HISTOLOGIA DA INFLAMAÇÃO AGUDA E CRÔNICA

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Kaysa Suassuna | Medicina - FITS
INFLAMAÇÃO AGUDA E CRÔNICA
Histologia | MEDICINA
A inflamação é uma resposta dos tecidos vascularizados a infecções e tecidos lesados. Consiste em recrutar células e moléculas de defesa do hospedeiro da circulação para os locais onde são necessárias, com a finalidade de eliminar os agentes agressores. Embora, na linguagem comum de médicos e leigos, a inflamação sugira uma reação nociva, trata-se de uma resposta protetora essencial.
Sequência de eventos em uma reação inflamatória
Os macrófagos e outras células reconhecem os microrganismos e as células danificadas que estão liberando mediadores, o que desencadeia reações vasculares e celulares da inflamação.
A reação inflamatória típica se desenvolve por meio de uma série de etapas em sequência: 
· O agente agressor, que se situa nos tecidos extravasculares, é reconhecido pelas células e moléculas hospedeiras. 
· Os leucócitos e as proteínas do plasma são recrutados da circulação para o local onde o agente agressor está localizado.
· Os leucócitos e as proteínas são ativados e trabalham juntos para destruir e eliminar a substância agressora. 
· Areação é controlada e concluída. 
· O tecido lesado é reparado. Antes de discutir os mecanismos, as funções e a patologia da resposta inflamatória, vale a pena revisar algumas de suas propriedades fundamentais.
Causas da Inflamação
 As reações inflamatórias agudas podem ser deflagradas por uma variedade de estímulos:
· Infecções (bacteriana, virótica, fúngica, parasitária) e toxinas microbianas estão entre as causas mais comuns e clinicamente importantes da inflamação.
· A necrose dos tecidos propicia a inflamação, independentemente da causa da morte celular, que pode incluir isquemia (fluxo sanguíneo reduzido, a causa do infarto do miocárdio), trauma e lesões físicas e químicas 
· Corpos estranhos (lascas de madeira, sujeira, suturas) podem deflagrar inflamação porque causam lesão tecidual traumática ou transportam microrganismos. Até mesmo algumas substâncias endógenas podem ser consideradas potencialmente nocivas se grandes quantidades forem depositadas nos tecidos; tais substâncias incluem cristais de urato (na doença da gota), cristais de colesterol (na aterosclerose) e lipídios (na síndrome metabólica associada à obesidade).
· Reações imunes (também chamadas de reações de hipersensibilidade) são aquelas em que o sistema imune, normalmente protetor, causa dano nos próprios tecidos do indivíduo. As respostas imunes lesivas são direcionadas contra antígenos próprios, causando as doenças autoimunes, ou são reações excessivas contra substâncias, como em alergias, ou contra microrganismos do ambiente.
Reconhecimento de Microrganismos e Células Danificadas
 Receptores celulares para microrganismos
 As células expressam receptores na membrana plasmática (para microrganismos extracelulares), os endossomos (para microrganismos ingeridos) e o citosol (para microrganismos intracelulares), que permitem que as células percebam a presença de invasores estranhos em qualquer compartimento celular. Os mais específicos desses receptores pertencem à família dos receptores Tolllike (TLRs).
Sensores de dano celular
 Todas as células têm receptores citosólicos que reconhecem um conjunto diverso de moléculas que são liberadas ou alteradas como consequência do dano celular. Essas moléculas incluem ácido úrico (um produto da quebra do DNA), ATP (liberado da mitocôndria danificada), concentrações intracelulares reduzidas de K+ (devido à perda de íons pela lesão da membrana plasmática) e até o DNA quando é liberado no citoplasma e não concentrado no núcleo, como, normalmente, deveria ser, entre outras. Esses receptores ativam um complexo citosólico multiproteico denominado de inflamassomo (Cap. 6), o qual induz a produção da citocina interleucina-1 (IL-1).
Outros receptores celulares envolvidos na inflamação
Além dos microrganismos diretamente reconhecidos, muitos leucócitos expressam receptores para as caudas Fc dos anticorpos e para as proteínas do complemento. Esses receptores reconhecem os microrganismos revestidos com anticorpos e complemento (o processo de revestimento recebe o nome de opsonização) e promovem a ingestão e a destruição dos microrganismos, além de inflamação. 
