Resposta inflamatória - Resumo do Robbins

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146 a 211
Compreender o processo inflamatório;
A inflamação é uma resposta dos tecidos vascularizados à infecções e tecidos lesados. Consiste em
recrutar células e moléculas de defesa do hospedeiro da circulação para os locais onde são necessárias, com
a finalidade de eliminar os agentes agressores. Os mediadores de defesa incluem leucócitos fagócitos,
células NK, dendríticas, anticorpos e proteínas do complemento.
A reação inflamatória segue as fases:
As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas como os cinco Rs: (1) reconhecimento do
agente lesivo, (2) recrutamento de leucócitos, (3) remoção do agente, (4) regulação da resposta e (5)
resolução (reparo).
● Componentes da resposta anti-inflamatória: os protagonistas da inflamação no tecido são os
vasos sanguíneos e os leucócitos.
● Consequências nocivas da inflamação: As reações inflamatórias são acompanhadas por lesão
tecidual loca. Contudo, essas consequências nocivas se resolvem à medida que a inflamação vai se
reduzindo, deixando pouco ou nenhum dano. Em contraste, há muitas doenças em que a reação
inflamatória é mal direcionada, ocorre contra substâncias ambientais normalmente inofensivas ou é
descontrolada. Nesses casos, a reação inflamatória normalmente protetora se torna a causa da
doença.
● Inflamação local e sistêmica: a reação é confinada principalmente ao local de infecção ou dano. Em
situações raras, como, por exemplo, algumas infecções bacterianas disseminadas, a reação
inflamatória é sistêmica e causa anormalidades patológicas generalizadas. A essa reação, dá-se o
nome de sepse, que é uma forma de síndrome de resposta inflamatória sistêmica.
● Mediadores da inflamação: As reações vasculares e celulares da inflamação são deflagradas por
fatores solúveis que são produzidos por várias células ou derivados de proteínas plasmáticas e são
geradas ou ativadas em resposta aos estímulos inflamatórios. Microrganismos, células necróticas
(qualquer que seja a causa da morte celular) e até mesmo a hipóxia podem estimular a produção de
mediadores inflamatórios e, então, provocar inflamação. Esses mediadores iniciam e amplificam a
resposta inflamatória, determinando seu padrão, severidade e manifestações clínicas e patológicas.
● Término da inflamação e início do reparo tecidual: A inflamação termina quando o agente agressor
é eliminado. Isso ocorre quando os mediadores são esgotados e dissipados e os leucócitos têm vida
curta nos tecidos. Além disso, os mecanismos anti-inflamatórios são ativados e servem para controlar
a resposta e evitar que cause dano excessivo. Uma vez que a inflamação tenha atingido seu objetivo
de eliminar os agentes agressores, também ativa o processo de reparo tecidual. O reparo consiste em
uma série de eventos que restauram o tecido danificado. O tecido é substituído pela regeneração das
células sobreviventes e o preenchimento de defeitos por tecido conjuntivo (cicatrização).
CAUSAS DA INFLAMAÇÃO (aguda):
1. Infecções: o agente ou suas toxinas;
2. Necrose: independe da causa da morte celular; substâncias liberadas pelas células necróticas
causam inflamação;
3. Corpos estranhos: suturas, sujeiras, flepa de madeira etc; lesão tecidual traumática ou transportam
microrganismos; substâncias endógenas podem ser nocivas se em grandes quantidades, como urato
(na doença da gota), colesterol (na aterosclerose) e lipídios.
4. Reações imunes: hipersensibilidade; respostas imunes lesivas são direcionadas contra antígenos do
próprio corpo ou reações excessivas (alérgicas); como os estímulos para as respostas inflamatórias
(ex: antígenos próprios e ambientais) não podem ser eliminados, a inflamação persiste (crônica);
inflamação é induzida por citocinas produzidas pelos linfócitos T e outras células do sistema imune.
RECONHECIMENTO DE MICROOGANISMOS E CÉLULAS DANIFICADAS:
1. Receptores celulares para microorganismos: receptores na membrana plasmática para
microrganismos extracelulares(Toll-like receptors/TLR)), os endossomos (para microrganismos
ingeridos) e o citosol (para microrganismos intracelulares;
2. Sensores de dano celular: todas as células têm receptores citosólicos que reconhecem um conjunto
de moléculas liberadas ou alteradas após um dano celular (ex: ácido úrico e ATP); esses receptores
ativam um complexo citosólico multiproteico denominado de inflamassomo, o qual induz a produção
de IL-1, a qual recruta leucócitos e induz a inflamação
3. Outros receptores: além dos microrganismos, muitos leucócitos tem receptores para os anticorpos e
para as proteínas do complemento; esses receptores reconhecem os microrganismos revestidos com
anticorpos e complemento (revestimento = opsonização) e promovem a ingestão e a destruição dos
microrganismos, além de inflamação.
4. Proteínas circulatórias: O sistema complemento reage contra os microrganismos e produz
mediadores de inflamação. Uma proteína circulatória chamada lectina reconhece os açúcares dos
microrganismos e, então, promove a ingestão e a ativação do sistema complemento.
