Aminoácidos e Proteínas: Estrutura e Função

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BIOQUÍMICA - Aula 1
AMINOÁCIDOS E PROTEÍNAS
Aminoácidos
- >300 na natureza
- Ser humano só usa 20 para formar proteínas
- Não são armazenados do corpo
- Carbono central, ligado à um grupo amina, um grupo carboxila e o radical (que os
diferencia)
- C, H, O, N
- Isomeria: D e L
- No metabolismo humano são utilizados os L (se for D, há enzimas que mudam para
tipo L)
- Classificados por valores nutricionais → essenciais e não essenciais.
- Classificados em relação ao radical → polar, apolar, positivos, negativos, não
carregados, aromáticos, especiais
- APOLARES → Lipossolúveis (membranas plasmáticas lipoproteicas, glicina, alanina,
prolina…)
- POLARES → hidrossolúveis (citoplasma e meio extracelular).
→ Positivos/ básicos → Possuem N em seu radical; Ficam protonados
→ Negativos/ ácidos → Possuem grupamento carboxila em seu radical (-) ; ficam
despronados (ionizados). Ex.: Aspartato e glutamato (ionizados) e ácido aspártico e
ácido glutâmico (não ionizados).
→ Não carregados → capacidade de fazer pontes de hidrogênio, mas não a de
perder ou ganhar prótons.
- AROMÁTICOS → Pode ser polar ou apolar, apresenta ou não cargas.
- INCOMUNS/DERIVADOS/ESPECIAIS → criados pela modificação de um
aminoácido comum já incorporado a um polipeptídeo. Ex.: prolina → 4
hidroxiprolina; e lisina → ciclo-hidroxilisina (por ajuda da vit. C);
Proteínas
- Ligação peptídica → entre a hidroxila do grupamento carboxila ( C - terminal) de um
aminoácido e o nitrogênio do grupamento amina ( N - Terminal) de outro
aminoácido. Essa ligação forte pode ser rompida por horas de digestão química,
ácido forte, temperaturas muito elevadas.
- ESSENCIAIS E NÃO ESSENCIAIS →o primeiro o corpo não produz e o segundo o corpo
produz. Algumas dependem, por exemplo:
A Cisteína tem grupamento enxofre, então é necessário ter oferta adequada de
enxofre pro corpo para produzir essa proteína.
A tirosina → aminoácido não essencial → vem da fenilalanina → enzima
fenilalanina hidroxilase → se a pessoa não produzir essa enzima, considera-se
aminoácido essencial.
A arginina é não essencial e essencial devido à quantidade, que pode ser
insuficiente (Crianças e pessoas que retiram algum pedaço do corpo que precisa
regenerar).
- FUNÇÃO → Hormonal, enzimática, estrutural defesa, transporte, coagulação
sanguínea, Sinalização, Tamponamento, movimento, SEM função energética.
- COMPLETAS E INCOMPLETAS → as completas são ricas em aa essenciais (origem
animal) e as incompletas têm pouca variedade em aa essências (origem vegetal).
- A FORMA da proteína é determinada pela interação dos aa e pela polaridade dos aa.
- GLOBULARES → mobilidade, flexibilidade → ambiente hidrofílico → mais polares.
Ex.: Hemoglobinas
- FIBROSAS → imóveis → Associadas à membrana → Apolares. Ex.: colágeno
- SIMPLES → só aminoácidos
- CONJUGADAS → aa + grupos protéticos → ligados covalentemente (não funciona
sem esse grupo) Ex.: Glicoproteínas, lipoproteínas, metaloproteínas..
- Digestão mais fácil quando ingerimos proteínas desnaturadas (cozidas)
- Colágeno ingerido só absorvemos seus aminoácidos, e não o colágeno em si, então
teoricamente não adianta.
- T3 e T4, Adrenalina… → derivados de aminoácidos
- Aminoácidos não-proteicos: ex.: creatina, fosfocreatina…
- pK = valor pH do meio que consegue dissociar o grupo. Cada grupo no aminoácido
tem um pK.
- Aminoácido é ácido fraco, seria um bom tampão, mas há poucos dissociados e a
maioria não está na faixa de pH adequada para o corpo.
- pHs alteram quando aminoácidos se ligam para formar proteínas
- Mutação silenciosa → Códon muda, mas esse codifica o mesmo aminoácido, não
alterando a proteína.