Proteínas circulatórias
O sistema complemento reage contra os microrganismos e produz mediadores de inflamação (discutidos adiante). Uma proteína circulatória chamada lectina ligante de manose (mannosebinding lectin) reconhece os açúcares dos microrganismos e, então, promove a respectiva ingestão e a ativação do sistema complemento. Outras proteínas chamadas colectinas também se ligam e combatem os microrganismos. 
Conceitos - chave Características Gerais e Causas da Inflamação
 A inflamação é uma resposta benéfica do hospedeiro a invasores estranhos e ao tecido necrótico, mas também pode causar dano tecidual. Os principais componentes da inflamação são uma reação vascular e uma resposta celular; ambas são ativadas pelos mediadores que são derivados das proteínas do plasma e de várias células. As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas como os cinco Rs: 
(1) reconhecimento do agente lesivo;
 (2) recrutamento de leucócitos;
 (3) remoção do agente;
 (4) regulação (controle) da resposta;
 (5) resolução (reparo). 
As causas da inflamação incluem infecções, necrose dos tecidos, corpos estranhos, traumas e respostas imunológicas. Células epiteliais, macrófagos do tecido e células dendríticas, leucócitos e outros tipos de células expressam receptores que percebem a presença de microrganismos e de dano. As proteínas circulatórias reconhecem os microrganismos que, eventualmente, tenham entrado no sangue. O resultado da inflamação aguda é a eliminação do estímulo nocivo, seguido de diminuição da reação e reparo do tecido lesado, ou a lesão persistente resultando na inflamação crônica. 
Inflamação Aguda
 A inflamação aguda tem três componentes principais: 
· Dilatação de pequenos vasos levando a aumento no fluxo sanguíneo.
· Aumento de permeabilidade da microvasculatura, que permite que as proteínas do plasma e os leucócitos saiam da circulação.
· Emigração de leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco da lesão e sua ativação para eliminar o agente agressor.
Reações dos Vasos Sanguíneos na Inflamação Aguda
· As reações vasculares da inflamação aguda consistem em alterações no fluxo sanguíneo e na permeabilidade dos vasos, ambas destinados à maximização do movimento das proteínas e leucócitos do plasma para fora da circulação, em direção ao local da infecção ou lesão.
· O deslocamento de fluidos, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para dentro do tecido intersticial ou das cavidades corporais é conhecido como exsudação.
· Exsudato é o fluido extravascular que apresenta uma elevada concentração proteica e contém resíduos celulares
· Em contraste, um transudato é um fluido com baixo conteúdo proteico (a maior parte composta de albumina), pouco ou nenhum material celular e baixa gravidade específica. Trata-se, essencialmente, de um ultrafiltrado de plasma sanguíneo que resulta de desequilíbrio osmótico ou hidrostático ao longo da parede do vaso sem aumento correspondente na permeabilidade vascular.
Alterações no Fluxo e no Calibre Vascular
• A vasodilatação é induzida pela ação de vários mediadores, sobretudo a histamina, nos músculos lisos vasculares.
• A vasodilatação é rapidamente seguida por aumento de permeabilidade da microvasculatura, com extravasamento de fluido rico em proteína nos tecidos extravasculares; esse processo é descrito em detalhes a seguir
• A perda de fluido e o diâmetro aumentado do vaso levam a fluxo sanguíneo mais lento, concentração de hemácias em pequenos vasos e aumento de viscosidade do sangue. Essas alterações resultam na obstrução dos pequenos vasos com hemácias se movimentando lentamente, uma condição denominada estase, que é vista como congestão vascular e vermelhidão localizada do tecido envolvido. • À medida que a estase se desenvolve, os leucócitos sanguíneos,principalmente os neutrófilos, se acumulam ao longo do endotélio vascular
Permeabilidade Vascular Aumentada (Extravasamento)
• A contração das células endoteliais resultando no aumento dos espaços interendoteliais é o mecanismo mais comum de extravasamento. É deflagrada por histamina, bradicinina, leucotrienos e outros mediadores químicos. É chamada resposta transitória imediata, pois ocorre rapidamente após a exposição ao mediador e, em geral, tem vida curta
• A lesão endotelial, resultando em necrose e separação das células endoteliais. O dano direto ao endotélio é encontrado em lesões graves, como, por exemplo, em queimaduras, ou é induzido pela ação de microrganismos e suas toxinas, que têm como alvo as células endoteliais. Os neutrófilos que aderem ao endotélio durante a inflamação também podem lesar as células endoteliais e, portanto, amplificar a reação. Na maioria dos exemplos, o extravasamento se inicia imediatamente após a lesão e é mantido por várias horas até que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados. 
