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Infecções Fúngicas oportunistas e Sistêmicas Referencia Bibliografica: Murray. Microbiologia Médica, Capítulos 57, 58, 64 e 65. Introdução Classificação das micoses: Micoses superficiais: Acometem as camadas superficiais da pele e dos pelos Micoses cutâneas ou dermatofitoses: Acometem a epiderme mais profunda e invadem pelos e unhas Micoses Subcutaneas: Acometem a derme,tecido subcutâneo,músculo e fascias Micoses sistêmicas(Profundas): Acometem órgãos e sistemas Internos Micoses Oportunistas: Acometem indivíduos debilitados. Todos os fungos são eucariontes.As células tem parede contendo Quitina,glicanas e mananas. Possuem ergosterol na membrana plasmática Fazem digestão extracorpórea Fungos podem ser DIMÓRFICOS:alteram sua morfologia de acordo com a temperatura. Um conjunto de Hifas Formam Um micélio Classificação das Micoses Sistêmicas e Oportunistas Causadas por fungos Dimórficos: - Paracoccidioides brasiliensis e P. lutzii - Histoplasma capsulatum - Coccidioides immitis e C. posadasii - Blastomyces dermatitidis - Penicillium marneffei Causadas por leveduras Clássicas: - Cryptococcus neoformans e C. gattii - Candida albicans e outras espécies Causada por Bolores: - Aspergillus fumigatus e outras espécies - Mucor sp. e Rhizopus sp. Características das Micoses Sistêmicas e seus patógenos - A maioria dos fungos causadores é de localização silvestre - Os Fungos são encontrados no solo e dejetos de animais - Alguns animais são reservatórios naturais - Principal porta de entrada são as vias aéreas superiores - Mais comum nos Homens -Não são transmitidas pelo contato direto - Os fungos causadores de micoses sistêmicas são termo-dimórficas -90% dos infectados são assintomáticos ou com rápida resolução da Infecção - Os indivíduos com doença crônica apresentam resposta do tipo Granulomatosa Relato de caso 1 – Paracoccidioides brasiliensis Paciente masculino, 52 anos de idade, procedente de Manhuaçu-MG, trabalhador rural, apresentou-se com lesões dolorosas na mucosa orofaringeana com seis meses de evolução, acompanhadas de fadiga, emagrecimento de 10 kg, tosse com expectoração mucoide, disfagia e odinofagia, alimentando-se exclusivamente de alimentos líquidos e pastosos. Adenomegalia cervical com linfonodos levemente amolecidos, bem delimitados, móveis, não confluentes e pouco dolorosos. Na ausculta, o médico observa áreas de consolidação bilaterais. Foi solicitada biópsia da lesão bucal. Tonsila farigea=Adenóides Tonsila palatina= Amídalas Adenomegalia- Crescimento anormal da adenóide Resultados dos Exames Complementares: Microscopia direta: Biópsia da lesão bucal revelou a presença de leveduras com brotamento em formato de roda de leme Radiografia torácica: Revelou Consolidações bilaterais Características Importantes do Fungo em questão: - Dimórfico - Endemico no Brasil - Importante em população Rural - Capaz de se disseminar por via hemtogênica Questões do caso clinico 1 1-Hipótese diagnóstica da Micose? Paracoccidioidomicose causada por Paracoccidioides brasiliensis 2- A micose em questão é classificada como? Sistêmica 3-Como o paciente pode ter desenvolvido a doença? Pela inalação de conídios do fungo presentes na terra 4-Cite o fator de virulência do fungo em questão pelo conteúdo exposto Dimorfismo térmico Descrição do patógeno: Causador da Paracoccidioidomicose (PCM), descrito por Adolfo Lutz em 1908, apresentam grande variabilidade genética. Infecção se dá pela inalação ou penetração pela mucosa de propágulos No paciente aparece como leveduras multibrotantes com aspecto de “roda de leme”. O estabelecimento da doença requer contato prolongado, crônico, com solo contaminado (considerar em trabalhadores rurais, garimpeiros e também da construção civil). Fatores de virulência: - Capacidade de sintetizar melanina ○ Reduz a fagocitose por macrófagos ○ Resistência a antifúngicos (anfotericina B) - Glicoproteína gp43 ○ Liga-se a laminina, aumentando a adesão do fungo às células epiteliais Considerar em pacientes: - População rural - Com ulceração de mucosas - Pode causar pneumonia A PCM é primariamente uma infecção de trato respiratório, mas o fungo pode se disseminar e colonizar outros tecidos. Patogênese: Microambientes de citocinas decorrentes da interação entre o fungo e o fagócito mononuclear: Formas Clinicas: - Mucocutânea ou tegumentar - Linfatica ou ganglionar - Visceral -Mistas Os indivíduos podem apresentar: - Portadores sem doença - Forma aguda/subaguda(5 a 20% dos casos)- Forma juvenil -Tratados com ou sem seqüela Resposta Imune com Formação de granulomas: - Resposta pelos linfócitos Th1-formação de granulomas compactos e resolução da doença. Forma Aguda/Subaguda(Tipo juvenil) da PCM Lesões pulmonares e de mucosa não são vistas nesta forma de doença. 1-Linfadenomegalia 2-Lesões verruciformes ulceradas 3-Lesões pápulo-nodulares 4- Progressão de 2 anos de tratamento Forma Pulmonar: -Em alguns, única manifestação. Progressão da doença (meses a anos): tosse persistente, escarro purulento, dor torácica, perda de peso, dispneia e febre. As lesões pulmonares são nodulares, infiltrativas, fibróticas e cavitárias. Forma pulmonar crônica da PCM: - Lesões nodulares podem abrir fístulas com saída de secreção purulenta. Histoplasma capsulatum - fungo que causa uma micose SISTÊMICA -Fungo dimórfico -Conhecida como doença de cavernas Os surtos de histoplasmose têm sido associados a exposições a poleiro de aves, cavernas e construções deterioradas ou projetos de renovação urbana envolvendo escavação e demolição. -Esporos se disseminam a partir de fezes de aves e morcegos - Infecção primaria ocorre nos pulmões por Inalação do fungo - Quadro semelhante a tuberculose pulmonar,sendo primeira suspeita em pacientes com teste de tuberculina negativo - 0,1% dos indivíduos desenvolve doença grave e generalizada Inoculação maciça de propágulos ou reativação. - A forma leveduriforme sobrevive e se multiplica dentro dos macrófagos - A quantidade de conídios Inalados é determinante para a instalação da doença em Imunocompetentes. Patogênese: - A forma leveduriforme sobrevive e se multiplica dentro dos macrófagos,se disseminando por via hematogênica dentro dessas células. Considerar em paciente: - viajante/ visitante de caverna - Conídios do fungo estão presentes principalmente nas fezes do morcego - pode cavitar lobo superior do pulmão A forma disseminada pode ser fatal: O fungo invade a medula óssea causando pancitopenia Formas Clínicas da Histoplasmose - Depende da Intensidade da exposição e do estado imunológico do hospedeiro.A infecção assintomática ocorre em 90% dos casos após uma exposição de pequena Intensidade 1- Infecção pulmonar aguda 2- Histoplasmose pulmonar crônica 3-Infecção disseminada Histoplasmose pulmonar aguda: - Sintomas de resfriado com febre, calafrios, cefaleia, tosse, mialgias e dor torácica. A evidência radiográfica de adenopatia hilar ou mediastinal e de infiltrados pulmonares irregulares pode ser observada. Histoplasmose pulmonar Crônica: -Cavidades apicais e fibrose. As lesões, em geral, não cicatrizam espontaneamente, e a persistência do organismo leva a uma destruição progressiva e fibrose secundária à resposta imune do organismo Histoplasmose disseminada: -Perda de peso, úlceras orofaríngeas, hepatoesplenomegalia. O envolvimento da medula óssea pode produzir anemia, leucopenia e trombocitopenia. Outros locais de envolvimento incluem as adrenais, válvulas cardíacas e o sistema nervoso central. Se não tratada, evolui para óbito. Coccidioidomicose-CoccidioidesImmitis - fungo dimórfico - Infecção fungica Sistêmica - Causador da Coccidioidomicose - Comum nas Américas - Conhecida como febre do vale - Maioria dos indivíduos é assintomático - Cerca de 1% dos Infectados tem quadro disseminado semelhante a tuberculose - Doença dos caçadores de tatu(ou arqueólogos) - As esférulas contem uma grande quantidade de esporos e permitem que o fungo cause a doença mesmo com uma menor carga fungica. Identificação dos Assintomáticos: - teste cutâneo -Testes sorológicos e biologia molecular -Identificação das esférulas em fluidos e tecidos: mais especifico -Tratamento: Cetoconazol e itraconazol ou anfotericina B Formas clinicas: - Pulmonar Primaria: surgem de uma a três semanas após a exposição ao fungo. Cerca de 60% dos indivíduos infectados evoluem para a cura. Os demais apresentam manifestações de doença respiratória aguda, simulando gripe, com febre, sudorese noturna, tosse e/ou dor torácica tipo pleurítica. - Pulmonar progressiva: Pode apresentar-se como: 1) lesões nodulares ou cavitárias, às vezes representando achado radiológico casual; 2) doença pulmonar fibrocavitária; 3) disseminação miliar pulmonar, diagnóstico diferencial com a TB -Disseminada: Aproximadamente 0,2% dos pacientes com a forma pulmonar primária evoluem com disseminação das lesões, predominantemente para a pele, sistema nervoso central e sistema osteoarticular. Micoses Oportunistas - indivíduos submetidos à transfusão de sangue, transplante de medula e sangue, transplante de órgãos sólidos e cirurgias de grande porte (especialmente cirurgia do trato gastrointestinal [GI]); também portadores da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e de doença neoplásica, pacientes sob terapia imunossupressiva, idosos e crianças nascidas prematuramente. Principais Agentes: Candida albicans, Cryptococcus neoformans e Aspergillus fumigatus Relato de Caso 2 – Cryptococcus neoformans Masculino, 31 anos, agricultor, natural e procedente de Pombal - PB, sem comorbidades, chega ao pronto socorro com quadro de cefaleia há 25 dias, do tipo holocraniana, de forte intensidade, refratária ao uso de analgésicos, associada à rigidez de nuca, fotofobia, febre, náuseas, vômitos e perda de peso. Ao exame físico encontrava-se com estado geral comprometido, febril (38 °C), acianótico, anictérico, normocorado, hidratado, taquipnéico (24 irpm), pressão arterial: 120 x 80 mmHg, rigidez de nuca e sinais de Kerning e Brudzinski positivos. O hemograma demonstrava leucocitose sem desvio à esquerda. Apresentava sorologias para sífilis, hepatites A, B e C, citomegalovírus, toxoplasmose e HIV todas negativas. Procedeu-se a punção lombar que revelou a presença de leveduras com brotamento simples e cápsula espessa. Paciente foi diagnosticado com uma meningoencefalite causada por fungo. Resultado dos exames Complementares: - (A) Ressonância nuclear magnética (RNM) craniana mostrando hiperintensidades cerebelares e (B) captação de contraste meníngeo (setas) na RNM (C) A coloração com tinta nanquim, (D) a cultura fúngica e (E) a coloração de Gram do líquido cefalorraquidiano foram positivas. Características Importantes do fungo em questão: - Leveduriforme - Espessa Capsula - Cresce em solos ricos em nitrogênio(excreta de aves) Questões do caso 2 1) Hipótese diagnostica da Micose? -Meningite criptococócica causada por Cryptococcus neoformans. 2) A micose em questão é classificada como? - Oportunista e leveduras classicas 3) Como o paciente pode ter desenvolvido a doença? - Pela Inalação de células(aerosois) do fungo presentes em solos ricos em fezes de aves e disseminação hematogenica do fungo ate as meninges 4) Cite o fator de Virulência do fungo em questão - Presença de cápsula Morfologia do Fungo São leveduras encapsuladas, que variam do esférico ao oval, e medem entre 2 e 20 μm de diâmetro. Reproduzem-se por gemulação a partir de uma base relativamente estreita. Normalmente produzem um único brotamento, mas algumas vezes brotamentos múltiplos ou em cadeias podem estar presentes. - O fungo é encontrado no