Sistema Nervoso Central (Excitatório e Inibitório)

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Sistema Nervoso Central (Excitatório e Inibitório)
UNIVERSIDADE ESTADUAL DA PARAÍBA
DEPARTAMENTO DE FARMÁCIA
COMPONENTE CURRICULAR: QUÍMICA FARMACÊUTICA
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Sistema Nervoso Central Excitatório 
Roteiro
Simpatomiméticos
 Metilxantinas
➢ Anfetamina
➢ Cocaína
➢ Cafeína
➢ Inibidores da MAO (IMAO)
➢ Antidepressivos Tricíclicos (ADT)
➢ Inibidores Seletivos da Recaptação 
de Serotonina (ISRS)
Antidepressivos
Agentes Simpatomiméticos 
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Sistema Nervoso Central Excitatório 
● Ligam-se aos receptores adrenérgicos e mimetizam os 
efeitos das catecolaminas.
● Também possuem ação indireta: aumentam a concentração 
de catecolaminas endógenas na fenda sináptica. 
● Também podem ser classificadas como estimulantes 
psicomotores.
● Causam excitação, euforia e aumentam sensação de 
bem-estar. 
Anfetaminas 
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Sistema Nervoso Central Excitatório 
Mecanismo de ação:
● As anfetaminas interferem na dopamina e 
noradrenalina. Há o impedimento da recaptação de 
dopamina e noradrenalina na fenda pré-sináptica. 
Aumentado a concentração desses 
neurotransmissores na fenda sináptica e 
consequentemente sua liberação. 
Anfetaminas
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Sistema Nervoso Central Excitatório 
● As anfetaminas constituem um grupo de compostos 
derivados da fenetilamina.
● Fenetilamina: hormônio da paixão.
● Substituição no carbono alfa – bloqueiam a ação da 
MAO.
● ↑ Liberação de noradrenalina.
● ↑ Lipofilicidade (efeito central).
● Ativa por via oral (não metabolizadas pela MAO e 
COMT).
 α
LBDD Bioisosterismo 
não-clássico
Derivados Anfetaminícos 
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● Metilfenidato (MPH): Ritalina®
● 1º linha no tratamento da TDAH.
● 2º linha no tratamento da narcolepsia.
 Aumento da vigília, diminuição da 
sensação de fadiga e elevação do 
estado de ânimo. 
● Outros: Dualid (Anfepramona).
● Venvanse® (dimesilato de 
lisdexanfetamina).
Metilfenidato
Cocaína 
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Sistema Nervoso Central Excitatório 
● A cocaína é um alcalóide tropânico.
● Mecanismo de ação: liga-se aos transportadores e bloqueia 
a recaptação de monoaminas, aumentando e prolongando 
seus efeitos excitatórios no SNC e periférico.
● Tempo de meia vida: 45 a 90 minutos.
● Efeitos: aumento da atenção, sensação de bem estar, euforia 
e outros.
● Uso terapêutico: a procaína e a benzocaína, dois 
anestésicos locais pertencentes à classe dos ésteres do ácido 
para-aminobenzóicos, sintetizados a partir da estrutura da 
cocaína.
● Metabolização: ocorre no fígado pelas enzimas 
colinesterases.
Cocaína - Relação Estrutura-Atividade 
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Sistema Nervoso Central Excitatório 
As funções ésteres podem ser 
facilmente hidrolisadas pelas 
colinesterases durante a 
metabolização.
Núcleo tropânico
A desmetilação ou 
substituição diminui um 
pouco sua atividade.
Anel aromático 
confere lipofilia à 
molécula.
Metilxantinas 
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Sistema Nervoso Central Excitatório 
● As metilxantinas incluem: teofilina, teobromina e cafeína. 
● Compreendem um heterociclo, que em teoria deriva da 
ciclização de um núcleo pirimidínico em um núcleo 
imidazólico.