• Aumento no transporte de fluidos e proteínas, denominado de transcitose, através da célula endotelial. Esse processo pode envolver canais intracelulares que são estimulados por determinados fatores, como, por exemplo, o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que promove o extravasamento vascular. No entanto, a contribuição desse processo para a permeabilidade vascular da inflamação aguda é incerta. 
Respostas de Vasos Linfáticos e Linfonodos 
Além dos vasos sanguíneos, os vasos linfáticos também participam da inflamação aguda. O sistema linfático e os linfonodos filtram e policiam os fluidos extravasculares. Normalmente, os vasos linfáticos drenam a pequena quantidade de fluido extravascular que saiu dos capilares. Na inflamação, o fluxo linfático é aumentado e ajuda a drenar o fluido do edema que se acumula devido ao aumento de permeabilidade vascular. Além do fluido, os leucócitos e os resíduos celulares, bem como os microrganismos, podem encontrar o caminho até a linfa. Os vasos linfáticos, assim como os vasos sanguíneos, se proliferam durante as reações inflamatórias a fim de lidar com o aumento da carga.
Recrutamento de Leucócitos para os Locais de Inflamação
 As mudanças no fluxo sanguíneo e na permeabilidade vascular são rapidamente seguidas por influxo de leucócitos no tecido.
Adesão do Leucócito ao Endotélio
processo de redistribuição dos leucócitos é chamado de marginação. Subsequentemente, os leucócitos aderem, de forma transitória, ao endotélio, separam-se e se ligam novamente, rolando, dessa forma, na parede do vaso. As células finalmente param em certo ponto, onde aderem firmemente
A ligação dos leucócitos às células endoteliais é mediada pelas moléculas de adesão complementares nos dois tipos de células cuja expressão é reforçada pelas citocinas.
• As interações de rolamento iniciais são mediadas por uma família de proteínas chamadas de selectinas (Tabela 3- 3). Existem três tipos de selectinas: uma expressa nos leucócitos (L-selectina), uma no endotélio (E-selectina) e uma em plaquetas e no endotélio (P-selectina). Os ligantes das selectinas são oligossacarídeos sinalizados que se ligam a colunas de glicoproteína do tipo mucina. Aexpressão das selectinas e de seus ligantes é regulada pelas citocinas produzidas em resposta a infecção e lesão.
• Essas fracas interações do rolamento reduzem a velocidade dos leucócitos e dão a eles a oportunidade de se ligar mais firmemente ao endotélio. A adesão forte é mediada por uma família de proteínas heterodiméricas de superfície leucocitária chamadas integrinas (Tabela 3-3). O TNF e a IL-1 induzem a expressão endotelial de ligantes para as integrinas, principalmente a molécula de adesão de célula vascular-1 (VCAM-1, o ligante para a integrina β1 VLA-4) e a molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1, o ligante para as integrinas β2 LFA-1 e Mac-1).
Migração dos Leucócitos através do Endotélio 
A próxima etapa no processo de recrutamento dos leucócitos é a migração dos leucócitos através do endotélio, chamada de transmigração ou diapedese.
Quimiotaxia dos Leucócitos 
· Após sair da circulação, os leucócitos vão para os tecidos em direção ao local da lesão por meio de um processo chamado quimiotaxia, que é definido como a locomoção seguindo um gradiente químico. 
· Os agentes exógenos mais comuns são os produtos bacterianos, incluindo os peptídeos que possuem um aminoácido terminal N-formilmetionina e alguns lipídios.