solo e fezes de pombos na forma de levedura - Apresenta cápsula mucopolissacaridica, que garante a sobrevivência em ambiente hostil por meses e até anos. - Nos tecidos: a cápsula é maior. No meio ambiente: a cápsula é mais delgada,favorecendo a transmissão por aerossóis. - Fatores de virulência: cápsula, melanina e as enzimas: fosfolipase, proteinase, uréase e fenol- oxidase. - A criptococose apresenta-se nas formas subaguda ou crônica - Tem tropismo pelo sistema nervoso central (SNC), podendo causar meningite Infecção se dá em pacientes imunossuprimidos. Contagio e Disseminação - Adquirida pela inalação de células de C. neoformans e C. gattii em aerossóis encontrados no ambiente. - A partir dos pulmões, o fungo se dissemina geralmente para o sistema nervoso central (SNC) e produz a doença clínica em indivíduos suscetíveis. Criptococose Pulmonar Desde um processo assintomático até uma pneumonia bilateral fulminante.Infiltrados nodulares podem aparecer em apenas um lobo pulmonar ou ser bilaterais,tornando-se mais difusos em Infecções mais graves.A cavitação é rara Meningoencefalite -C. neoformans é o agente mais comum de meningite fúngica e tende a ocorrer em pacientes com baixa imunidade celular. Doença pode ser crônica, fatal, se não tratado. As meninges e o tecido cerebral subjacente são envolvidos. Observa-se febre, dores de cabeça, meningismo, distúrbios visuais, alterações mentais e convulsões. Relato de Caso 3 – Candida sp.(Candida Albicans) Uma mulher de 52 anos com história de doença de Crohn desenvolveu febre ao receber nutrição parenteral total por 2 semanas. Ela foi submetida a uma ressecção do intestino delgado seguida de terapia antibiótica intravenosa prolongada contra abscesso intra-abdominal e fístulas. O exame revela uma temperatura de 38.5 °C (101 °F), bulhas cardíacas normais sem sopro, local de cateter venoso central sem eritema ou drenagem e nenhum rash cutâneo. A análise histopatológica revelou o crescimento de leveduras, com a presença de blastoconídeos, pseudohifas e hifas. - Leveduriforme - Blastoconideos -Pseudohifas e hifas -Colonoscopia revelou placas esbranquiçadas típicas. Exame histopatológico mostrou o crescimento de blastoconídios, pseudo-hifas e hifas. Hemocultura revelou o crescimento de colônias leveduriformes. Características Importantes do fungo em questão - Dimorfismo independente da Temperatura - Faz parte da microbiota Humana - Causa Infecções Importantes em pacientes que vivem com HIV Questões do caso 3 1) Hipótese diagnostica da micose? - Candidíase causada por Candida albicans. 2) A micose em questão é classificada como? - Oportunista 3) Como a paciente pode ter desenvolvido a doença? - Pelo crescimento exacerbado de um fungo da microbiota humana (disbiose), encontrado ao longo de todo trato digestivo. 4) Cite o fator de virulência do fungo em questão. - Dimorfismo não térmico Morfologia do Fungo Morfologia leveduriformes ovais (3 a 5 μm), que produzem brotamentos ou blastoconídios. Produzem hifas verdadeiras e pseudo-hifas. Forma tubos germinativos e clamidoconídios terminais de paredes espessas (seta abaixo). - Colonização em humanos: trato GI (da boca até o reto). Também podem ser comensais na vagina e na uretra, na pele e sob as unhas das mãos e dos pés. É o agente etiológico mais comum da candidíase humana, além de ser encontrada em humanos e animais, já foi isolada do ar, da água e do solo. Estima-se que em cerca de 25% a 50% das pessoas sadias a Candida faça parte da microbiota natural da cavidade oral. Principais infecçõessão causadas por contaminação endógena. Transmissão exógena associada ao uso de soluções contaminadas, nutrição parenteral, transdutores de pressão vascular, válvulas cardíacas e córneas Importante causador de infecções nosocomiais .Pode causar infecções clinicamente evidentes praticamente em qualquer sistema orgânico. Síndromes