Processamento antigênico e complexo de histo compatibilidade

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1 IMUNOLOGIA – JULIANA OLIVEIRA 
PROCESSAMENTO ANTIGÊNICO E COMPLEXO 
PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE 
➔ Reconhecimento e captura dos PAMPs: 
Tem-se uma alta competência das células dendríticas nesse papel, pois, está amplamente distribuída à nível de epitélio e de 
tecido, além disso, estão amplamente presentes em nossos órgãos de forma geral, logo, a presença dessas células significa que se 
tem células capazes de reconhecer o invasor no momento em que ele chega e captura-lo. Assim, a célula dendrítica apesar de 
não ser um fagócito profissional, consegue processar o antígeno para que posteriormente ele seja apresentado. 
Sua principal função consiste no momento de amadurecimento após o reconhecimento e a fagocitose, podendo migrar através 
dos vasos linfáticos para os órgãos linfoides periféricos, se destacando a partir da sua capacidade de apresentar antígenos para os 
linfócitos T. Então, além de estar amplamente distribuída pelos tecidos e de apresentar uma grande quantidade de PRRs, quando 
maduras apresentam várias moléculas de superfície que estão associadas com a função de apresentação de antígenos, sendo a 
principal célula com essa função, adentra os linfonodos para apresentar o antígeno pela primeira vez ao linfócito T naive, ou seja, 
inativo que ainda não encontrou o antígeno. Essa célula inicia a imunidade adaptativa já que é ela quem apresenta os antígenos 
para os linfócitos T auxiliares e citotóxicos. Essa apresentação de antígeno feita pela célula dendrítica só é possível devido à 
molécula de MHC de classe I e de classe II, elas são responsáveis pela apresentação de antígenos proteicos aos receptores das 
células T. Essas moléculas são estruturalmente distintas, o MHC de classe I possui duas cadeias, a cadeia alfa é formada pela 
alfa-1 e alfa-2 que constitui a fenda de ligação do peptídeo, ou seja, é nesse local que o antígeno vai se encaixar e vai ser exposto 
na membrana, a cadeia beta não possui nenhuma função descrita, mas faz parte da estrutura molecular do MHC de classe I. O 
MHC de classe II é bastante diferente, pois, tanto a cadeia alfa como a beta são codificadas pelo gene do MHC, a fenda é 
formada pela alfa-1 e a beta-1, a fenda é maior, ou seja, comporta peptídeos com mais aminoácidos, tem-se alfa-1, alfa-2, beta-1 e 
beta-2, onde essa beta-2 também tem uma função que corresponde a mesma função exercida por alfa-3 no MHC de classe I. 
Não existe apenas uma classe de MHC porque existe uma diferenciação de quem apresenta para qual célula, quando se tem o 
MHC de classe I participando da apresentação de antígeno, já se sabe qual linfócito vai reconhecer aquele antígeno, pois o MHC 
de classe I só apresenta os peptídeos para os linfócitos T citotóxico (CD8+), já quando se tem o envolvimento do MHC de 
classe II pode-se deduzir que a apresentação do antígeno proteico vai ser feito por um antígeno T auxiliar. 
Tudo começa mediante a localização do antígeno dentro da célula, quando o antígeno está livre no citosol, fora de vesículas 
endossômicas, ele tem um tipo de processamento, ligando-se ao MHC de classe I para então ser exposto na membrana da célula 
dendrítica para apresentar exclusivamente para o linfócito citotóxico, no entanto, quando o antígeno foi fagocitado, seu 
processamento é feito dentro do endossoma e vai se ligar ao MHC de classe II para apresentar exclusivamente ao linfócito T 
auxiliar. 
 
