RESUMO Gliconeogênese

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Módulo: Metabolismo Corporal § 1º Período
Gliconeogênese
Após uma refeição rica em carboidratos, os níveis de glicose se elevam. Nesse momento, a insulina é liberada facilitando a captação de glicose pelas células, sendo fosforilada para seguir três caminhos. Um desses caminhos é o armazenamento e forma de glicogênio, que durante os intervalos das refeições, será degradado para fornecimento de energia com o auxílio da liberação de glucagon. Porém, esse glicogênio se esgota em um prazo de 18 a 24 horas. Em um jejum prolongado, o organismo lança mão de outro meio para buscar energia, como a gliconeogênese ou a lipólise (β-oxidação).
A gliconeogênese é a formação de glicose a partir de substâncias que não são carboidratos: piruvato, lactato, alanina e glicerol. É uma via universal encontrada em todos os animais, vegetais, fungos e microorganismos.
Observação: A alanina utilizada na gliconeogênese é garantida pela dieta (resultado da degradação protéica), pois o organismo dificilmente utiliza proteínas armazenadas no corpo (massa magra), uma vez que elas são essenciais para inúmeras outras funções.
A gliconeogênese, assim como na glicólise, ocorre por meio de 10 reações (que resultam em piruvato). A diferença, é que a primeira se dá no percurso inverso da segunda, em que teremos piruvato dando origem a glicose. Sete, das 10 enzimas da glicólise, são as mesmas. Mudam apenas as enzimas das reações irreversíveis (hexocinase – 1ª; frutocinase-1 – 3ª; e piruvato quinase-10ª). 
Local de ocorrência
Fígado, rim, epitélio intestinal. Porém Fígado é o principal responsável por produzir glicose para os órgãos que necessitam dela
Obtenção de energia
A energia fornecida para a gliconeogênese é proveniente da oxidação de ácidos graxos e aminoácidos no fígado.
FORMAÇÃO DE GLICOSE A PARTIR DO LACTATO
Ciclo de Cori – o ciclo evita que o lactato se acumule na corrente sanguínea, o que poderia provocar acidose láctica. Embora o sangue se comporte como uma solução tampão, seu pH poderia diminuir (tornar-se-ia mais ácido) com um excesso de lactato acumulado. O ciclo de Cori é muito importante para manter a glicemia constante durante o período de elevada atividade física
O lactato é formado a partir de piruvato quando a via glicolítica segue na ausência de oxigênio, como em um músculo em atividade intensa. Vale lembrar também que, nessa condição anaeróbica, até o NAD é reoxidado. Na presença de O2, o piruvato segue o ciclo de Krebs, resultando em CO2 e H2O.
O glicogênio é quebrado pela via glicolítica até formar piruvato (muscular), que será transformado em lactato pela enzima lactato desidrogenase. Este cairá na corrente sanguínea para ser novamente transformado em piruvato no fígado pela mesma enzima (reação reversível), para seguir a via da gliconeogênese, transformando-se em glicose-6-fosfato para ser disponibilizada para os diversos tecidos para obtenção de energia.
Ao chegar aos hepatócitos, o piruvato entra nas mitocôndrias, pois só essa organela possui enzimas capazes de transformar o piruvato em uma substância gliconeogênica.
Observação: Indivíduos que tem deficiência na enzima biotinase, vão sofrer de hipoglicemia por não acontecer a gliconeogênese, que tende a manter constantes os níveis glicêmicos (homeostase). O exame desta enzima é parte do “teste do pezinho”.
Observação: A gliconeogênese ocorre no citoplasma, apenas essa pequena parte das reações (ao lado) ocorre nas mitocôndrias para que o lactato seja convertido em uma substância gliconeogênica (oxaloacetato). 
· A) Músculo
a) Lactato é formado a partir do Piruvato (formado pela via glicolítica).
Nos músculos o Piruvato é convertido em lactato pela lactato desidrogenase.
b) Lactato através da corrente sanguínea vai para o fígado.
· B) Fígado
c) No fígado, o lactato é convertido em piruvato pela ação da lactato desidrogenase. O piruvato não forma o fosfoenolpiruvato (reação irreversível).
d) O piruvato penetra na mitocôndria e sofre uma carboxilação pela ação da piruvato carboxilase, formando oxaloacetato. Essa enzima requer biotina como cofator.
e) O oxaloacetato não é transportado para o citosol e é transformado em malato pela malato desidrogenase, a qual através de transportadores de membrana é transportado para o citosol.
f) No citosol, o malato é transformado em oxaloacetato pela malato desidrogenase citosólica.
g) O oxaloacetato é descarboxilado pela fosfoenolpiruvato carboxicinase, formando o fosfoenolpiruvato.
h) O fosfoenolpiruvato, através das reações da gliconeogênese, forma a glicose-6-P, a qual pela ação de glicose-6-fosfatase, forma a glicose.
