Mecanismos efetores da imunidade humoral

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Mecanismos efetores da imunidade humoral
Aula 04 - imunologia
Imunidade humoral é mediada por anticorpos secretados, e sua função fisiológica é a defesa do m.o extracelulares e toxinas microbianas.
- o anticorpo não mata, ele neutraliza. Gera imunidade, e necessitam ser neutralizantes;
VISÃO GERAL DA IMUNIDADE HUMORAL:
Os anticorpos são produzidos por plasmócitos nos órgãos linfoides periféricos (secundários), nos tecidos inflamados e na medula óssea, e realizam suas funções efetoras em locais distantes de onde são produzidos.
· Anticorpos: céls. B plasmócitos
· Linfonodos, baço e medula óssea anticorpos circulantes no sangue;
· Tecido linfoide associado à mucosa superfície luminal
· Inibição de microrganismos (m.o) ingeridos e inalados;
· Transporte através da placenta.
· Anticorpos medeiam imunidade protetora são derivados
· Plasmócitos de vida longa células B de memória
· Plasmócitos de vida curta células naive
· Funções efetoras dos anticorpos regiões constantes das cadeias pesadas dependem da ligação ao antígeno;
· IgG opsonização, ADCC, imunidade nenonatal;
· IgM ativação do complemento;
· IgA imunidade das mucosas;
· IgE hipersensibilidade imediata;
· IgD receptor de célula B
MECANISMO EFETORES:
- Neutralização
- Ativação do complemento
- Fagocitose
- Inflamação
FUNÇÕES EFETORAS DOS ANTICORPOS:
Neutralização
Os anticorpos contra microrganismos e toxinas microbianas bloqueiam a ligação desses agentes e suas toxinas aos receptores celulares inibem ou neutralizam infectividade m.o;
· Anticorpos neutralizantes bloqueiam a ligação de m.o e toxinas e receptores celulares;
· O anticorpo se liga ao m.o antes dele se ligar a célula;
· Inibição ou neutralização da infectividade de micróbios;
· Dificuldade estérica alterações conformacionais;
· Região de ligação ao antígeno qualquer isotipo;
· Mucosa isotipo IgA;
· Maturação de afinidade Ac neutralizantes mais eficientes.
Neutralização de microrganismos e toxinas mediada por anticorpos requer apenas as regiões de ligação ao antígeno desses anticorpos. Portanto, a neutralização pode ser mediada por anticorpos de qualquer isotipo presentes na circulação (principalmente IgG) e nas secreções de mucosa (principalmente IgA).
Oponização e fagocitose 
Os anticorpos do isotipo IgG recobrem (opsonizam) os microrganismos e promovem sua fagocitose pela ligação a receptores Fc nos fagócitos.
Fagócitos mononucleares e neutrófilos ingerem m.o que é um preludio para o killing e degradação intracelular Fagócitos expressam receptores de superfície reconhecimento direto dos micróbios se ligam aos m.o e os internalizam mecanismo da imunidade inata;
· Expressão de receptores específicos para IgG;
· Expressão de receptores/ativação para C3b;
· Os fagócitos mononucleares e neutrófilos expressam receptores para porções Fc dos anticorpos IgG que se ligam a partículas recobertas de anticorpos; 
· Opsonização revestimento de partículas para promover a fagocitose;
· Opsoninas especificas anticorpos e proteínas do complemento.
Partículas opsonizadas são internalizadas em vesículas (fagossomos) as quais se fundem aos lisossomos são destruídas nesse fagolissomos a ativação dos fagócitos requer lig. Cruzada dos FcRs por moléc. de Ig adjacentes resulta em eventos de transdução de sinal semelhantes aos do receptor antigênico em linfócitos.
Opsonização e fagocitose são mediadas por anticorpo.
RECEPTORES Fc DOS FAGÓCITOS: Os leucócitos expressam receptores Fc que se ligam às regiões constantes dos anticorpos e, assim, promovem a fagocitose de partículas recobertas por Ig e liberam sinais que regulam as atividades dos leucócitos; outros receptores Fc medeiam o transporte de anticorpos para diversos locais.
· Promovem a fagocitose de partículas opsonizadas;
· Liberam sinais que estimulam a atividade microbicida;
· Fc mais importante para a fagocitose;
FcRi (CD64) IgG1 e IgG3 (são imunocomplexos que se ligam mais facilmente com as Fc)
· Ativação de fagocitps fagocitose oxidase reativos do oxigênio citotóxicos p/ micróbios; 
· I F N - ativam macrófagos; 
 RECEPTORES Fc na fagocitose e ativação de fagócitos:
A ligação dos receptores Fc presentes em fagócitos a partículas multivalentes recobertas por anticorpo leva à internalização dessas partículas e à ativação dos fagócitos.