▪ MHC de classe II: 
Quando o antígeno é internalizado, ele fica em um vacúolo chamado de fagossoma, o qual contém espécies reativas de oxigênio 
e óxido nítrico, causando um estresse oxidativo, mas essa vesícula se fusiona com os lisossomos e junto com as enzimas 
lisossomais tem-se dentro desse fagolisossomo um ambiente altamente estressante e oxidativo que vai ser capaz de fazer 
digestão completa da proteína. Enquanto a digestão está sendo feita e as proteínas estão sendo quebradas em peptídeos, no 
retículo endoplasmático a molécula de MHC de classe II está sendo lentamente sintetizada parte por parte, sendo unidas pela 
chaperona que vai estabilizar essa molécula, no entanto, para que ela esteja pronta ocorre o encaixe da cadeia invariante (Ii) que 
tampa a fenda de ligação do MHC de classe II para estabilizar completamente essa molécula e impedir que outros peptídeos que 
estão dentro da célula se encaixe nesse local. Assim, esse MHC é transportado pelo golgi e sai em uma vesícula para se fusionar 
com o fagolisossomo onde se encontra os peptídeos já processados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2 IMUNOLOGIA – JULIANA OLIVEIRA 
Existem duas moléculas nesse endossoma agora chamado de MIC, tem-se duas moléculas novas o HLADM e o HLADO, o 
“DO” é o inibidor do “DM” e funciona de forma que quando não se tem um antígeno processado decorrente da fagocitose, o 
HLADO inibe o HLADM de atuar. No momento em que ocorre a fusão com o fagolisossoma, o HLADO deixa de inibir o 
HLADM, o qual se torna capaz de degradar de forma proteolítica aquela cadeia invariante e permite a remoção do clipe, que é a 
estrutura que estava tampando a fenda de ligação do MHC de classe II, com essa degradação proteolítica o peptídeo está livre 
para se encaixar na fenda, assim, o MHC de classe II vai sair em uma vesícula para ser expresso na membrana da APC. Desse 
modo, a célula transita entre a fagocitose, que é necessária para o processamento do antígeno proteico, e a etapa final de APC 
que é a função que permite a ativação dos linfócitos ou o desenvolvimento da imunidade adaptativa. 
 
 
 
 
 
 
 
▪ MHC de classe I: 
É um pouco diferente pois não está no endossoma, mas sim, livre no citosol. Nesse caso, quem degrada esse antígeno proteico 
é o proteossomo, conseguindo quebrar e processar aquela proteína em peptídeos, os quais precisam chegar ao retículo 
endoplasmático onde o MHC de classe I está sendo produzido, quem permite essa importação de peptídeos processados pelo 
proteossomo é a proteína transportadora chamada de “TAP”, permitindo que os peptídeos citosólicos entrem no retículo 
endoplasmático. Existe uma outra molécula chamada de “tapasina” que além de estabilizar o MHC de classe I que acabou de 
ser sintetizado ela também aproxima esse MHC de classe I da TAP que é a transportadora que vai permitir a entrada do 
peptídeo, com isso, a tapasina garante que o MHC vai estar bem próximo dos peptídeos que vão entrar no retículo 
endoplasmático. Além disso, tem-se a “ERAP”, a qual atua como uma enzima clivando ainda mais o peptídeo, favorecendo a 
ligação do peptídeo à fenda que é menor que o MHC de classe II, assim, essa fenda é transportada pelo golgi e saí por meio de 
uma vesícula exocítica para ser expressa na membrana e apresentar exclusivamente para os linfócitos T citotóxicos. Tem-se 
alguns casos onde o antígeno é fagocitado, mas escapa da vesícula fagossômica ou foi transportado para o citosol, nesse caso, 
não importa como, mas se o antígeno estiver no citosol livre de endossoma ele vai ser processado pelo proteassoma e vai se 
ligar ao MHC de classe I, no entanto, se ele permanece no fagossoma, ele vai ser processado no fagolisossoma e se ligar ao 
MHC de classe II para se apresentar para o linfócito T auxiliar. 
 
 
 
▪ Funções das alças do MHC: 
No caso do MHC de classe I que apresenta para o TCR que é o receptor de linfócito T citotóxico, aquela alça que é chamada 
de alfa 3 vai interagir fisicamente com a molécula CD8+ que está na superfície da célula T, ou seja, por isso diz-se que o MHC 
de classe I só apresenta para o linfócito T citotóxico, porque além da questão da localização do antígeno, existe a interação 
necessária entre a molécula do MHC e a molécula CD8+ que está na superfície da célula T. Equivalente à isso tem-se o MHC de 
classe II, a alça B-2, a qual interage durante a apresentação de antígeno com a molécula T CD4+, que é o marcador de superfície 
do linfócito T auxiliar. Logo, além de se ter o MHC expondo o antígeno para o TCR, tem-se o MHCinteragindo com os 
 
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marcadores de superfície nas células TCD4+ e TCD8+. Existem as cadeias alfa e beta, as quais são responsáveis por reconhecer 
o peptídeo apresentado pela molécula de MHC, ou seja, têm a função de reconhecimento, além disso, esse receptor é um 
complexo, ele também tem moléculas chamadas de CD3 que são constituídas pelas cadeias hepta e sigma apenas com funções 
de sinalização intracelular, então, o TCR reconhece e as CD3 apenas sinalizam o reconhecimento que foi feito, para que gere 
uma resposta como ativação, proliferação e diferenciação da célula T em célula efetora e célula de memória. 
 