Clínicas: ● Infecções de Mucosas Oral (sapinho) ● Infecções de Mucosa Vaginal ● Infecções cutâneas: vesiculopustulares, eritematosas e pruriginosas ● Onicomicose e paroníquia ● Candidíase Mucocutânea Crônica: lesões granulomatosas, desfigurantes ● Infecções Urinárias: desde cistites até abscessos renais ● Candidíase sistêmica: colonização de tecidos profundos, como vísceras abdominais, coração, olhos, ossos e articulações e o cérebro ● Candidíase do SNC ● Infecções cardíacas ● Infecções em ossos e articulações Fatores de Virulência: - Dimorfismo(Variação de antígenos da parede) - Adesinas - Produção de enzimas(roteinases e fosfolipases) - Candida – toxina (CT) Relato de Caso 4 – Aspergillus fumigatus Masculino, 33 anos de idade, lavrador, residente em área rural (Buritizeiro-MG), procurou serviço médico queixando-se de tosse produtiva, febre (38-39°C) e dor torácica ventilatório-dependente há mais de 30 dias. Durante a admissão hospitalar, em sua cidade de origem, apresentou episódios de vômica, sendo submetido à antibioticoterapia empírica (vários esquemas), com remissão apenas do quadro febril. Ao exame físico inicial encontrava-se com regular estado geral, levemente dispnéico, hidratado no limiar e a ausculta pulmonar revelava murmúrio vesicular diminuído principalmente em hemitórax esquerdo. Exames laboratoriais como hemograma, função hepática e renal não demonstraram alterações. Radiografia de tórax (Figura 1), foi realizada pesquisa seriada de bacilo álcool-ácido resistente no escarro e sorologia para HIV, ambos negativos. Foi solicitada tomografia computadorizada (TC) de tórax (Figura 2), que evidenciou alterações em lobo inferior esquerdo (grande consolidação e área sugestiva de abscesso), áreas de consolidação com limites irregulares difusos em ambos os pulmões e pequeno derrame pleural à esquerda. Diante do quadro clínico-radiológico, o paciente foi submetido a uma fibrobroncoscopia diagnóstica, a qual demonstrou secreção purulenta em árvore traqueobrônquica; lavado brônquico negativo para células neoplásicas. Biópsia transbrônquica revelou esfregaços hemorrágicos, mostrando vários neutrófilos e estruturas semelhantes a hifas fúngicas. Compatíveis com as imagens apresentadas abaixo. Paciente recebeu alta hospitalar em uso de itraconazol, 400mg/dia, por um período de 6 meses. Questões do caso clínico 4 1) Hipótese diagnóstica da Micose? - Aspergilose causada por Aspergillus fumigatus. 2) A micose em questão é classificada como? - Oportunista 3)Como o paciente pode ter desenvolvido a doença? - Pela Inalação de esporos fungicos crescendo em matéria Organica 4) Cite o fator de virulência do fungo em questão pelo conteúdo exposto. Esporos,mas na verdade não é um fungo muito virulento - Formação de bolores não invasivoss ● Causam a Aspergilose ●Distribuição universal no ambiente ● Encontrados em material em decomposição e podem crescer a temperatura de 40 a 50°C ● Grande motivo de preocupação ambiental e industrial ●Produzem a toxina AFLATOXINA (carcinógeno), podendo contaminar a cadeia alimentar, chegando até o homem ● Fígado é o órgão mais afetado Forma cutânea: - Papulas,pústulas,nódulos,abcessos e lesões necrosantes Foco Primario: - Bola fungica,podendo estar associada a tuberculose -disseminação hematogenica -Imunossuprimidos - Infecção pulmonar fracamente invasiva. Colonizam os seios paranasais e das vias aéreas inferiores podendo resultar em aspergilose obstrutiva brônquica. Aspergillus fumigatus pode causar : ● Aspergilose Alérgica Broncopulmonar – atinge os pulmões e em pacientes com asma ● Aspergiloma em pacientes com cavidades pulmonares preexistente (não invadem tecidos pulmonares) ● Aspergilose disseminada – em pacientes imunossuprimidos, fungo invade a partir dos pulmões ALERGIAS • Inalação de esporos • Aspergillus fumigatus - Aspergilose Alérgica Broncopulmonar. • Resposta de