na junção neuromuscular haverá um movimento de contração = Fasciculações.
2ª fase: A succinilcolina se liga com bastante afinidade. Com isso o receptor nicotínico se dessensibiliza (‘’acostuma’’ com o agonista colinérgico presente) e deixa de responder/para de funcionar Mecanismo de defesa do nosso organismo.
Quando isso acontece há um bloqueio neuromuscular e não responde mais a ACh.
▪ O suxametônio é o principal bloqueador despolarizante utilizado atualmente.
- Ação rápida e com duração de apenas 5 min (degradação pela colinesterase plasmática).
▪ Principal uso: Facilitar intubação endotraqueal.
▪ Também pode ser utilizado como relaxante muscular durante a anestesia e tratamento muscular.
▪ Provoca fasciculações (contração muscular) e relaxamento muscular.
▪ Reação adversa: Bradicardias (estímulo parassimpático) e arritmias (saída de potássio).
▪ Anticolinesterásicos não revertem o efeito= Aumentam a oferta de ACh.
exercícios
Questão 1:
V.F.M. estava viajando no banco do passageiro de um automóvel, enquanto administrava um colírio de pilocarpina para tratamento do glaucoma.
Durante a administração o carro se envolveu em um acidente. O frasco do colírio se rompeu liberando seu conteúdo sobre o rosto de V.F.M., e o impacto do acidente causou uma série de escoriações e lacerações no rosto de V.F.M (caiu na corrente sanguínea).
a) Quais sintomas sistêmicos são esperados pela superdosagem sistêmica de pilocarpina e como podem ser combatidos?
Bradicardia, contração da pupila, dificuldade visual, salivação, broncoespasmo, pirose (excesso de ácido liberado no Estômago), cólica, diarreia, insuficiência urinária, priaprismo. 
b) Espera-se que a pilocarpina absorvida desta forma apresente efeito de primeira passagem?
Não apresentaria, pois não seria metabolizado pelo Fígado antes de cair pela circulação sistêmica.
Questão 2:
No ano de 1744, os colonos da Virgínia capturaram Opechancanough, chefe guerreiro dos índios Powhatans e tio de Pocahontas. Opechancanough era considerado um mestre estrategista e tinha a reputação de ser um guerreiro impiedoso.
Entretanto, um correspondente da colônia forneceu um retrato diferente do chefe capturado: “As fadigas excessivas que ele enfrentou debilitaram seu organismo; sua carne tornou-se flácida, os tendões perderam seu tônus e sua elasticidade; e suas pálpebras estavam tão pesadas que ele não conseguia enxergar, a não ser que fossem levantadas por seus ajudantes… Era incapaz de andar; porém seu espírito, erguendo-se acima de seu corpo destroçado, ainda comandava [seus seguidores] da maca em que era transportado por seus índios.”
Enquanto Opechancanough ainda se encontrava em uma prisão em Jamestown, descobriu-se que, depois de um período de inatividade, ele conseguiu levantar-se sozinho do chão e ficar em pé.
Acredita-se que a história de Opechancanough forneça a primeira descrição documentada da miastenia gravis, doença neuromuscular decorrente da produção autoimune de anticorpos dirigidos contra os receptores colinérgicos na junção neuromuscular. 
Em 1934, quase dois séculos depois, a médica inglesa Mary Broadfoot Walker encontrou vários pacientes com sintomas semelhantes de fraqueza muscular, que a fizeram lembrar-se dos sintomas de pacientes com envenenamento por tubocurare.
Confiante em seus achados, a Dra. Walker administrou um antídoto, a fisostigmina, a seus pacientes imobilizados.
Os resultados foram surpreendentes – em poucos minutos, os pacientes foram capazes de levantar-se e andar pelo quarto.
A Dra. Walker descobriu, assim, a primeira medicação verdadeiramente efetiva para a miastenia gravis. 
Apesar da importância dessa descoberta, Dra. Walker foi largamente ridicularizada pela comunidade científica, porque o tratamento melhorou os sintomas da miastenia gravis de modo bem mais rápido e efetivo do que se poderia acreditar.
Somente muitos anos depois a comunidade científica aceitou seus achados.
a) Por que o envenenamento por tubocurare e a miastenia gravis produzem sintomas semelhantes?
O tubocurare promove o bloqueio dos receptores nicotínicos na junção neuromuscular, diminuindo a atividade colinérgica nessa região.
Na miastenia gravis há um dano em receptor nicotínico e a atividade colinérgica também não ocorre -> Receptores lesionares.
Em ambos os casos ocorre uma ↓ da atividade colinérgica na JNM.
b) Como a fisostigmina melhora os sintomas da miastenia gravis?
Tratam-se de medicamentos que são inibidores da acetilcolinesterase (enzima que degrada ACh) ocorrendo um aumento na oferta de ACh e melhorando, assim, os sintomas da doença.
c) A irradiação da cabeça e do pescoço em pacientes com câncer pode diminuir a secreção salivar e causar boca seca. Quais fármacos são úteis para melhorar a secreção de saliva nesses pacientes?
Pilocarpina e Carbacol São agonistas muscarínicos e, portanto, promovem a secreção salivar (resposta típica do sistema parassimpático).
*Fármacos parassimpático miméticos.
*Colírios que podem ser aplicados na boca.
Questão 3:
a) Edrofônio é um bloqueador da Acetilcolinesterase. Porém, sua ação é mais intensa e por isso não pode ser utilizado de forma crônica.
Cronicamente ativaria de forma exagerada o sistema parassimpático e o paciente teria uma crise colinérgica.
Por conta disso é utilizado somente para diagnóstico -> Resposta rápida.
b) O medicamento utilizado é o Mestinon que corresponde a Piridostigmina = Inibidor da Acetilcolinesterase menos potente.
A chance de causar uma crise colinérgica é menor e ele consegue controlar os sintomas musculares da doença.
O medicamento não cura a doença pois trata=se de um componente autoimune.