▪ Co-estimulação obrigatória: 
Não é suficiente que o MHC apresente o antígeno para o receptor para que a célula T se ative, a célula T precisa de mais 
estimulações além da estimulação antigênica, quando o MHC apresenta o antígeno para o TCR, o estímulo que a célula T vai 
receber é o estímulo antigênico, que é pouco, precisando de mais sinais de ativação e quem os fornece são os coestimuladores, 
os quais são moléculas que ficam na superfície da APC e que vão interagir com moléculas que estão nas superfícies das células T 
auxiliares e citotóxicas, completando o processo de ativação das células T. Se por algum motivo as APC não apresentarem os 
coestimuladores a célula T não se ativa. 
 
Citocinas: A imunidade inata fica no tecido tentando combater a infecção e impedindo a replicação microbiana, enquanto isso a 
célula dendrítica carrea o antígeno para algum órgão linfoide periférico para apresentar para as células T, as quais, são células 
inativas, ou seja, que ainda não encontrou o antígeno, por isso é chamada de Th0 – sempre que se refere a Th é uma célula T 
helper e por isso sempre será auxiliar ou T CD4+ – e devido ao MHC e o TCR que permitem o reconhecimento do antígeno e 
os coestimuladores é que a célula T consegue se ativar, tem expansão clonal e a posterior diferenciação que pode ser feita em 
Th1, Th2, Th17 ou TReg. A citocina que a célula dendrítica vai secretar durante essa apresentação de antígeno também é um 
tipo de coestimulador que vai definir o perfil de diferenciação da célula Th0, a partir das características da infecção. A célula 
dendrítica se comunica com a célula T naive por meio das citocinas determinando assim o tipo mais eficiente para combater a 
infecção. Th1 e Th17 promovem imunidade celular e Th2 promovem imunidade humoral, de forma contrária à célula TCD8+ a 
célula TCD4+ não mata diretamente, mas produz citocinas que vão ativar outras células, como p.ex. o macrófago que já foi 
infectado, já processou o antígeno e vai apresentar aquele antígeno via MHC para uma célula th1, para que essa célula libere 
citocinas para ativar macrófagos para aumentar a atividade antimicrobiana do macrófago, no entanto, o macrófago também 
poderia apresentar para a th17, a qual secretaria citocinas para atrair neutrófilos, pois, na imunidade humoral quem se comporta 
como a célula apresentadora de antígeno é o próprio linfócito B que vai apresentar o antígeno para a célula th2 para receber a 
co-estimulação e se ativar, logo, a célula thelper depois de ativada e diferenciada tem o papel de produzir citocinas para ativar 
outras células, as quais vão fazer o trabalho pesado. 
Th1 → Macrófago 
Th17 → Neutrófilo 
Th2 → Linfócito B que foi ativado com a ajuda da célula th2 já ativada. 
 
A célula dendrítica não é a única que determina qual o tipo de célula T que a Th0 vai virar, a célula dendrítica é a principal 
porquê está interagindo fisicamente com a célula T naive, mas o ambiente citocínico criado por outras células ajuda a definir o 
ambiente de diferenciação, pois, a citocina produzida em maior quantidade prevalece. p.ex. tem-se o tecido onde ocorreu a 
injúria, no qual se tem como representantes de células inatas locais as células NK como os mastócitos, diante de uma infecção, 
enquanto essas células estão trabalhando no tecido, a célula dendrítica migrou para o linfonodo para ativar a célula T naive, 
assim, a célula dendrítica vai co-estimular com um determinado tipo de citocina, mas além desse estímulo citocínico que a célula 
dendrítica está fornecendo para a célula T naive, as citocinas produzidas pelas outras células também influenciam, a célula NK é 
responsável pela produção de IFN-gama no tecido, enquanto que o mastócito tem uma grande capacidade de secretar a IL-4, 
ajudando o estímulo citocínico iniciado pelas células dendríticas, logo, essa célula não é a única célula responsável por diferenciar 
a célula naive em célula th1 ou th2, p.ex., mas é a mais importante por iniciar o processo, no entanto, as outras células ao liberar 
citocinas também contribuem para isso. 
 