hipersensibilidade imediata mediada por IgE • Rinite, asma brônquica, alveolite e pneumonite Micoses Tratamento(GERAL) Cetoconazol - só para pano branco - hepatite medicamentosa – máximo por 10 dias. Itraconazol - ótima escolha para micoses profundas. Terbinafina - boa ação em dermatofitoses, sem interferir com metabolismo de esteróides. IMPORTANTE - evitar reinfecções! Limpeza de calçados com lisofórmio. Classificação das Micoses Sistêmicas e Oportunistas(Resumo) 1)Causadas por fungos dimórficos: Paracoccidioides brasiliensis e P. lutzii - rural, demora na progressão, roda de leme Histoplasma capsulatum - morcegos, multiplica dentro de macrófagos Coccidioides immitis e C. posadasii - tatu, semi-árido, esférulas 2)Causadas por leveduras clássicas - Cryptococcus neoformans e C. gattii - pombo, cápsula espessa Candida albicans e outras espécies – microbiota 3) Causadas por bolores Aspergillus fumigatus e outras espécies - bolor, invasivo e não invasivo Casos Clínicos 1) Paciente, 65 anos, sexo masculino, agricultor, natural e residente de Botucatu – SP, queixa-se de cansaço, falta de apetite e tosse há muitas semanas. Relata que a ferida na boca não cura, mesmo usando uma pomada que sua esposa comprou na farmácia. Na ausculta, o médico observa áreas de consolidação. Solicita radiografia do tórax que evidencia a presença de lesões nodulares na base do pulmão esquerdo. Solicita biópsia da lesão bucal. No retorno, o resultado da biópsia revelou a presença de fungo leveduriforme com aspecto em “roda de leme”. Com base no caso, responda: qual o provável agente causador da infecção? - Paracoccidioides brasiliensis 2) Paciente, sexo masculino, 42 anos, HIV positivo em tratamento antirretroviral (TARV). Contudo, nos últimos 6 meses apresenta-se não aderente ao tratamento. No pronto atendimento queixa-se de visão dupla e dor de cabeça. Foi internado e, no quarto dia de internação apresentou 3 convulsões, evoluiu com insuficiência respiratória e necessidade de ventilação mecânica. No nono dia foi a óbito. A autópsia revelou a presença de células fúngicas envoltas por cápsula mucopolissacarídicas no encéfalo e pulmão. Qual o provável agente causador da infecção? - Criptococcus neoformans 3) Paciente, 46 anos, sexo masculino, relata sentir dificuldade para deglutir, ardor na mucosa bucal e na garganta, rouquidão e perda do paladar. Paciente portador de prótese total superior, a qual se apresenta mal higienizada. O paciente é HIV positivo, com carga viral detectável e contagem de LTCD4+ = 266 células/mm3 – Valor de referência: >500 células/mm3. (Texto modificado de Odontol. Clín.- Cient., Recife, 11 (2) 169-171, abr./jun., 2012) Qual o provável agente causador da infecção? - Candida Albicans 4) Paciente, 48 anos, engenheiro, durante exames de rotina é informado pelo médico que a radiografia apresentou um nódulo de 3 cm na base do pulmão esquerdo. O médico então solicita que seja realizada biópsia por aspiração. O exame revela a presença de granulomas contendo grandes estruturas com paredes refringentes (esférulas fúngicas). O paciente relata ter trabalhado na Califórnia no período pós incêndios em 2015, por conta da intensa seca que assolou a região. Qual o provável agente causador da infecção? - Coccidioides immitis 5) Paciente, sexo masculino, 62 anos, trabalha como faxineiro em na companhia de água e esgoto de sua cidade. Portador de tuberculose pulmonar há 8 meses,não aderente ao tratamento. Apresenta agravamento do quadro, com queixa de falta de ar. Foi internado e apresentou piora e evoluiu para óbito. A biópsia revelou a presença de bola fúngica no pulmão. Microscopicamente, são identificadas colônias vegetantes de hifas septadas invadindo os tecidos pulmonares. Qual o provável agente causador da infecção? -Aspergillus fumigatus causador das aspergilose
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