Descrever a função dos mediadores químicos na resposta inflamatória;
São as substâncias que iniciam e regulam as reações inflamatórias. São secretados a partir de células
ou produzidos a partir de proteínas plasmáticas. As principais células que produzem mediadores de
inflamação aguda são as sentinelas, que detectam invasores e dano tecidual, ou seja, macrófagos, células
dendríticas e mastócitos; no entanto, plaquetas, neutrófilos, células endoteliais e a maioria dos epitélios
também podem ser estimulados a produzir alguns dos mediadores. Os mediadores derivados do plasma (p.
ex., proteínas do complemento) são produzidos principalmente no fígado e estão presentes na circulação
como precursores inativos que são ativados por uma série de clivagens proteolíticas. Mediadores ativos são
produzidos somente em resposta a vários estímulos, que incluem produtos microbianos liberados das células
necróticas. A maioria dos mediadores tem vida curta, sendo desativados por enzimas ou são depurados ou
inibidos. Um mediador pode estimular a liberação de outros mediadores.
HISTAMINA E SEROTONINA
São aminas vasoativas, armazenadas como moléculas pré-formadas nas células, sendo os primeiros
mediadores a serem liberados.
As fontes mais ricas de histamina são os mastócitos do tecido conjuntivo adjacente aos vasos
sanguíneos. A histamina também é encontrada nos basófilos do sangue e nas plaquetas. É armazenada nos
grânulos dos mastócitos e liberada pela desgranulação em resposta a uma variedade de estímulos, incluindo
(1) lesão física (ex; trauma ou calor); (2) ligação de anticorpos aos mastócitos (alergias); e (3) produtos do
complemento chamados de anafilatoxinas (C3a e C5a). Os anticorpos e produtos do complemento se ligam a
receptores nos mastócitos, desencadeando vias de sinalização que induzem a rápida desgranulação. Os
neuropeptídeos (p. ex., substância P) e citocinas (IL-1, Il-8) também podem deflagrar a liberação de
histamina.
A histamina causa dilatação das arteríolas e aumenta a permeabilidade das vênulas. É o
principal mediador da fase transitória imediata do aumento na permeabilidade vascular, produzindo espaços
interendoteliais nas vênulas. Seus efeitos vasoativos são mediados pela ligação a receptores H1 nas células
endoteliais microvasculares (anti-histamínicos são antagonistas do receptor H1).
A serotonina está presente nas plaquetas e células neuroendócrinas, e é liberada a partir da
agregação plaquetária, que é o componente-chave da coagulação
METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO (eicosanoides)
Os mediadores lipídicos, prostaglandinas e leucotrienos, são produzidos a partir do ácido
araquidônico (AA), presente nos fosfolipídios da membrana, estimulando as reações vasculares e celulares
na inflamação aguda. O AA é um ácido graxo obtido na dieta ou a partir da conversão de ácido linoleico,
presente nos fosfolipídios da membrana. Estímulos lesivos ou outros mediadores liberam AA da membrana
através da ação de fosfolipases.
● Prostaglandinas
○ Produzidas pelos mastócitos, macrófagos,células endoteliais e muitos outros tipos celulares, e
estão envolvidas em reações vasculares e sistêmicas da inflamação
○ São geradas pelas ações da COX-1 e da COX-2. A COX-1 é produzida em resposta a
estímulos anti-inflamatórios, sendo expressa na maioria dos tecidos. Já a COX-2 é induzida por
estímulos inflamatórios, gerando as prostaglandinas que são envolvidas nas reações
inflamatórias, porém é baixa ou ausente na maioria dos tecidos normais.
○ As mais importantes na inflamação são PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2 (prostaciclina) e TXA2
(tromboxano A2).
○ Além de efeitos locais, as prostaglandinas estão envolvidas na patogênese da dor e da febre
na inflamação. A PGE2 é torna a pele hipersensível ao estímulo doloroso. Está envolvida na
febre induzida por citocina no curso de infecções
● Leucotrienos
○ São produzidos por leucócitos e mastócitos através da ação da lipoxigenase, e são envolvidos
nas reações vasculares e do músculo liso, bem como no recrutamento de leucócitos.
○ Um dos tipos, o LTB4, é ativador de neutrófilos, causa adesão das células ao endotélio venular,
gerar ERO e libera enzimas lisossômicas.
○ Os leucotrienos são muito mais potentes do que a histamina em aumentar a permeabilidade
vascular e provocar broncoespasmo.
● Lipoxinas
○ Suprimem a inflamação ao inibir o recrutamento de leucócitos
○ Inibem a quimiotaxia e a adesão dos neutrófilos ao endotélio
CITOCINAS
São proteínas produzidas por muitos tipos celulares (principalmente linfócitos, células dendríticas e
macrófagos ativados, mas também células endoteliais, epiteliais e do tecido conjuntivo) que medeiam e
regulam as reações imunológicas inflamatórias.
● Fator de Necrose Tumoral (TNF) e a Interleucina-1 (IL-1)
○ Recrutam eucócitos, promovem sua migração e adesão ao endotélio
○ Produzidas principalmente por macrófagos e células dendríticas; O TNF é ainda produzido por
linfócitos T e mastócitos, e a IL-1 por algumas células epiteliais.