● Sistema Nervoso Central (SNC): inibem o sono,
diminuem a sensação de fadiga, estimulam os centros 
respiratórios. 
● Também possuem ação no sistema cardiovascular, 
digestivo e renal.
R1 = R2 = R3 = CH3– Cafeína 
(1,3,7-trimetilxantina)
R1 = H; R2 = R3 = CH3 – 
Teobromina (3,7-dimetilxantina)
R1 = R2 = CH3; R3 = H – 
Teofilina (1,3-dimetilxantina)
Cafeína 
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Sistema Nervoso Central Excitatório 
Mecanismo de ação
● Em 1820: foi isolada de grãos de 
café por Ferdinand Runge.
● Origem: Produto natural.
● Uso clínico: Peyona® (Citrato de 
cafeína)
Antidepressivos Inibidores da MAO (IMAO) 
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● Primeiro IMAO: Iproniazida.
● Derivado isopropílico da Isoniazida. 
Mecanismo de ação 
FBDD
Proteção estérica 
Inibidores da MAO (IMAO)
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● 1º geração derivados da hidrazina:
Ex: fenelzina, análogo hidrazínico da
fenetilamina.
● 1º geração não hidrazínicos: 
Ex: tranilcipromina, que resulta da 
ciclização da cadeia lateral isopropil da 
fenelzina.
Estratégia de modificação: Restrição 
conformacional por anelação. 
 
Adição de NH²
FBDDFenetilamina
Fenelzina
Tranilcipromina
Antidepressivos Tricíclicos (ADT)
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Sistema Nervoso Central Excitatório 
● Foram descobertos a partir da síntese de derivados 
dibenzazepínicos. 
● Os ADT resultam da modificação do núcleo 
fenotiazínico. 
● Mecanismo de ação: São inibidores da captação 
neuronal de norepinefrina e serotonina no 
terminal nervoso pré-sináptico, causando aumento 
dessas monoaminas na fenda sináptica.
● Melhoram o humor e o alerta mental, e há 
aumento da atividade física. 
Antidepressivos Tricíclicos (ADT)
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Sistema Nervoso Central Excitatório 
● Fármaco protótipo: Imipramina.
● Tempo de meia vida de 4 a 17 horas.
● São aminas terciárias: imipramina e 
amitriptilina, e potentes inibidores da 
recaptação de serotonina (5-HT).
● Aminas secundárias (nortriptilina) são 
mais potentes bloqueadores da recaptação 
de noradrenalina (NA). 
FBDD
Bioisosterismo 
clássico 
FBDD
FBDD
Antidepressivos Tricíclicos (ADT) - SAR 
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Grupo o farmacofórico. 
Confere lipossolubilidade 
à molécula.
Fornece o seu 
efeito de inibidor 
da recaptação de 
serotonina e 
norepinefrina. Imipramina
Mudança conformacional 
do “S” por “CH2-CH2” e 
adição de uma insaturação 
que melhora a interação 
com os transportadores.
Amitriptilina
Aumenta a afinidade 
do fármaco pela 
molécula alvo, além 
de reduzir os efeitos 
indesejáveis.
Nortriptilina
Antidepressivos Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
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Sistema Nervoso Central Excitatório 
● Em 1988, surgiu uma nova classe de antidepressivos.
● No qual se mostrou altamente seletivo na recaptação 
de 5-HT.
● Mecanismo de ação: inibem a recaptação 
pré-sináptica que recolhem serotonina (5-HT) e, dessa 
forma, maximizam a duração da sua ação nos 
neurônios pós-sinápticos.
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Sistema Nervoso Central Excitatório 
Antidepressivos Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
● A partir do anti-histamínico Feniramina por 
FBDD surgiu o Zimelidine (1º ISRS). Retirada 
do mercado em 1983.
● Em 1983 foi lançado o citalopram na 
Dinamarca.
● A fluoxetina foi lançada em 1987.