- Quando a proteína perde a forma/ estrutura original, ela perde a função.
- Fatores que podem causar desnaturação:
Temperatura
pH
detergente
solventes orgânicos
metais pesados
VALORES DE REFERÊNCIA:
- pH sanguíneo é levemente básico (7,35 a 7,45)
- pH < 6,8 e pH > 7,6 difícil sobreviver
- pCO2 = 35 - 45 mmhg
- HCO3 = 22 - 26 mmol/L
Mecanismos de controle de pH
- tamponamento por proteínas, hemoglobinas, fosfato → INSTANTÁNEO
- Tampão bicarbonato/ Respiratório → MINUTOS
- Difusão para as células → POUCAS HORAS
- Excreção renal → HORAS E DIAS (Mais demorada)
Macromoléculas sofrem muita influência conformacional com variação de pH
(principalmente proteínas).
SOLUÇÃO TAMPÃO → equilíbrio iônico que se desloca → uma parte produz ácido e
outra aceita a ácido.
Um sistema tampão consiste em um ácido fraco (o doador de prótons) e sua
base conjugada (o aceptor de prótons). O tamponamento resulta do equilíbrio entre
duas reações reversíveis ocorrendo em uma solução de concentrações quase iguais
de doador de prótons e de seu aceptor de prótons conjugado. A soma dos
componentes do tampão não muda, somente a sua razão.
Pela equação de Henderson-Hasselbalch:
pH = pKa + log 1 → pKa + 0 = pKa (tamponamento máximo)
- A ação tamponante é simplesmente a consequência de duas reações
reversíveis acontecendo simultaneamente e atingindo os seus pontos de
equilíbrio
- Uma mistura de concentrações iguais de ácido acético e íons acetato, por
exemplo, encontradas no ponto central da titulação, é um sistema tampão.
- Controla grandes variações de pH.
- Feito a partir de base e ácidos fracos.
- pK → pH que o tampão quer manter.
- Consegue segurar o pH em uma variação de 1 pH acima ou abaixo em relação
ao seu pK.
- pH = pKa + log [A-]
[HA]
- EX.: H + se liga à hemoglobina, acidificando o ambiente. Quando hemoglobina
se liga ao ácido, libera oxigênio, e o bicarbonato sai da célula para tamponar
o ambiente extracelular.
- Ex.: Glicose é degradada em ácido pirúvico (pK < pH organismo) - então
dissocia-se em piruvato, liberando H +. Esse H + liberado deve ser tamponado
para evitar acidose. Se for metabolizado anaerobicamente libera ácido lático,
o qual também tem pH menor e deverá ser transformado em lactato,
liberando H + que deverá também ser tamponado.
- Se entra OH- ele reage com o H + que foi dissociado, e se entrar H + reage com
a base conjugada.
- No ponto central da região da curva de tamponamento, no qual a
concentração do doador de prótons (ácido acético) é exatamente igual à do
aceptor de prótons (acetato), a força de tamponamento do sistema é máxima;
isto é, seu pH muda menos pela adição de H+ ou OH– . → pH = pKa
- Gasometria pela artéria temporal…. (difícil e de alto risco)
- Se tiver H+ ainda não tamponado, pode ocorrer difusão para as células
vizinhas (mais lento)
- Ex.: O par ácido acético/acetato como sistema tampão. O sistema é capaz de
absorver tanto H + quanto OH– por meio da reversibilidade da reação de
dissociação do ácido acético. O doador de prótons, ácido acético (HAc),
contém uma reserva de H+, que pode ser liberada para neutralizar uma
adição de OH– ao sistema, formando H2O. o HAc se dissocia ainda mais para
restaurar o equilíbrio. Similarmente, a base conjugada Ac– pode reagir com
íons H + adicionados ao sistema; novamente, as duas reações de ionização
simultaneamente chegam ao equilíbrio. Portanto, o par conjugado ácido
-base, como o ácido acético e o íon acetato, tende a resistir a mudanças no pH
quando pequenas quantidades de ácido ou base são adicionadas.
EQUILÍBRIO ÁCIDO-BASE…
- Ácidos fracos se ionizam parcialmente para liberar um íon hidrogênio,
baixando, portanto, o pH de uma solução aquosa. Bases fracas aceitam um
íon hidrogênio, aumentando o pH.