○ Ambos participam da ativação endotelial, que inclui aumento de expressão de E- e P-
selectinas e ligantes para integrinas de leucócitos; aumento na produção de vários mediadores;
e aumento da atividade pró-coagulante do endotélio.
○ O TNF aumenta as respostas dos neutrófilos a estímulos e incita a atividade microbicida dos
macrófagos, em parte ao induzir a produção de NO. A IL-1 ativa os fibroblastos para a
produção de colágeno e estimula a proliferação de células sinoviais, além de outras células
mesenquimais. AIL-1 também estimula as respostas TH17, o que, por sua vez, induz a
inflamação aguda.
○ AIL-1 e o TNF (assim como a IL-6) induzem as respostas sistêmicas de fase aguda associadas
com infecção ou lesão, incluindo a febre (descrita adiante neste capítulo). Também estão
envolvidas na síndrome da sepse, resultante da infecção bacteriana disseminada. O TNF
também regula o equilíbrio de energia ao promover a mobilização de lipídios e proteína, além
de suprimir o apetite. Por esse motivo, a produção sustentada de TNF contribui para a
caquexia, estado patológico caracterizado por perda de peso e anorexia que acompanha
algumas infecções crônicas e doenças neoplásicas.
QUIMIOCINAS
As quimiocinas (família de citocinas com cadeias pequenas) inflamatórias são aquelas cuja produção
é induzida pelos microrganismos e por outros estímulos. Elas ficam ligadas aos proteoglicanos na superfície
das células endoteliais. Estimulam a ligação dos leucócitos ao endotélio ao aumentar a afinidade das
integrinas leucocitárias, estimulando ainda a migração (quimiotaxia) dos leucócitos nos tecidos para o local da
infecção ou do dano.
Classificam-se em 4 grupos:
● C: atraem linfócitos
● CC: atraem monócitos, eosinófilos, basófilos e linfócitos, mas não são quimioatraentes tão poderosas
para os neutrófilos
● CXC: atraem neutrófilos; a IL-8 faz parte das CXC; secretadas por macrófagos ativados, células
endoteliais e outras.
● CX3C: atraem monócitos e células T.
SISTEMA COMPLEMENTO
Imunidades inata e adaptativa. Proteínas presentes em sua forma inativa no plasma; quando ativadas
são enzimas proteolíticas. No processo de ativação do complemento, forma-se vários produtos de clivagem
de proteínas do complemento.
Possuem 3 principais funções:
● Inflamação: C3a, C4a e C5a são produtos da quebra de proteínas do complemento que estimulam a
liberação de histamina dos mastócitos e, assim, aumentam a permeabilidade vascular e causam
vasodilatação. O C5a também é um agente quimiotático para neutrófilos, monócitos, eosinófilos e
basófilos.
● Opsonização e fagocitose: C3b, quando fixado à parede celular bacteriana, age como opsonina e
promove fagocitose pelos neutrófilos e macrófagos, que têm receptores de superfície para ele.
● Lise celular: A deposição do MAC nas células torna-as permeáveis a água e íons, resultando em lise
das células.
OUTROS MEDIADORES
● Cininas: Peptídeos vasoativos derivados de proteínas plasmáticas. O mais famoso é a bradicinina,
que vasodilata, aumenta a permeabilidade vascular e contrai o músculo liso (efeitos similares ao da
histamina). Aação da bradicinina é de curta duração, porque ela é rapidamente inativada por uma
enzima chamada cininase.
● Fator de Ativação Plaquetária (PAF): Basófilos, mastócitos, neutrófilos, macrófagos e as células
endoteliais podem elaborar o PAF. Além da agregação plaquetária, o PAF causa vasoconstrição e
broncoconstrição, e, em concentrações baixas, provoca vasodilatação e aumento de permeabilidade
venular.
● Neuropeptídeos: secretados por nervos sensoriais e vários leucócitos, e têm participação na iniciação
e na regulação de respostas inflamatórias. Atua na transmissão de sinais de dor, regulação da pressão
sanguínea, estimulação da secreção hormonal em células endócrinas e aumento na permeabilidade
vascular.
Identificar os sinais cardinais da inflamação;
Conhecer as diferenças entre inflamação aguda e inflamação crônica;
. INFLAMAÇÃO AGUDA .
É composta por: (1) dilatação de pequenos vasos com aumento do fluxo sanguíneo; (2) aumento de
permeabilidade da microvasculatura, que permite que as proteínas do plasma e os leucócitos saiam da
circulação; (3) emigração de leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco da lesão e sua ativação para
eliminar o agente agressor.
REAÇÃO DOS VASOS SANGUÍNEOS NA INFLAMAÇÃO AGUDA
Alterações no fluxo sanguíneo e na permeabilidade dos vasos, ambas destinados à maximização do
movimento das proteínas e leucócitos do plasma para fora da circulação, em direção ao local da infecção ou
lesão.