Feniramina
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Antidepressivos Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
● A fluoxetina - Prozac® .
● Composta por uma mistura racêmica de dois 
enantiômeros, (S) e (R). 
● lipossolubilidade = penetração no SNC.
● Pode ser metabolizada em norfluoxetina (NFLU) 
por isoenzimas do citocromo P450 (CYP).
Fluoxetina
Roteiro 
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Sistema Nervoso Central Inibitório 
Antipsicóticos
➢ Típicos ou Clássicos
➢ Atípicos
Ansiolíticos
➢ Benzodiazepínicos
➢ Barbitúricos
Antipsicóticos
Denominações: neurolépticos, drogas antiesquizofrenia, 
tranquilizantes maiores.
Psicose: desordem mental que resulta em distúrbio de 
personalidade e perda do contato com a realidade.
Tipos de psicose:
● Transtornos de humor: depressão, ansiedade, transtorno 
bipolar, mania;
● Psicoses orgânicas: distúrbios mentais causados por 
traumatismo encefálico, alcoolismo ou outros tipos de 
doenças orgânicas;
● Esquizofrenia.
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Sistema Nervoso Central Inibitório 
Histórico
● O cirurgião francês Laborit tentava preparar um 
coquetel de vários medicamentos na esperança de 
proteger os pacientes dos riscos da anestesia;
● 1950 - Clorpromazina: inicialmente desenvolvido 
como anti-histamínico em potencial;
● 1951 - Delay, Deniker e Harl: administração da 
clorpromazina a pacientes agitados, ansiosos, 
maníacos hiperativos e esquizofrênicos;
● 1958 - O haloperidol, antipsicótico mais 
empregado na atualidade, foi sintetizado por 
Janssen.
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Sistema Nervoso Central Inibitório 
A Reserpina, alcalóide da Rauwolfia serpentina, 
foi usada pelamedicina tradicional indiana 
durante séculos para tratar distúrbios mentais. 
Indicações Clínicas 
Indicações Psiquiátricas
● Esquizofrenia (Principal transtorno 
psicótico);
● Manifestações alucinatório-delirantes;
● Transtorno bipolar do humor;
● Episódios de mania;
● Distúrbios de comportamento na 
demência senil;
● Estados de excitação não maníacos. 
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Indicações não Psiquiátricas 
● Controle de náuseas e vômitos 
(clorpromazina);
● Tratamento dos soluços 
(clorpromazina);
● Pré-medicação cirúrgica 
(benzodiazepínicos são preferidos);
● Neuroleptanalgesia (droperidol + 
fentanil);
● Coreia de Huntington.
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Classificação dos Antipsicóticos
Típicos ou Clássicos
(receptores D2)
Fenotiazinas
Tioxantênicos
Butirofenonas
Difenilbutilaminas
Benzamidas
Atípicos
(receptores D2, D4, 5HT2, α1, 
α2, H1)
Dibenzotiazepinas
Benzioxazol
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São denominados Atípicos aqueles que apresentam menos efeitos colaterais e 
que foram introduzidos na década de 90.
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Fenotiazinas
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São estruturas tricíclicas, seus derivados são obtidos a partir de substituições no 
átomo de carbono de um dos anéis benzênicos na posição 2 (R1) ou no átomo de 
nitrogênio do anel piridínico na posição 10 (R2). 
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Estrutura geral: 
Dividem-se em três grupos de 
acordo com a substituição no N 
aromático (R2): Alifáticas, 
piperidínicas ou piperazínicas.
Fenotiazinas
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Cl
Promazina Clorpromazina
A substituição em R1 é essencial para a atividade antipsicótica:
Sistema Nervoso Central Inibitório 
Tioxantenos
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Sistema Nervoso Central Inibitório c
Diferem-se das fenotiazinas apenas pela substituição do nitrogênio aromático por 
um carbono na posição 10, ao qual se liga a cadeia lateral em R2.