- A função do rim no equilíbrio ácido-base é eliminar ácido e reabsorver
bicarbonato, por isso pH da urina é ácido.
- O processo respiratório é mais rápido que metabólico, pois esse último
envolve o rim e seus processos.
- Quando o organismo fica ácido, pode ser devido ao aumento de H + ou
redução do OH- , sobrando H + (acidose no organismo).
- Quando o organismo fica básico pode ser devido a redução do H- e o aumento
do OH-. (alcalose no organismo).
- CO2 é considerada molécula ácida no corpo, e bicarbonato é considerado
básico.
- Pulmão regulador de CO2 (componente respiratório doeq. ácido-básico)
- Rim regulador do bicarbonato (componente metabólico do eq. ácido- básico.)
- Nucleotídeos como ATP, assim como muitos metabólitos de baixa massa
molecular, contêm grupos ionizáveis que podem contribuir para o poder
tamponante do citoplasma.
- amônia tampona a urina
- O sangue pode recolher H+ do ácido láctico produzido no tecido muscular
durante um exercício vigoroso.
PRINCIPAIS TAMPÕES BIOLÓGICOS
- Tampão fosfato → INTRACELULAR; plasmático e túbulos renais → O sistema
tampão fosfato é mais efetivo em um pH perto de seu pKa de 6,86 e, portanto,
tende a resistir a mudanças de pH em um intervalo de 5,9 e 7,9.
- Proteínas → INTRACELULAR e plasmático
- Hemoglobinas → Sanguíneo
- Tampão bicarbonato (principal tampão) → PLASMÁTICO/ EXTRACELULAR
- Se chegar muito H +, ele se junta ao bicarbonato , produzindo mais CO2 (que
será expelido pela respiração) e água, aceptando o H +.
- Se chegar muita base, ela consome o H +, e CO2 se junta com a água para
produzir H + para consumir a base.
- Quando H + é adicionado ao sangue à medida que passa pelos tecidos, a
reação caminha para um novo equilíbrio, no qual a [H2CO3] aumenta. Isso,
por sua vez, aumenta a [CO2(d)] no sangue, aumentando assim a pressão
parcial de CO2(g) no ar dos pulmões; o CO2 excedente é exalado.
Inversamente, quando H + é perdido do sangue, a situação oposta ocorre:
mais H2CO3 é dissociado em H + e HCO3- e, portanto, mais CO2 dos pulmões
se dissolve dentro do plasma. A taxa de respiração – que é a taxa de inalação
ou exalação – pode ajustar rapidamente esses equilíbrios para manter o pH
sanguíneo relativamente constante.
→ fezes têm muito HCO3- → é básica → diarreia pode gerar distúrbios ácido-base
→ Organismo constantemente produzindo ácidos
→ Todo ácido libera próton (teoria de Brownsted)
→ Ácido fraco tem reação de dissociação reversível
→ pH meio > pK do ácido = dissociação (maior diferença de valores, maior
dissociação)
pH meio = pK ácido = 50% dissociada 50% associado = TAMPÃO
ACIDOSE
- Respiratória
• Acúmulo de CO2, deslocando o equilíbrio p/ produção e H+
• Etiologia: Dificuldade de expelir CO2 (hipoventilação, coma, asma,
disfunção do SNC)
• CO2: ALTO
• Bicarbonato: NORMAL ou alto
- Metabólica
• Baixa concentração de Bic devido a aumento de H +
• Etiologia: produção de H+ pelo corpo (hipoxemia → ác. lático (ácido),
diarréia, diabetes (cetoacidose diabética))
• CO2: NORMAL ou baixo
• Bic: BAIXO
ALCALOSE
- Respiratória
Baixa concentração de CO2 sanguíneo
Etiologia: Aumento da excreção de CO2 (hiperventilação por crises de
ansiedade, por exemplo)
CO2 : BAIXO
Bicarbonato: NORMAL ou baixo
- Metabólica
Alta concentração de Bicarbonato sanguíneo
Etiologia: Perda de ácido/ Retenção de bicarbonato (vômito…)
CO2: NORMAL ou alto
Bicarbonato: ALTO
pH pCO2 HCO3
Acidose respiratória: <7,35 aumenta[ ] normal ou aumenta[ ]
(CO2 responsável)
Acidose metabólico:
(Bicarbonato responsável) <7,35 cte ou diminui[ ] diminui [ ]
Alcalose respiratória: >7,35 diminui normal ou diminui
Alcalose metabólica > 7, 35 normal ou aumenta [ ]
aumenta [ ]
1- avaliar o pH
2- avaliar a pCO2
diminui pH e aumenta CO2 - gangorra- ou vice versa: descompensação respiratória.