Observação: A glicose formada pela via gliconeogênica segue pela corrente sanguínea e é usado como fonte de energia pelos músculos e outros tecidos.
· Reações da via glicolítica que não são utilizadas pela gliconeogênese:
1ª reação: Glicose + ATP glicose 6-fosfato + ADP
3ª reação: Frutose 6-fosfato + ATP frutose 1,6-bifosfato + ADP
10ª reação: Fosfoenolpiruvato + ADP piruvato + ATP 	 
· Na gliconeogênese, essas reações, por serem irreversíveis, serão catalisadas por novas enzimas:
10ª reação: Piruvato + ATP Fosfoenolpiruvato + ADP
3ª reação: Frutose 1,6-bifosfato+H2O frutose-6-fosfato + Pi
1ª reação: Glicose-6-P +H2O Glicose + Pi 	 
Observação: A via da gliconeogênese requer gasto de ATP, sem ter nenhum rendimento. Essa energia é proveniente da β- oxidação, que nos dá uma boa produção de ATP.
VIA DA GLICONEOGÊNESE A PARTIR DO GLICEROL
O glicerol é produzido pela lipólise dos triglicerídeos no fígado. Ele é fosforilado pelo glicerol cinase, formando o glicerol-3-P. Este se transforma em diidroxiacetona-P, através da enzima glicerol-3-P-desidrogenase.
São necessárias 2 moléculas de glicerol (3 C), uma forma diidroxiacetona-P e a outra gliceraldeído-3-P. Juntas formam a frutose-1,6-bifosfato, a partir daí segue as reações da gliconeogênese para a formação da glicose.
VIA DA GLICONEOGÊNESE A PARTIR DA ALANIna (aminoácido)
No músculo, o piruvato resultante da glicólise, pode ser convertido em alanina pela reação de transaminação. A alanina vai para a corrente sanguínea e segue para o fígado. No fígado, a alanina é convertida novamente em piruvato, e este é usado para produzir glicose pela via gliconeogênese em um processo semelhante ao do lactato. 
Observação: Reação de transaminação: um aminoácido se liga a um α-cetoácido e seu grupo amino é transferido, tornando-se em outro aminoácido. 
AMINOÁCIDOS GLICONEOGÊNICOS
Regulação da gliconeogênese
Regulação hormonal
Insulina, Glucagon e Adrenalina
· Insulina:
- Estimula a síntese da hexoquinase, enzima do 1º passo da glicólise.
- Estimula a PFK-2 a produzir a frutose 2,6 bifosfato, um estimulador alostérico da PFK-1 que estimula a glicólise.
- Inibe a síntese da PEPCK, responsável pelo 1º passo da gliconeogênese.
· Glucagon (e adrenalina):
- Estimula a síntese da glicose-6-fosfatase, último passo da gliconeogênese.
- Inibe a síntese de frutose 2,6-bifosfato pela PFK-2, inibindo a PFK-1 e a glicólise.
- Estimula a síntese da PEPCK, responsável pelo primeiro passo da gliconeogênese.
- No fígado, inibe a piruvato quinase, último passo da glicólise.
Regulação local
Acetil-CoA, Glicose, ATP, ADP, AMP, Contração muscular
· Acetil-CoA:
- Inibe a conversão de piruvato em acetil-CoA e estimula sua transformação em oxaloacetato.
- Inibe a piruvato-quinase, último passo da glicólise.
· Glicose:
- Hexoquinase é estimulada pela glicose e inibida pela glicose-6-fosfato (exceto no fígado)
- Hexoquinase-IV (fígado): (glicoquinase) Km mais alto, não é inibida por glicose 6-fosfato
· ATP:
- Inibe a PFK-1, inibindo a glicólise.
- Inibe a piruvato-quinase, último passo da glicólise.
· ADP e AMP:
- Estimulam a síntese da hexoquinase.
- Estimulam a PFK-1.
· Contração Muscular:
- No músculo, a contração muscular estimula a síntese da hexoquinase
INIBIÇÃO DA GLICONEOGÊNESE
VIAS OPOSTAS DA GLICÓLISE E DA GLICONEOGÊNESE