· Isotipo IgG melhor se liga a receptores IgG1 e IgG3 são opsoninas + eficientes p/ fagocitose;
SINALIZAÇÃO DE INIBIÇÃO PELO RECEPTOR FcyRiiB:
· É um receptor de Fc sinalização de inibição em células B e do fenômeno de feedback por anticorpo;
· É expresso tbm em células dendríticas, neutrófilos, macrófagos e mastócitos, e pode exercer um papel de regulador das respostas dessas células seguidas da ativação de receptores de Fc;
De forma empírica, um tratamento em doenças autoimunes administração intravenosa IgG, chamada de imunoglobina intravenosa pode aumentar a expressão de |FcRIIB sinais inibidores aos linfócitos B e células mieloides diminuído a produção de anticorpos abrandando a inflamação.
 REMOÇÃO DE HELMINTOS MEDIADAS POR ANTICORPO:
· Mastócitos, eosinófilos e anticorpos em conj. Para mediar o killing e expulsão de alguns parasitas;
· Helmintos são grandes para serem fagocitados;
· Possuem tegumento resistentes aos produtos microbicidas de neutrófilos e macrófagos;
· IgG e IgA eosinófilos proteína básica principal (proteína catiônica toxica);
· IgE mastócitos aumento da motilidade local
- citocinas atração de eosinófilos.
CITOTOXIDADE CELULAR DEPENDE DE ANTICORPO (CCDA):
As células NK e outros leucócitos ligam-se a células recobertas por anticorpo por meio dos receptores Fc, e as destroem.
SISTEMA COMPLMENTO:
É um conjunto de proteínas séricas e de superfície celular que interagem uma com as outras e com outras moléculas do sistema imune de maneira altamente regulada, para gerar produtos que atuam na eliminação dos microrganismos.
· É um dos principais mecanismo efetores da imunidade humoral;
· É um importante mecanismo efetor da imunidade inata;
· Normalmente inativas;
· Ativação produtos com funções efetores;
· O sistema complemento é ativado por microrganismos e por anticorpos que estão ligados aos microrganismos e outros antígenos;
proteólise sequencial de proteínas para gerar complexos enzimáticos atividade proteolítica (zigomênicos).;
 produtos da ativação do complemento ligação covalente superfícies microbianas ou a imunocomplexos;
 subprodutos da ativação do complemento estimulam reações inflamatórias;
 Ativação do complemento inibida por proteínas reguladoras:
· Presentes nas células do hospedeiro
· Ausente nos m.o, por isso a ativação do complemento pode ocorrer nas superfícies microbianas;
Vias de ativação do complemento:
1. Via clássica: ativada por isotipos de anticorpos ligados a antígenos; (mecanismos efetores da imun. humoral adaptativa)
2. Via alternativa: ativada na superfície das células microbianas na ausência de anticorpos;
3. Via das lectinas.: ativada por uma lectina plasmática. (mecanismo efetores imun. inata)
Elas se diferenciam na forma que são iniciadas, porém todas resultam na clivagem da proteína + abundante do complemento: C3
- Ativação do complemento proteólise da proteína C3 gera produtos biolog. Ativos (estimulam a inflamação) lig. Covalente C3 cliva em dois C3a (menor) e C3b (maior).
 VIA ALTERNATIVA:
A via alternativa de ativação do complemento resulta na proteólise de C3 e na fixação estável de seu produto de degradação C3b nas superfícies microbianas, sem a participação de anticorpo.
 VIA CLÁSSICA:
via clássica é iniciada pela ligação da proteína C1 do complemento aos domínios CH2 das moléculas de IgG ou aos domínios CH3 das moléculas de IgM que possuem antígeno ligado a elas.
A via clássica é iniciada pela ligação C1 a moléculas de anticorpo complexadas ao antígeno levam a produção de C3 e C5 ligadas às superfícies nos quais os anticorpos foram depositados.
 VIA DAS LECTINAS:
 ETAPAS TARDIAS DA ATIVAÇÃO COMPLEMNTO:
- Um segundo complexo enzimático é formado CONVERTASE C5 é montado clivadoem C5a (mais potente e estimula a resposta inflamatória) e C5b;
· Via clássica; 
· Via alternativa;
· Via lectina;
· Ativação dos últimos componentes;
· Complexo de ataque citocida à membrana (MAC) – poros – desequilíbrio osmótico – lise do m.o – morte do microrganismo;
 receptores das proteínas do complemento:
- receptor ao complemento tipo 1 (CR!, CD35);
 - fagócitos mononucleares, neutrófilos, células T e B, eritrócitos, eosinófilos, FDCs
 - Fa
Referências:
ABBAS AK, LICHTMAN AH & PILLAI S. Imunologia Celular e Molecular. 7.ed.- Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.