Se houver “elevador” - entre pH e HCO3- : desequilíbrio metabólico.
Há alcalose ou acidose respiratória E metabólica: dois desequilíbrio misto.
Para saber se é compensação ou desequilíbrio misto, é necessário analisar o clínico
do paciente. Em síndromes respiratórias normalmente é misto (pouca troca gasosa
→ pouco O2→ muito CO2→ resp. anaeróbica → ác. láctico → acidose metabólica.
MONITORIA ENZIMAS
Enzimas são muito específicas
Ribossomo é constituído por RNA e tem função catalítica → exemplo de enzima que
não é proteína.
Sítio ativo → local da enzima onde o substrato se liga e permite que a reação ocorra.
O sítio ativo depende da estrutura tridimensional da proteína.
A habilidade catalítica da enzima depende dos grupos R dos aminoácidos ali
presentes.
enzimas → substrato = reagentes
Enzima cria no sítio ativo, um ambiente mais propício para a reação dos substratos.
Mudar a estrutura tridimensional da enzima pode impedir seu funcionamento ou
permitir que ela funcione.
COFATORES ENZIMÁTICOS → moléculas ou íons que auxiliam enzimas.
Cofatores → auxiliares de enzimas
Cofatores inorgânicos (cátions metálicos → Mg, Fe, K, Mn, Zn, Cu) e orgânicos
(coenzimas → vitaminas, NAD, NADP, FAD, CoA)
Nem todo cofator é uma coenzima, mas toda coenzima é um cofator.
Todas as enzimas que precisam de cofator, só funcionarão em sua presença.
Enzima sem seu cofator → apoenzima
Enzima + cofator → holoenzima
É Melhor pro substrato ativado virar produto, pois terá menos energia interna,
tornando -se mais estável → energia da reação (dif. da energia do substrato e
produto → delta G)
Fatores que afetam a atividade enzimática:
ph, temperatura, tempo de incubação, e concentração de substrato.
pH afeta a atividade enzimática:
- Atividade da enzima depende do pH do meio: cada enzima tem seu pH ótimo
- o H + interage com a enzima, podendo mudar sua estrutura tridimensional e
a interação com o substrato.
→ Tempo de incubação = tempo de reação
→ Quanto mais tempo a reação acontecer, mais substrato vai ser formado, porém
após certo tempo, o substrato é quase todo consumido e a velocidade diminui.
Ex. de importância: FENILCETONÚRIA
- Fenilalanina -----fenilalanina hidroxilase -----> Tirosina
- Na fenilcetonúria, o organismo não possui essa enzima, o que causa
acumulação de fenilalanina (que vem das proteínas ingeridas), e para
degradar essa molécula, forma fenilacetato e fenil-lactato → moléculas
ácidas → acidose → para isso usa piruvato, molécula que gera energia →
reduz produção energética → compromete formação da rede neural em bebês
→ retardo mental.
- Teste do pezinho necessário para verificar enzimas como a fenilalanina
hidroxilase.
- O leite materno tem muita fenilalanina. Portanto, os bebês têm que usar leite
especial que possui fenilalanina em quantidades especiais, além de tirosina.
ZIMOGÊNIOS
→ Enzima pronta porém ainda não ativa
→ apresenta uma região peptídica cobrindo seu sítio ativo
→ necessita de clivagem para se ativar
→ Zimogênio é DIFERENTE de apoenzima.
→ normalmente (mas nem sempre) possuem terminação GÊNIO → tripsinogênio →
fica ativada: tripsina. (Cuidado, o angiotensinogênio também precisa ser levado
para funcionar, mas NÃO é uma enzima, então não é um zimogênio.)
→ exemplo mais comum: Pancreatite aguda: zimogênios (normalmente lipases
pancreáticas) clivados e ativados dentro do pâncreas, pois cálculos biliares
interrompem a saída dessas enzimas inativadas para o intestino, se ativando no
próprio pâncreas e causando, assim digestão das células do pâncreas.