O deslocamento de fluidos, proteínas e células do sangue para o tecido intersticial ou das cavidades
corporais é conhecido como exsudação. O exsudato é o fluido extravascular que apresenta uma elevada
concentração proteica, alta gravidade específica (densidade relativa à agua) contém resíduos celulares (se
houver exsudato significa que há aumento da permeabilidade dos pequenos vasos provocada por lesão
tecidual e reação inflamatória). Já o transudato é um fluido com pouca proteína (a maior parte é albumina),
quase nada de células e baixa gravidade específica (não há aumento da permeabilidade). Trata-se,
essencialmente, de um ultrafiltrado de plasma sanguíneo que resulta de desequilíbrio osmótico ou hidrostático
ao longo da parede do vaso. O edema é o excesso de fluido (exsudato ou transudato) no tecido intersticial ou
das cavidades serosas. O pus é um exsudato purulento e inflamatório rico em leucócitos (sobretudo
neutrófilos), restos de células mortas e, muitas vezes, microoganismos.
● Alterações no Fluxo e no Calibre Vascular
○ A vasodilatação é induzida por mediadores (sobretudo a histmina) nos músculos lisos e
vasculares: é uma dos primeiros sinais de inflamação aguda; inicialmente envolve arteríolas e
depois leva à abertura de novos leitos capilares na área, resultando em aumento do fluxo
sanguíneo, que causa calor e vermelhidão (eritema) no local.
○ Aumento da permeabilidade da microvasculatura: extravasamento de fluido rico em
proteína nos tecidos extravasculares;
○ A perda de fluido e aumento do diâmetrodo vaso: fluxo mais lento, concentração de
hemácias em pequenos vasos e aumento da viscosidade do sangue; isso resulta em obstrução
dos pequenos vasos com hemácias (estase/ congestão vascular) e vermelhidão localizada.
○ A estase: leucócitos (principalmente neutrófilos) se acumulam no endotélio vascular, enquanto
isso Ao mesmo tempo, as células endoteliais são ativadas por mediadores produzidos nos
locais de infecção, expressando níveis aumentados de moléculas de adesão. Os leucócitos,
então, aderem ao endotélio e migram através da parede vascular para o tecido intersticial.
● Aumento da permeabilidade vascular (extravasamento): Causa de morte em grandes queimados,
por perda de fluido; vários mecanismos são responsáveis pelo aumento de permeabilidade das
vênulas pós-capilares, marca característica da inflamação aguda
○ Contração das células endoteliais resultando no aumento dos espaços interendoteliais:
deflagrada por histamina, bradicinina, leucotrienos e outros mediadores; a resposta transitória
imediata, pois ocorre rapidamente após a exposição ao mediador e, em geral, tem vida curta
(15 a 30 minutos).
○ Lesão endotelial, resultando em necrose e separação das células endoteliais: lesões
graves; os neutrófilos que aderem ao endotélio durante a inflamação também podem lesar as
células endoteliais; o extravasamento se inicia imediatamente após a lesão e é mantido por
várias horas até que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados
○ Aumento no transporte de fluidos e proteínas através da célula endotelial (transcitose):
por canais intracelulares que são estimulados por determinados fatores (ex: fator de
crescimento endotelial vascular [VEGF]).
● Respostas de vasos linfáticos e linfonodos: Na inflamação, o fluxo linfático aumenta e ajuda a
drenar o fluido do edema causado pelo aumento de permeabilidade vascular; os vasos linfáticos,
assim como os vasos sanguíneos, se proliferam na inflamação para lidar com o aumento da carga.
RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS PARA OS LOCAIS DE INFLAMAÇÃO
As mudanças no fluxo e permeabilidade vascular são seguidas por influxo de leucócitos no tecido. Os
leucócitos mais importantes são os que realizam fagocitose, sobretudo neutrófilos e macrófagos. Os
leucócitos também produzem fatores de crescimento que ajudam no reparo.
● Adesão do Leucócito ao Endotélio
○ Marginação: No sangue que flui normalmente nas vênulas, os leucócitos se deslocam do
centro do lumen do vaso em direção à parede. Como o fluxo sanguíneo torna-se mais lento no
princípio da inflamação (estase) mais lleucócitos assumem posição periférica ao longo da
superfície endotelial (marginação).
○ Rolamento: Após a marginação, os leucócitos aderem, de forma transitória, ao endotélio,
separam-se e se ligam novamente, rolando, dessa forma, na parede do vaso.
○ Adesão ao endotélio: Os leucócitos finalmente param em certo ponto, onde aderem
firmemente. A ligação dos leucócitos às células endoteliais é mediada pelas moléculas de
adesão complementares presentes nos leucócitos e endotélio, cuja expressão é reforçada
pelas citocinas. As citocinas são secretadas pelas células-sentinela nos tecidos, em resposta a
agentes lesivos, dessa forma, os leucócitos são recrutados aos tecidos, onde esses estímulos
estão presentes.
■ As duas famílias de moléculas envolvidas na adesão e migração de leucócitos são as
selectinas e integrinas, expressas nos leucócitos e nas células endoteliais.
■ As interações de rolamento iniciais são mediadas por uma família de proteínas
selectinas. Existem 3 tipos de selectinas: uma expressa nos leucócitos (L-selectina),
uma no endotélio (E-selectina) e uma em plaquetas e no endotélio (P-selectina). Os
ligantes das selectinas são oligossacarídeos sinalizados que se ligam a colunas de
glicoproteína do tipo mucina. A expressão das selectinas e de seus ligantes é regulada
pelas citocinas produzidas em resposta a infecção e lesão.