· Os quimioatraentes endógenos incluem vários mediadores químicos (descritos adiante): 
· Citocinas, particularmente aquelas da família de quimiocinas (p. ex., IL-8).
· Componentes do sistema complemento, particularmente o C5a.
· (Metabólitos, principalmente o leucotrieno B4 (LTB4).
· Os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório inicial e, em seguida, são substituídos por monócitos e macrófagos. Uma vez que os leucócitos (em especial, os neutrófilos e monócitos) tenham sido recrutados para o local da infecção ou morte celular, devem ser ativados para realizar suas funções. 
· As respostas desses leucócitos consistem em:
Reconhecimento dos agentes agressores pelos TLRs e outros receptores, descritos anteriormente, os quais geram sinais que ativam os leucócitos para a fagocitose e destroem os agentes agressores.
Fagocitose e Liberação do Agente Agressor
Fagocitose envolve três fases sequenciais:
· Reconhecimento e ligação da partícula a ser ingerida pelo leucócito; 
· Sua ingestão, com subsequente formação do vacúolo fagocítico; 
· Morte ou degradação do material ingerido.
Destruição Intracelular de Microrganismos e Resíduos
 A morte dos microrganismos é realizada pelas espécies reativas de oxigênio (ERO, também chamadas de intermediários reativos de oxigênio) e espécies reativas de nitrogênio, principalmente aquelas derivadas do óxido nítrico (NO). Estes, tanto quanto as enzimas lisossômicas, destroem os resíduos fagocitados.
Conceitos - chave
 Ativação de Leucócitos e Remoção de Agentes Agressores 
Os leucócitos podem eliminar os microrganismos e as células mortas através de fagocitose, seguida pela destruição nos fagolisossomos. A destruição é causada por radicais livres (ERO, NO) gerados em leucócitos ativados e enzimas lisossômicas. Os neutrófilos podem expulsar seu conteúdo nuclear para formar redes extracelulares que prendem e destroem os microrganismos. Podem ser liberadas enzimas e EROs no ambiente extracelular. Os mecanismos que servem para eliminar os microrganismos e as células mortas (o papel fisiológico da inflamação) também são capazes de lesar tecidos normais (as consequências patológicas da inflamação). Os mediadores anti-inflamatórios finalizam a reação inflamatória aguda quando não é mais necessária.
Mediadores da Inflamação 
Os mediadores da inflamação são as substâncias que iniciam e regulam as reações inflamatórias. Muitos mediadores foram identificados, sendo alvos de terapias destinadas a limitar a inflamação.
Aminas Vasoativas: Histamina e Serotonina
A histamina causa dilatação das arteríolas e aumenta a permeabilidade das vênulas. É considerada o principal mediador da fase transitória imediata do aumento na permeabilidade vascular, produzindo espaços interendoteliais nas vênulas, como já vimos. Seus efeitos vasoativos são mediados principalmente pela ligação a receptores chamados H1 nas células endoteliais microvasculares. As drogas anti-histamínicas que são comumente usadas para tratar algumas reações inflamatórias, como as alergias, são antagonistas do receptor H1 que se ligam e bloqueiam o receptor. Ahistamina também provoca a contração de alguns músculos lisos. 
Metabólitos do Ácido Araquidônico 
Os mediadores lipídicos, prostaglandinas e leucotrienos, são produzidos a partir do ácido araquidônico (AA), presente nos fosfolipídios da membrana, estimulando as reações vasculares e celulares na inflamação aguda. Além de seus efeitos locais, as prostaglandinas estão envolvidas na patogênese da dor e da febre na inflamação. APGE2 é hiperalgésica e torna a pele hipersensívelao estímulo doloroso, tal como uma injeção intradérmica de concentrações abaixo do ideal de histamina e bradicinina. Está envolvida na febre induzida por citocina no curso de infecções.