Enzimas da castacata da coagulação sanguínea não pode estar ativada todo tempo
→ causaria trombose → mas tem que estar ali pronta → é um exemplo de zimogênio.
ATIVAÇÃO E INATIVAÇÃO DE ENZIMAS
Ao colocar fosfato, algumas enzimas podem ser ativadas e outras desativadas, com
o estímulo hormonal.
Cinética enzimática:
- ENZIMAS MICHAELIANAS
- ENZIMAS ALOSTÉRICAS
ENZIMAS Michaelianas:
→ seguem a cinética de Michaelis-Menten.
→ quanto mais substrato, maior a velocidade enzimática. No entanto, não é uma
relação linear, e sim de hipérbole, de modo que a reação tende a uma velocidade
máxima (vmax.) mas não a atinge.
→ Km = Constante de Michaelis → É a [Substrato] que gera metade da Vmáx. (não
precisa saber contas, só interpretar.)
-
KM
- necessário para saber quanto de substrato é preciso para o funcionamento
eficaz das enzimas.
- Concentração de substrato necessário para gerar ½ Vmáx.
- Quanto maior KM, menor é a interação com o substrato → enzima com KM
alto tem uma baixa interação com substrato e, portanto, precisa de muito
substrato para funcionar e atingir a Vmax/2.
- Importante paraenzimas que só precisam funcionar em determinados
momentos (quando tem muito substrato).
EXEMPLOS:
- Usada enzima de baixo KM quando é para funcionar mesmo em baixa
glicemia. (pouco substrato).
- Usada enzima com alto KM para funcionar apenas em hiperglicemia para a
produção de glicogênio. (muito substrato)
Gráfico duplo-recíproco de Lineweaver-Burk: cuidado que é invertido 1/
1/ velocidade e 1/ substrato
- Onde a curva cruza o eixo X (Y = 0) → - 1/KM
- Onde a curva cruza o eixo Y ( X = 0) → 1/ v. max.
Bom para interpretar inibições.
Quanto maior o KM, mais perto da origem a reta cruza o eixo X.
ENZIMAS ALOSTÉRICAS
Uma proteína alostérica é aquela em que a interação com um ligante em um sítio
afeta as propriedades de ligação de outro sítio na mesma proteína. O termo
“alostérico” deriva do grego allos, “outro”, e stereos, “sólido” ou “forma”. Proteínas
alostéricas são as que têm “outras formas”, ou conformações, induzidas pela
interação com ligantes denominados moduladores. A mudança conformacional
induzida pelo(s) modulador(es) interconverte formas mais ativas e menos ativas da
proteína. Os moduladores das proteínas alostéricas podem ser inibidores ou
ativadores. Quando o ligante normal e o modulador são idênticos, a interação é
chamada de homotrópica. Quando o modulador é uma molécula diferente do ligante
normal, a interação é heterotrópica. Algumas proteínas têm dois ou mais
moduladores e, em função disso, podem participar de interações homotrópicas e
heterotrópicas.
Tem o sítio ativo e o sítio alostérico, onde podem se ligar moduladores positivos e
negativos, os quais podem aumentar ou diminuir a velocidade da enzima.
Moduladores positivos → abre mais o sítio ativo → maior interação com substrato
→ maior velocidade
Moduladores negativos → não impede funcionamento, mas diminui interação com o
substrato → diminui velocidade
Moduladores diferentes de enzimas → enzimas alostéricas funcionam sem seu
modulador, enquanto as enzimas que precisam de cofatores, não funcionam sem
eles.
Gráfico das alostéricas → curva sigmóide
Velocidade maior com menor concentração de substrato → enzima alostérica
moduladora positiva → movimenta o gráfico para a esquerda
K1/2 (K meio)→ Equivalente ao Km para enzimas alostéricas.
→ Enzimas alostéricas como regulação de vias metabólicas
- por poderem ter sua velocidade aumentada ou diminuída por moduladores,
essas enzimas funcionam como pontos de regulação de vias metabólicas.
- Essas vias geralmente são AUTO REGULADAS. Os moduladores das enzimas
alostéricas da via são substâncias da própria via metabólica. →
moduladores que vêm depois da enzima alostérica são negativos, e os
moduladores que vêm antes da enzima alostérica são positivos.