O clorprotixeno é análogo à clorpromazina, com propriedades farmacológicas 
semelhantes, porém mais anticolinérgico.
Butirofenonas
● Diferem-se das anteriores por não possuir estrutura tricíclica. Com 
frequência produzem sintomas extrapiramidais.
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Sistema Nervoso Central Inibitório 
Estrutura geral: 
X= F ou OCH3
Amina terciária ligada ao 
C4: essencial para a 
atividade neuroléptica
Possíveis alterações
X = F: aumento na 
potência
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Sistema Nervoso Central Inibitório 
Fluorobutirofenonas
Diferente das fenotiazinas, 
possuem baixa ou nenhuma 
atividade anti-histamínica, 
anticolinérgica ou antiadrenérgica.
O haloperidol, primeira butirofenona a ser usada, é ainda o antipsicótico mais 
prescrito no mundo, embora em alguns países já comece a ceder lugar aos atípicos.
Mecanismo de ação Receptores D2 
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Antagonista D2
(alivia psicose)
 Sistema Límbico
Superestimulação 
causa psicose
DA
 
DA
 Estriado 
 DA
DA
Antagonista D2
(Causa EPS)
-
+ +
-
Sistema Nervoso Central Inibitório 
DA produz efeito 
inibitório em D2 
reduzindo a liberação 
de acetilcolina 
(controle motor)
- DA (D2) Inibem atividade neuronal 
gabaérgica (Produção de GABA);
-GABA Inibe ação do tálamo 
(Atividade sensorial);
- Excesso de DA → Reduz ação do 
tálamo → excesso de atividade 
neuronal
Dibenzodiazepinas
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Estrutura tricíclica que difere-se das fenotiazinas e dos tioxantenos, principal 
representante é a clozapina (Dibenzodiazepina).
Sistema Nervoso Central Inibitório 
● Fortemente sedativo;
● Tanto as estruturas das Dibenzodiazepinas 
quanto da dopamina são sobreponíveis, o que 
pode justificar a ligação nos receptores 
dopaminérgicos.
Benzioxazol
● Principal representante: Risperidona, que caracteriza-se por potente ação 
bloqueadora nos receptores dopaminérgicos D2 combinada aos serotoninérgicos 
5HT2;
● Antipsicótico atípico, que trata os sintomas negativos da Esquizofrenia.
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Sistema Nervoso Central Inibitório 
Risperidona
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Antagonista D2
(alivia psicose)
 Sistema Límbico
DA
 
DA
 Estriado 
 DA
DA
-
+ +
-
-
 5-HT
Sistema Nervoso Central Inibitório 
Mecanismo de ação dos Antipsicóticos Atípicos 
5-HT2-
Bloqueio 5-HT 
Ausência de efeitos
extrapiramidais
5-HT
Ansioliticos 
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Fármacos utilizados no combate aos sintomas causados pela ansiedade.
Tensão
Apreensão
Desconforto
Estresse
Estimulo ambiental
Ansiedade
Associa-se a outras patologias: hipertensão, asma, hipertireoidismo ou câncer,
Prevalência
Doenças
Cardiovasculares
Sistema Nervoso Central Inibitório 
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Ansioliticos 
Problema mais frequente encontrado em atendimento médico primário e na 
população de modo geral.
Torna-se cada vez mais comum casos de ansiedade em pediatria associadas ao ritmo 
de vida a elas imposto, bem como a problemas de ordem familiar.
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Ansioliticos 
Quadro clínico
Transtorno de pânico
Fobia social
Transtorno de ansiedade generalizada
Transtorno de estresse pós-traumático
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Ansioliticos 
Agente etiológico
Desequilíbrio entre mediadores estimulantes e depressores centrais.