■ Os macrófagos teciduais, mastócitos e células endoteliais que encontram os
microrganismos e tecidos mortos respondem através da secreção de várias citocinas,
incluindo o TNF, a IL-1 e as quimiocinas. O TNF e a IL-1 agem nas células endoteliais
das vênulas pós-capilares adjacentes à infecção e induzem a expressão coordenada de
numerosas moléculas de adesão. Dentro de 1 a 2 horas, as células endoteliais
começam a expressar E-selectina e seus ligantes.
■ Outros mediadores (ex: histamina e trombina), estimulam a redistribuição da P-selectina
de seus estoques intracelulares normais nos grânulos nas células endoteliais (corpos
de Weibel-Palade) para a superfície celular.
■ Os leucócitos expressam a L-selectina e ligantes para as E-selectinas e P-selectinas,
(todos se ligam às moléculas complementares nas células endoteliais). Essas são
interações de baixa afinidade com rápida dissociação, sendo facilmente rompidas pelo
fluxo do sangue. Como resultado, os leucócitos se ligam, desligam e se ligam
novamente, começando a rolar ao longo da superfície endotelial. (esse rolamento reduz
a velocidade do leucócito para que ele possa se ligar firmemente ao endotélio depois)
■ A adesão forte é mediada pelas integrinas. O TNF e a IL-1 induzem a expressão
endotelial de ligantes para as integrinas. Normalmente, os leucócitos expressam
integrinas de baixa afinidade. As quimiocinas (produzidas no local da lesão) ligam-se à
superfície das células endoteliais e se ligam aos leucócitos rolantes (conecta endotelio
e leucócito) e os ativam. Uma das consequências da ativação é a conversão das
integrinas VLA-4 e LFA-1 nos leucócitos, para um estado de alta afinidade. Isso resulta
em forte ligação (mediada pelas integrinas) dos leucócitos ao endotélio no local da
inflamação.
● Migração dos leucócitos através do endotélio (Diapedese ou transmigração)
○ Ocorre nas vênulas pós-capilares
○ As quimiocinas estimulam os leucócitos a migrarem através dos espaços interendoteliais rumo
ao local da lesão onde as quimiocinas estão sendo produzidas.
○ Moléculas de adesão nas junções intercelulares endoteliais estão envolvidas na migração dos
leucócitos. Essas moléculas incluem um membro da superfamília de imunoglobulinas chamado
de CD31 ou PECAM-1 (molécula de adesão celular endotelial plaquetária-1).
○ Após atravessar o endotélio, os leucócitos penetram na membrana basal, por secretarem
colagenases, e entram no tecido extravascular.
● Quimiotaxia dos leucócitos
○ Após sair da circulação, os leucócitos vão para os tecidos em direção ao local da lesão por
meio de quimiotaxia (locomoção seguindo gradiente químico; quimioatraentes)
○ Os quimioatraentes podem ser exógenos ou endógenos. Os exógenos podem ser produtos
bacterianos, já os endógenos são os mediadores químicos citocinas (ex: IL-8), componentes
do sistema complemento e metabólitos.
○ A natureza do infiltrado de leucócitos varia de acordo com o tempo da resposta inflamatória e
com o tipo de estímulo. Na maioria das formas de inflamação aguda, os neutrófilos
predominam no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo substituídos
pelos monócitos em 24 a 48 horas. Os neutrófilos predominam primeiro pois são mais
numerosos e respondem rapidamente às quimiocinas, além de se ligarem bem às selectinas
(proteínas de adesão que predominam primeiro); eles são substituídos porque têm vida curta.
Os monócitos sobrevivem por mais tempo e se proliferam. Monócitos são característicos de
inflamação crônica.
FAGOCITOSE E LIBERAÇÃO DO AGENTE AGRESSOR
A ativação dos leucócitos (respostas induzidas pelo reconhecimento de agentes lesivos) resulta em
vias de sinalização nos leucócitos, levando a aumento no Ca2+ citosólico e ativação de enzimas como a
proteína quinase C e a fosfolipase A2. As respostas funcionais mais importantes para a destruição dos
microrganismos e outros agentes lesivos são a fagocitose e a morte intracelular.
● Fagocitose
○ (1) reconhecimento e ligação da partícula ao leucócito; (2) ingestão, com formação do vacúolo
fagocítico; e (3) morte ou degradação do material ingerido
○ Receptores Fagocíticos:receptores de manose (reconhece resíduos terminais de manose
presente nas glicoproteínas de muitos microoganismos; mamíferos não têm manose),
receptores depuradores (scavenger) e receptores para várias opsoninas ligantes aos
microrganismos ingeridos (maior eficiência da fagocitose; alta afinidade)
○ Englobamento e formação do fagolisossoma.
● Destruição Intracelular de microorganismos e resíduos de células
○ Espécies reativas de oxigênio (EROs) e óxido nítrico (NO) matam os microorganismos, assim
como as enzimas lisossômicas destroem os resíduos fagocitados.