▪ Imunidade mediada por células: 
Nesse caso tem-se células th1 e células th17 sendo desenvolvidas no linfonodo, essas células podem coexistir sem brigar entre 
si, de forma que suas citocinas não têm ações antagônicas. A diferença básica entre elas é a célula que cada uma vai estimular e o 
maior potencial inflamatório presente em th17, precisando ser modulada por células regulatórias a fim de evitar patologias 
secundárias. Quando o macrófago apresenta o antígeno para a célula th1, que é uma célula pré-ativada e pré-diferenciada, vai 
secretar citocinas para ativar macrófagos, quando o macrófago apresenta o antígeno para a célula th17 pré-ativada e pré-
diferenciada ela vai produzir citocinas que vão recrutar neutrófilos e monócitos, mas com predomínio de neutrófilos, ou seja, 
tem uma inflamação mais neutrofílica. O neutrófilo tem vários mecanismos de ação, fagocita, degranula e libera os NETs que são 
os conteúdos nucleares, além disso, é a célula mais abundante da circulação e é a primeira a chegar no tecido, logo, o potencial 
inflamatório dos neutrófilos é maior do que o mediado pelos macrófagos. 
 
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À medida que se tem a ativação de células T auxiliar (th1, th2, th17 ou treg), tem-se sempre à citotóxica sendo ativada e 
matando diretamente através da liberação de seus grânulos citotóxicos; ao falar da imunidade mediada por células tem-se tanto 
a ação direta dos linfócitos T CD8+ como também as células inatas que foram recrutadas e ativadas pelas células T auxiliares 
diferenciadas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➔ Ativação clássica x ativação alternativa: 
Os macrófagos M1 são aqueles que são ativados de forma clássica, são altamente inflamatórios e os macrófagos M2 são ativados 
de forma alternativa e possuem um caráter mais anti-inflamatório. O macrófago M1 é altamente fagocítico, possui espécies 
reativas de oxigênio, óxido nítrico e as enzimas lisossomais que vão atuar na digestão, além disso, produzem citocinas que vão 
ajudar na diferenciação para os perfis th1 e th17, que são respostas inflamatórias como ele. O macrófago M2, cuidam do 
reparo tecidual devido à produção de fatores de crescimento e TGF-B, mas além disso também se relaciona com a resposta 
Treg e a resposta humoral, assim, quando se tem um predomínio de resposta humoral tem-se mais macrófago M2 do que do 
macrófago M1 atuando na resposta. 
Quando se fala de imunidade humoral, refere-se a uma resposta mediada por anticorpos e o anticorpo vai conseguir se ligar, 
neutralizar e estimular respostas efetoras contra patógenos que vivem fora das células, ao pensar em um parasita de grande 
porte o macrófago M1 não seria capaz de realizar a fagocitose esse verme adulto, desse modo, a fagocitose não é eficiente para 
esse tipo de patógeno, por isso, não se faz necessária a ação da fagocitose nesse tipo de infecção, mas sim dos mastócitos , 
basófilos, eosinófilos, que são células que vão degranular e conseguir destruir o tegumento de tal verme, assim, os mecanismos 
de ação que são através da degranulação ativados também por anticorpos são os que são eficientes contra os patógenos 
extracelulares, especialmente, os vermes. Por isso que o macrófago M2 participa desseprocesso porquê ele cuida do reparo 
tecidual e além disso secreta citocinas anti-inflamatórias, prevenindo lesão no epitélio, por isso que M2 relaciona-se com a 
imunidade th2 e treg. 
 
Obs: Macrófagos M1 e M2 são antagônicos, de forma que quando um está presente a ação do outro é diminuída, logo, ao se 
ter o macrófago M1 e M2 residindo naquele tecido onde ocorreu a injúria, M1 no momento que ele reconhece, processa e 
apresenta, ativa th1 e th17, imunidade celular, no entanto, no momento que o M2 reconhece, fagocita e secreta as citocinas ele 
estimula a diferenciação para th2, por isso que sempre se tem th1 e th2 sendo desenvolvidos independente do estímulo 
antigênico. No caso de patógenos intracelular tem-se uma maior utilização de M1 com um maior reposta mediada por células, 
no entanto, quando se tem patógenos extracelulares como os helmintos tem-se uma maior utilização de M2 resultando em um 
padrão mais th2. 
 
▪ Regulação: 
Logo, da mesma forma que se tem th1 e th2 (imunidade 
adaptativa) se autorregulando, porque as citocinas th1 
inibem a ação da resposta th2 e vice versa, observa-se 
essa mesma ação entre os macrófagos M1 e M2 
(imunidade inata), com um caráter antagônico.