 
Leucotrienos 
Os leucotrienos são produzidos por leucócitos e mastócitos através da ação da lipoxigenase, e são envolvidos nas reações vasculares e do músculo liso, bem como no recrutamento de leucócitos. Existem três diferentes lipoxigenases, sendo a 5-lipoxigenase a predominante nos neutrófilos. Essa enzima converte o AA em ácido 5-hidroxieicosatetraenoico, que é quimiotático para neutrófilos e é o precursor dos leucotrienos. O LTB4 é um potente agente quimiotático e ativador de neutrófilos, causando agregação e adesão das células ao endotélio venular, além de gerar ERO e liberar enzimas lisossômicas. Os leucotrienos que contêm cisteinil, LTC4, LTD4 e LTE4 causam vasoconstrição intensa, broncoespasmo (importante na asma) e aumento de permeabilidade de vênulas. Os leucotrienos são muito mais potentes do que a histamina em aumentar a permeabilidade vascular e provocar broncoespasmo.
 Lipoxinas 
As lipoxinas também são geradas a partir do AA através da via de lipoxigenase, mas, diferentemente das prostaglandinas e leucotrienos, as lipoxinas suprimem a inflamação ao inibir o recrutamento de leucócitos. Elas inibem a quimiotaxia e a adesão dos neutrófilos ao endotélio. Elas são infrequentes, pois duas populações de células são necessárias para a biossíntese transcelular desses mediadores. Os leucócitos, particularmente os neutrófilos, produzem intermediários na síntese da lipoxina, e estes são convertidos em lipoxinas pelas plaquetas através da interação com os leucócitos.
Citocinas e Quimocinas 
As citocinas são proteínas produzidas por muitos tipos celulares (principalmente linfócitos, células dendríticas e macrófagos ativados, mas também células endoteliais, epiteliais e do tecido conjuntivo) que medeiam e regulam as reações imunológicas inflamatórias. 
O Fator de Necrose Tumoral (TNF) e a Interleucina-1 (IL-1) A TNF e a Il-1 desempenham papel crítico no recrutamento de leucócitos ao promover sua adesão ao endotélio, além de sua migração através dos vasos
• Ativação endotelial.
• Ativação dos leucócitos e de outras células
• Resposta sistêmica da fase aguda
Quimiocinas 
As quimiocinas são uma família de proteínas pequenas (de 8 a 10 kD) que agem primariamente como quimioatraentes para tipos específicos de leucócitos.
Sistema Complemento 
O sistema complemento é uma coleção de proteínas solúveis e de receptores de membrana que funcionam principalmente na defesa do hospedeiro contra os microrganismos e nas reações inflamatórias patológicas
Outros Mediadores da Inflamação
· Fator de Ativação Plaquetária (PAF)
Além da agregação plaquetária, o PAF causa vasoconstrição e broncoconstrição, e, em concentrações baixas, provoca vasodilatação e aumento de permeabilidade venular.
· Cininas
As cininas são peptídeos vasoativos derivados das proteínas plasmáticas, chamadas de cininogênio, pela ação de proteases específicas denominadas calicreínas. A enzima calicreína cliva um precursor glicoproteico plasmático, o cininogênio de alto peso molecular, para produzir bradicinina. A bradicinina aumenta a permeabilidade vascular e causa contração do músculo liso, dilatação dos vasos sanguíneos e dor quando injetada na pele
· Neuropeptídeos 
Os neuropeptídeos são secretados por nervos sensoriais e vários leucócitos, e têm participação na iniciação e na regulação de respostas inflamatórias. Esses pequenos peptídeos, como a substância P e a neurocinina A, são produzidos no sistema nervoso central e periférico. As fibras dos nervos contendo a substância P são proeminentes nos pulmões e no trato gastrointestinal. Asubstância P tem muitas funções biológicas, incluindo a transmissão de sinais de dor, regulação da pressão sanguínea, estimulação da secreção hormonal em células endócrinas e aumento na permeabilidade vascular. 
Padrões Morfológicos da Inflamação Aguda
Inflamação Serosa
 A inflamação serosa é marcada pela exsudação de fluidos com poucas células nos espaços criados pela lesão celular ou em cavidades corporais revestidas pelo peritônio, pleura e pericárdio. Tipicamente, o fluido na inflamação serosa não é infectado pelos organismos destrutivos, e não contém muitos leucócitos;
Em cavidades corporais, o fluido pode ser derivado do plasma (como resultado do aumento da permeabilidade vascular) ou das secreções de células mesoteliais (como resultado de irritação local).