○ As EROs são liberados extracelularmente dos leucócitos após a exposição a microrganismos,
quimiocinas e complexos antígeno-anticorpo, ou após um fagócito ser provocado. Essas EROs
estão ligadas ao dano tecidual acompanhado de inflamação. Atacam e danificam os lipídios,
proteínas e ácidos nucleicos dos microrganismos e células hospedeiras
○ O NO relaxa o VSMC e vasodilata. É produzido a partir da ação do óxido nítrico sintase (NOS),
também participa da eliminação dos microrganismos. Há três tipos diferentes de NOS: o
endotelial (eNOS), o neuronal (nNOS) e o induzível (iNOS). O eNOS e o nNOS são expressos
em baixos níveis, e o NO que produzem funciona mantendo o tônus vascular e como um
neurotransmissor, respectivamente. O iNOS, tipo envolvido na eliminação de microrganismos,
é induzido quando os macrófagos e neutrófilos são ativados pelas citocinas (p. ex., IFN-γ) ou
produtos microbianos. Nos macrófagos, o NO reage com o superóxido ( ) para gerar o radical
livre altamente reativo peroxinitrito (ONOO- ). Esses radicais livres derivados do nitrogênio
atuam de maneira similar à ERO,
○ Enzimas Lisossômicas: neutrófilos e monócitos contêm grânulos lisossômicos;
● Armadilhas Extracelulares de Neutrófilos (NETs)
○ Redes fibrilares extracelulares que fornecem alta concentração de substâncias antimicrobianas
em locais de infecção, evitando que os microrganismos se espalhem ao prendê-los nas fibrilas.
São produzidas pelos neutrófilos em resposta a patógenos infecciosos (principalmente
bactérias e fungos) e mediadores inflamatórios
● Dano tecidual mediado por leucócitos
○ Os mecanismos são os mesmos envolvidos na defesa antimicrobiana, porque, uma vez que os
leucócitos estejam ativados, seus mecanismos efetores não distinguem entre agressor e
hospedeiro.
○ Em algumas infecções de difícil erradicação, como a tuberculose, a resposta prolongada do
hospedeiro contribui mais para a doença do que o próprio microrganismo.
○ Quando a resposta inflamatória é contra o hospedeiro, como em doenças autoimunes.
○ Quando o hospedeiro reage excessivamente contra substâncias do ambiente geralmente
inofensivas, como ocorre nas doenças alérgicas.
TÉRMINO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA AGUDA
A inflamação diminui depois da remoção dos agentes lesivos, porque os mediadores são produzidos
em rápidos surtos, enquanto o estímulo persiste, têm meias-vidas curtas e são degradados após sua
liberação. Os neutrófilos também têm meia-vida curta nos tecidos, morrendo por apoptose dentro de poucas
horas após deixarem o sangue.
Além disso, à medida que a inflamação se desenvolve, o próprio processo deflagra sinais de alerta
que encerram a reação. Esses mecanismos de término ativo incluem um interruptor do tipo de metabólito de
ácido araquidônico produzido, de leucotrienos pró-inflamatórios a lipoxinas anti-inflamatórias, e a liberação de
citocinas anti-inflamatórias, incluindo o TGF-β e a IL-10, a partir de macrófagos e outras células. Outro
mecanismo de controle inclui os impulsos neurais (descarga colinérgica) que inibem a produção de TNF em
macrófagos.
*****PADRÕES MORFOLÓGICOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA
As características morfológicas marcantes de todas as reações inflamatórias agudas são a dilatação
de pequenos vasos sanguíneos e o acúmulo de leucócitos e fluido no tecido extravascular. Mas a
depender do tecido e do agente lesivo teremos alguns outros padrões.
● Inflamação Serosa:
○ Exsudação de fluidos com poucas células nos espaços criados pela lesão celular ou em
cavidades corporais revestidas pelo peritônio, pleura e pericárdio.
○ O fluido não é infectado pelos microorganismos e não contém muitos leucócitos
○ A bolha na pele resultante de uma queimadura (epiderme separada da derme por uma coleção
focal de efusão/ líquido seroso)
● Inflamação Fibrinosa:
○ Com o aumento na permeabilidade vascular, grandes moléculas, como fibrinogênio, saem do
vaso, e a fibrina é formada e depositada no espaço extracelular (fibrose)
○ Ocorre no revestimento das cavidades do corpo, tais como meninges, pericárdio (Fig. 3-14A) e
pleura
● Inflamação Purulenta (Supurativa), Abscesso:
○ Produção de pus, um exsudato constituído por neutrófilos, resíduos liquefeitos de células
necróticas e fluido de edema.
○ Infecção por bactérias que causam a necrose por liquefação de tecidos, como os estafilococos;
esses patógenos são chamados de bactérias piogênicas. Ex: na apendicite.
● Úlcera
○ Uma úlcera é uma escavação da superfície de um órgão ou tecido, que é produzida por
desprendimento de tecido necrótico inflamado
○ Aúlcera pode ocorrer somente quando a necrose do tecido e a inflamação resultante existem
na superfície ou em suas proximidades
RESULTADOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA
Existe 3 resultados possíveis:
● Resolução completa: Quando a lesão é eliminada ou de curta duração, ou quando houve pouca
destruição tecidual e as células podem regenerar-se. A resolução envolve a remoção dos restos
celulares e microrganismos pelos macrófagos e a reabsorção do fluido de edema pelos linfáticos.