Ex.: PFK1 presente no início glicólise é um ponto de regulação → enzima alostérica
(regula a velocidade da enzima, regula a velocidade da via) → um dos moduladores
negativos dela é um produto lá na frente da via, como o pH, que pode se acumular em
casos de muita fermentação (produção de ácido lático); cálcio é um modulador
positivo da via, quando ocorre as contrações musculares, então precisa de mais ATP.
Nem todas as enzimas são alostéricas → poucas na vias metabólicas → maioria
michaelianas.
MONITORIA 2
INIBIÇÕES ENZIMÁTICAS → Importante para entender o funcionamento de
fármacos.
- IRREVERSÍVEIS → O inibidor não se desliga da enzima, enzima inibida até sua
degradação.
- REVERSÍVEIS → inibidor se liga e solta
- competitivas e não competitivas.
→ Inibição competitiva: inibição depende das relações [inibidor] / [substrato] e Km
inibidor / Km substrato. O inibidor não gera nenhum produto.
Vmax permanece inalterada → Pois Vmáx teoricamente só é atingida com uma
quantidade infinita de substrato, que, portanto, nem fará diferença já que o inibidor
está presente devido à diferença das concentrações.
Ocorre criação de um Km aparente > Km enzima → Km com inibidor é maior →
precisa de mais substrato para atingir Vmax, mas as duas curvas vão tender à
Vmax.
No gráfico duplo recíproco:
→ Inibidor: km maior, linha do gráfico cursando o X mais perto da origem
→ não inibido → Km menor, Linha do gráfico cruzando o X mais longe da origem.
Linhas do inibidor e não inibido se cruzam no ponto representado por 1/Vmax
(ponto de interação onde o gráfico cruza o eixo Y) → Vmax inalterada
(PENSA: depende da concentração de substrato, então se aumentar muito a
quantidade de substrato para chegar na Vmax, vai passar da quantidade de inibidor
e vai conseguir)
→ Inibição não-competitiva:
- O inibidor NÃO se liga no sítio ativo, mas em outro local na enzima. Se liga à
enzima em qualquer lugar dela, menos no sítio ativo, travando-a para
executar a sua função.
- Mesmo que o substrato consiga se ligar, não consegue formar produto→
diminui a quantidade de enzimas funcionando no meio.
- OPOSTO DA COMPETITIVA: Vmáx diminui → menor quantidade de enzimas
funcionais.
- Km inalterado → afinidade entre enzima e o substrato é a mesma
- A afinidade entre a enzima e o substrato é a mesma.
- No gráfico duplo-recíproco → Se interseccionam no mesmo local no eixo X →
Km iguais, e vão para diferentes destinos (diferentes Vmax).
(PENSA: Independe da qte. de substrato → não muda a interação enzima -substrato,
só diminui quantidade de enzimas funcionantes no meio → diminui a curva p/
Vmax→ mesmo com muito substrato não vai atingir de qualquer jeito)
Inibição incompetitiva → substrato se liga à enzima e, então, o inibidor se liga à ela.
Se não tivesse essa legenda:
- Ver qual linha cruza outras duas (competitiva ou não-competitiva) = LINHA
SEM INIBIDOR
- Linha que tem o mesmo Km da sem inibidor = Não-competitiva
- Linha que tem intersecção que tem mesma Vmáx da sem inibidor =
competitiva
ENZIMAS DE INTERESSE CLÍNICO
Creatina quinase vira creatina-fosfato → fosfato vem do ATP
Creatina quinase pega ADP e creatina-fosfato para formar ATP
CKA → enzimas diméricas → 2 cadeias polipeptídicas (monômeros) → músculos
esqueléticos (CKMM) e cérebro (CKABB) e híbrida entre as duas (CKMB) → exclusiva
do coração. → ISOENZIMAS → mesma função mas estruturas diferentes para se
adaptarem aos órgãos em que vão agir.
Quando ocorre infarto do miocárdio → células morrem → enzimas vão para o
sangue → médicos pedem esse exame sanguíneo para checagem de possível infarto
ou ferimento no coração.
Medicamentos podem ser inibidores de enzimas → só que organismo começa a
produzir mais enzimas → ACOMODAÇÃO DE DOSE → ou troca medicamento ou
reajustar a dose.
NAO CAI CARBOIDRATO NA PROVA → CAI TUDO ATË ENZIMAS