Mecanismo de ação dos receptores envolvidos
Fatores envolvidos Desconhecidos
Fármacos paliativos
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 Classificação dos Fármacos 
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Fármacos disponíveis no arsenal terapêutico contra a ansiedade
Sistema Nervoso Central Inibitório 
Benzodiazepínicos Barbitúricos
Benzodiazepínicos 
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Fármaco prototipo: Clordiazepóxido
Foi produto inesperado de síntese planejada.
Foram feitos testes preliminares em animais;
Doses baixas: miorrelaxantes e calmantes em animais 
 Estudos clínicos comprovando 
efeitos tranquilizantes em humanos
Sistema Nervoso Central Inibitório 
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Derivados Benzodiazepínicos
Exemplares comercializados sem associação 
Adição do Cl
Adição do H
Adição =O
 
 Adição CH3
Sistema Nervoso Central Inibitório 
 
 Adição de 
uma dupla
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Relação estrutura-atividade
O substituinte 5-aril 
(anel C) aumenta
muito a potência
O anel A pode ser 
substituído por sistema 
heteroaromático, como um 
tiocomposto
Grupos aceptores de elétrons 
na posição 7 realçam a 
atividade.
Grupos aceptores de elétrons nas posições 2' ou 4' 
do anel C aumentam a atividade e, em outras 
posições, a diminuem.
Grupos doadores de elétrons, grupos substituintes 
volumosos nessa posição e substituições variadas 
nas demais posições do anel A reduzem a 
atividade
A substituição na posição 5 do anel B por 
carbonila e na posição 4 por grupo metílico 
dá origem a fármaco antagonista, o 
flumazenil.
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Benzodiazepínicos
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Efeitos principais 
Ações sobre o SNC
Diminuição 
Ansiedade
Outros efeitos 
Sedação
Hipnose
Relaxamento muscular
Propriedades anticonvulsivantes
Efeitos produzidos de ações periféricas
Vasodilatação 
coronariana
Bloqueio 
Neuromuscular
Sistema Nervoso Central Inibitório 
Farmacocinética dos Benzodiazepínicos
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● São fármacos lipofílicos;
● Em sua maioria, os benzodiazepínicos são completamente 
absorvidos sem antes sofrer biotransformação;
● Os benzodiazepínicos, em sua maioria, bem como os seus 
metabólitos, possuem alta afinidade de ligação a proteínas 
(85-90%).
Sistema Nervoso Central Inibitório 
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Biotransformação
● Ocorre no fígado, através de enzimas microssômicas. 
● O conhecimento da biotransformação e da natureza dos 
metabólitos gerados é de fundamental importância em seu uso.
Glicuro
nidizaçã
o
Biotransformação dos benzodiazepínicos protótipos
Sistema Nervoso Central Inibitório 
N-desalquilação 3-hid
roxila
ção
des
me
tila
ção
N-desalquilação
N-desalq
uilação
Mecanismo de ação dos Benzodiazepínicos
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● Os benzodiazepínicos intensificam a ação 
inibitória do GABA e quase são inativos na 
depleção do mediador
● Acredita-se que o mecanismo pelo qual os 
benzodiazepínicos atuam está aliado ao 
aumento da afinidade do GABA por seu 
receptor.
● Resulta da sua capacidade de potencializar a 
ação inibidora neuronal que é mediada pelo 
ácido gama-aminobutírico (GABA).
● O efeito dos benzodiazepínicos quase 
desaparece quando há a administraçãoprévia 
de um antagonista (como a bicuculina ou 
Flumazenil) ou de um inibidor da biossíntese 
do GABA
Interação entre o GABA, agentes ativos e o receptor.
Sistema Nervoso Central Inibitório 
Barbitúricos
● Os barbitúricos foram sintetizados a partir do ácido 
barbitúrico. 
● Barbitúrico de ação prolongada.
● LogP: 1,46
● Início da ação: 30–60 minutos.
45Fenobarbital 
Obrigado!
“Se a educação sozinha não transforma a sociedade, sem ela tampouco a sociedade muda.”
Paulo Freire