Inflamação Fibrinosa
 Com maior aumento na permeabilidade vascular, grandes moléculas, tais como fibrinogênio, passam para fora do vaso, e a fibrina é formada e depositada no espaço extracelular. Um exsudato fibrinoso se desenvolve quando ocorrem grandes extravasamentos ou na presença de um estímulo pró-coagulante local (p. ex., células neoplásicas). O exsudato fibrinoso é característico de inflamação no revestimento das cavidades do corpo, tais como meninges, pericárdio
Quando a fibrina não é removida, ao longo do tempo ela pode estimular o crescimento dos fibroblastos e vasos sanguíneos e, então, levar à cicatriz. A conversão do exsudato fibrinoso em tecido cicatrizado (organização) dentro do saco pericárdico produz um espessamento fibroso opaco do pericárdio e do epicárdio na área de exsudação e, se a fibrose é extensa, ocorre obliteração do espaço pericárdico
Inflamação Purulenta (Supurativa)
 Abscesso A inflamação purulenta é caracterizada pela produção de pus, um exsudato constituído por neutrófilos, resíduos liquefeitos de células necróticas e fluido de edema. A causa mais frequente da inflamação purulenta (também chamada supurativa) é a infecção por bactérias que causam a necrose por liquefação de tecidos, como os estafilococos; esses patógenos são chamados de bactérias piogênicas (produtoras de pus).
Úlceras
 Uma úlcera é um defeito local ou escavação da superfície de um órgão ou tecido, que é produzida por perda (desprendimento) de tecido necrótico inflamado.
Inflamação Crônica 
A inflamação crônica é uma resposta prolongada do hospedeiro a estímulos persistentes. É causada por microrganismos que resistem à eliminação, às respostas imunológicas contra os antígenos próprios e ambientais e a algumas substâncias tóxicas (p. ex., sílica); é a base de muitas doenças clinicamente importantes. É caracterizada pela coexistência de inflamação, lesão tecidual, tentativa de reparo através de cicatrização e resposta imunológica. O infiltrado celular consiste em macrófagos, linfócitos, plasmócitos e outros leucócitos. É mediada por citocinas produzidas por macrófagos e linfócitos (com destaque para os linfócitos T); as interações bidirecionais entre essas células tendem a amplificar e prolongar a reação inflamatória. Ainflamação granulomatosa consiste em um padrão para a inflamação crônica induzido pela ativação de células T e macrófagos em resposta a um agente resistente à eliminação.
Sinais de inflamação crônica
· Células caliciformes: Metaplasia do epitélio; Atipia epitelial.
· Lâmina própria com leve aumento da população linfoplasmocitária.
Características Morfológicas da Inflamação crônica
 Ao contrário da inflamação aguda, que é marcada por alterações vasculares, edema e infiltração predominantemente neutrofílica, a inflamação crônica é caracterizada por:
· Infiltração com células mononucleares, que incluem macrófagos, linfócitos e plasmócitos .
· Destruição tecidual, induzida pelo agente agressor persistente ou pelas células inflamatórias. 
· Tentativas de reparo pela substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo, realizadas pela proliferação de pequenos vasos sanguíneos (angiogênese) e, em particular, fibrose.
 Os linfócitos T ativados, por sua vez, produzem citocinas, descritas anteriormente, as quais recrutam e ativam macrófagos, promovendo mais apresentação antigênica e seleção de citocinas. O resultado é um ciclo de reações celulares que abastecem e sustentam a inflamação crônica. 
Inflamação Granulomatosa
 A inflamação granulomatosa é umaforma de inflamação crônica caracterizada por coleções de macrófagos ativos, frequentemente com linfócitos T, e, algumas vezes, associada à necrose central. A formação de granulomas é uma tentativa celular de conter um agente agressor difícil de eliminar. Nessa tentativa, comumente existe intensa ativação dos linfócitos T levando à ativação dos macrófagos, que pode causar lesão aos tecidos normais. Os macrófagos ativos podem desenvolver um citoplasma abundante e começar a se parecer com células epiteliais, sendo chamados de células epitelioides. Alguns macrófagos ativos podem fundir-se, formando células gigantes multinucleares.