● Reparo pela substituição do tecido conjuntivo (cicatrização ou fibrose): Quando a lesão
inflamatória envolve tecidos que são incapazes de regeneração ou quando existe exsudação
abundante de fibrina no tecido que não podem ser adequadamente limpas. O tecido conjuntivo cresce
para dentro das áreas de dano ou exsudato, convertendo-as em tecido fibroso.
● Progressão da resposta para inflamação crônica: Persistência do agente lesivo ou de alguma
interferência no processo normal de reparo.
CICATRIZAÇÃO
Ocorre por regeneração das células epiteliais na superfície da ferida, em decorrência da perda da
inibição de contato e da migração de células epidérmicas em direção a superfície.
● Fases da cicatrização:
○ Fase de inflamação ou exsudativa: Inicia-se no momento que ocorre a lesão, até um período
de três a seis dias:
■ Etapa trombocítica: ruptura de vasos sanguíneos e o extravasamento de sangue,
seguida de ativação da cascata de coagulação, resultando na formação de moléculas
de fibrina e hemostasia;
■ Etapa granulocítica: recrutamento de macrófagos e neutrófilos, com fagocitose das
bactérias, “limpeza do local da ferida”;
■ Etapa macrofágica os macrófagos liberam enzimas, substâncias vasoativas e fatores
de crescimento. .
○ Fase proliferativa (granulação e reepitelização): caracteriza-se pela neovascularização e
proliferação de fibroblastos, com formação de tecido róseo, mole e granular na superfície da
ferida (3 a 4 dias). Contudo, a formação do tecido de granulação é estimulada por níveis baixos
de bactérias na ferida, mas é inibida quando o nível de contaminação é elevado.
○ Fase de Maturação ou remodelagem do colágeno: é a fase final de cicatrização de uma
ferida que se caracteriza pela redução e pelo fortalecimento da cicatriz. Durante esta fase, os
fibroblastos deixam o local da ferida, a vascularização é reduzida, a cicatriz se contrai e
torna-se pálida e a cicatriz madura se forma (de 3 semanas a 1 ano a mais). O tecido cicatricial
sempre vai ser menos elástico do que a pele circundante.
● Tipos de cicatrização (a ferida pode se fechar por 1ª, 2ª ou 3ª intenção)
○ 1ª intenção ou primária: a cicatrização primária envolve a reepitelização, na qual a camada
externa da pele cresce fechada. As células crescem a partir das margens da ferida e de fora
das células epiteliais alinhadas aos folículos e ás glândulas sudoríparas. As feridas que
cicatrizam por primeira intenção são, mais comumente, feridas superficiais,agudas, que não
tem perda de tecido e resultam em queimaduras de primeiro grau e cirúrgicas em cicatriz
mínima, por exemplo. Levam de 4 a 14 dias para fechar;
○ 2ª intenção ou secundária: é uma ferida que envolve algum grau de perda de tecido. Podem
envolver o tecido subcutâneo, o músculo, e possivelmente, o osso. As bordas dessa ferida não
podem ser aproximadas, geralmente são feridas crônicas como as úlceras. Existe um aumento
do risco de infecção e demora à cicatrização que é de dentro para fora. Resultam em formação
de cicatriz e têm maior índice de complicações do que as feridas que se cicatrizam por primeira
intenção;
○ 3ª intenção ou terciária: Ocorre quando intencionalmente a ferida é mantida aberta para
permitir a diminuição ou redução de edema ou infecção ou para permitir a remoção de algum
exsudato através de drenagem como, por exemplo, feridas cirúrgicas, abertas e infectadas,
com drenos. Essas feridas cicatrizam por 3ª intenção ou 1ª intenção tardia.
● Fatores que interferem na cicatrização
○ Fatores locais: Localização e infecção local (bacteriana) e profundidade da ferida; edema,
grau de contaminação e presença de secreções; trauma, ambiente seco, corpo estranho,
hematoma e necrose tecidual;
○ Fatores sistêmicos: fatores relacionados ao cliente como idade, faixa etária, nutrição,
doenças crônicas associadas, insuficiências vasculares úlceras, uso de medicamentos
sistêmicos (antiinflamatórios, antibióticos, esteróides e agentes quimioterápicos);
○ Tratamento tópico inadequado: a utilização de sabão tensoativo na lesão cutânea aberta
pode ter ação citolítica, afetando a permeabilidade da membrana celular. A utilização de
soluções anti-sépticas também pode ter ação citolítica. Quanto maior for à concentração do
produto maior será sua citotoxicidade, afetando o processo cicatricial. Essa solução em contato
com secreções da ferida tem a sua ação comprometida.
. INFLAMAÇÃO CRÔNICA .
A inflamação, a lesão e as tentativas de reparo coexistem. Ela sucede a inflamação aguda ou pode se
iniciar como uma resposta de baixo grau e latente, sem nenhuma reação aguda.
Ocorre em:
1. Infecções persistentes: micobactérias e certos vírus, fungos e parasitas; reação imunológica
chamada de hipersensibilidade do tipo tardia ou reação granulomatosa (são 2 reações imunes
distintas).
2. Doenças de hipersensibilidade:
3. Exposição o prolongada a agentes tóxicos: exógenos (ex: silicose) ou endógenos (ex:
aterosclerose)
MORFOLOGIA
Caracterizada por infiltração com células mononucleares (macrófagos, linfócitos e plasmócitos),
destruição tecidual (pelo agente agressor persistente ou pelas células inflamatórias) e tentativas de reparo
(proliferação de pequenos vasos sanguíneos e fibrose).
CÉLULAS E MEDIADORES
● Macrófagos:
○ São as células dominantes; secretam citocinas (TNF, IL-1, quimiocinas e outras, e
eicosanoides) e fatores de crescimento que destroem invasores e tecidos; apresentam
antígenos para os linfócitos T e respondem a sinais das células T
○ São células teciduais derivadas de células-tronco hematopoiéticas na medula óssea; se forem
circulantes (e não teciduais) são chamados de monócitos
○ O extravasamento (migração para os tecidos extravasculares) dos monócitos é regido pelos
mesmos fatores envolvidos na emigração dos neutrófilos; ou seja, as moléculas de adesão e
os mediadores químicos com propriedades quimiotáticas e de ativação.
○ Há duas vias principais de ativação dos macrófagos, chamadas de clássica e alternativa
■ Clássica (M1): Induzida por produtos microbianos, pelos sinais de células T ou por
substâncias estranhas. Os macrófagos classicamente ativados ( M1) produzem NO e
ERO, além de suprarregular as enzimas lisossômicas, resultando no aumento da
eliminação de organismos ingeridos e secreção de citocinas que estimulam a
inflamação. É capaz de lesar tecidos normais.
■ Alternativa (M2): Induzida por outras citocinas, além do IFN-γ, tais como a IL-4 e a
IL-13, produzidas pelos linfócitos T e por outras células. Esses macrófagos não são
ativamente microbicidas, e as citocinas podem inibir a via clássica de ativação; em vez
disso, a principal função dos macrófagos (M2) ativados de maneira alternativa consiste
em atuar no reparo tecidual. Eles secretam fatores de crescimento que promovem a
angiogênese, ativam os fibroblastos e estimulam a síntese de colágeno.
● Linfócitos:
○ Os microrganismos e outros antígenos do ambiente ativam os linfócitos T e B (efetor e
memória); quando ativados, a inflamação tende a ser persistente e grave
○ Podem ser a população dominante na inflamação crônica vista em doenças autoimunes e em
outras doenças de hipersensibilidade.
○ Por secretar citocinas, os linfócitos T CD4+ aumentam a reação inflamatória inicial que é
induzida pelo reconhecimento de microrganismos e células mortas como parte da imunidade
inata. Há três subtipos de células T CD4+ que secretam espécies diferentes de citocinas e
produzem tipos de inflamação distintos.
■ As células TH1 produzem IFN-γ, que ativa os macrófagos M1. (combate bactérias e
vírus)
■ As células TH2 secretam a IL-4, a IL-5 e a IL-13, que recrutam eosinófilos e são
responsáveis pela via M2 dos macrófagos. (helmintos e alergias)
■ As células TH17 secretam a IL-17 e outras citocinas, que induzem a secreção de
quimiocinas responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos e monócitos (bactérias e
vírus)
INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA
Coleções de macrófagos ativos, frequentemente com linfócitos T, e, algumas vezes, associada à
necrose central. A formação de granulomas é uma tentativa celular de conter um agente agressor difícil de
eliminar. Nessa tentativa, comumente existe intensa ativação dos linfócitos T levando à ativação dos
macrófagos, que pode causar lesão aos tecidos normais. Os macrófagos ativos podem desenvolver um
citoplasma abundante e começar a se parecer com células epiteliais, sendo chamados de células epitelioides.
Alguns macrófagos ativos podem fundir-se, formando células gigantes multinucleares.
Existe 2 tipos de granulomas:
● Granulomas de corpos estranhos: Formados por corpos estranhos inertes, na ausência de
respostas imunológicas mediadas por células T. Formam-se em torno de materiais como talco (droga
intravenosa), suturas ou outras fibras que sejam grandes o suficiente para impedir a fagocitose por um
único macrófago e não estimular nenhuma resposta inflamatória ou imunológica. As células
epitelioides e as células gigantes são depositadas na superfície do corpo estranho. Usualmente, o
material estranho pode ser identificado no centro do granuloma.
● Granulomas imunes: Causados por agentes capazes de induzir a resposta imunológica mediada por
célula T. Em geral, esse tipo de resposta imunológica produz granulomas quando é difícil eliminar o
agente iniciador, como é o caso de um microrganismo persistente ou autoantígeno. Em tais respostas,
os macrófagos ativam as células T para produzir citocinas, como a IL-2, a qual ativa outras células T,
perpetuando a resposta, e a IFN-γ, que ativa os macrófagos.