Malária - Neves - 13ªed

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P lasm od iu m
M al Sa n a
I!!!!!!!
Erika Martins Braga 
Cor Jesus Fernandes Fontes
In tro d u çã o
A pesar de muito antiga, a m alária continua sendo 
um dos principais problemas de saúde pública no mundo. 
Estima-se que a doença afete cerca de 200 milhões de 
pessoas nas áreas subtropicais e tropicais do planeta, resul­
tando em aproximadamente 600 mil mortes a cada ano, na 
grande maioria, crianças.
Também conhecida como paludismo, febre palustre, 
impaludismo, maleita ou sezão, o caráter intermitente e 
exclusivo da malária já estava presente em escritos chi­
neses de 3000 a.C, nas tábuas mesopotâmicas (2000 a.C.) 
e em escrituras Vedas na índia (1800 a.C.). A malária foi 
primeiramente citada na era pré-Cristã, por Hipocrates. Foi 
ele quem descreveu as suas características de ocorrência 
sazonal e de febre com padrão paroxístico e intermitente. 
Entretanto, foi somente no início do século XIX que o 
:ermo malária teve origem. Escritores italianos defendiam a 
tese de que a doença era causada por vapores nocivos exa­
lados dos pântanos tiberianos, designando-a mal aria, cujo 
sentido literal é mau ar. Apenas em 1880, um médico fran­
cês, Charles Louis Alphonse Laveran, conseguiu observar 
organismos em movimento ao examinar, a fresco, o sangue 
de um paciente com malária. A descoberta de que a malária 
era uma hemoparasitose foi posteriormente confirmada por 
Gerhardt, em 1884, que conseguiu reproduzir a doença a 
partir de transfusão de sangue infectado. Em 1885, Golgi e 
cols. descreveram o ciclo assexuado do parasito (por isso 
denominado ciclo de Golgi) e, em 1891, a morfologia dos 
parasitos sanguíneos foi demonstrada por meio do método 
de esfregaços corados, desenvolvido por Romanowsky. A 
transmissão, no entanto, só foi conhecida numa sucessão de 
descobertas. Em 1894, Manson, ao estudar a transmissão 
áe Wuchereria bancrofti por mosquitos, aventou a hipó- 
:ese de que os mesmos poderiam ser os transmissores da 
malária. Ronald Ross, trabalhando na índia em 1897, des­
cobriu oocistos no estômago de mosquitos que haviam se 
alimentado em um paciente com malária. No ano seguinte, 
e ainda na índia, Ross conseguiu transm itir a m alária 
aviária, transferindo o plasmódio de ave a ave por meio de
mosquitos do gênero Culex. Esses estudos permitiram que 
os pesquisadores italianos Grassi, Bastianelli e Bignami, 
em 1898 e 1899, tivessem a glória de descrever o desen­
volvimento completo, em anofelinos, das três espécies de 
plasmódios humanos.
A partir do conhecimento do ciclo de vida do parasito, 
diferentes estratégias de ataque à doença foram propostas, 
visando à interrupção de sua transmissão. Entre elas des­
taca-se o Programa de Erradicação da Malária, proposto em 
1955 pela Organização Mundial de Saúde (OMS), centrado 
principalmente em ações verticais, incluindo a borrifação 
de paredes com inseticida de ação residual (DDT) e o 
tratamento em massa de indivíduos sintomáticos, com um 
antimalárico de baixa toxicidade (cloroquina). Este esforço 
mundial para erradicar a doença, apesar de bem-sucedido 
em vários países do mundo, apresentou efeito limitado em 
extensas regiões da África, da Ásia e da América do Sul, 
incluindo a Amazônia brasileira. Todavia, a emergência da 
resistência de parasitos aos antimaláricos e as limitações 
do uso de inseticidas, associadas ao panorama político- 
econômico mundial, desencadearam um agravamento da 
situação epidemiológica da malária. O reconhecimento 
deste panoram a fez com que a estratégia de enfrenta- 
mento do problema fosse modificada ao longo dos anos. 
Atualmente a OMS possui um plano de ação, denominado 
Estratégia Global de Controle da Malária, o qual enfatiza 
o diagnóstico precoce e o tratametno adequado da doença, 
por meio da integração das atividades de controle às ati­
vidades dos serviços gerais de saúde, reconhecendo as 
especificidades locais de cada situação a ser enfrentada. 
De fato, de acordo com as últimas estimativas, a OMS 
relata redução significativa na incidência e na mortalidade 
da doença entre os anos de 2000 e 2013 (redução de 30 e 
47%, respectivamente).
A g e n te E tio ló g ic o
Os parasitos causadores de malária pertencem ao filo 
Apicom plexa, família Plasm odiidae e ao gênero Plas- 
modium. Atualmente são conhecidas centenas de espécies
CAPlTULO 17 159
causadoras de malária em diferentes hospedeiros vertebra­
dos. Quatro espécies parasitam exclusivamente o homem: 
Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium 
malariae e Plasmodium ovale. Este último ocorre apenas 
em regiões restritas do continente africano.
Recentemente, outra espécie, o Plasmodium know- 
esi, tem sido associada a casos clínicos de m alária no 
continente asiático. Esta espécie encontra-se intimamente 
associada a regiões de florestas, sendo seus principais 
hospedeiros vertebrados as espécies Macaca fascicularis 
e Macaca nemestrina. Até o momento, os vetores envol­
vidos na transmissão compreendem somente espécies do 
grupo Anopheles leucosphyrus. O P. knowlesi é comumente 
confundido com P. malariae em observações microscópi­
cas e, portanto, sua identificação tem sido confirmada por 
caracterização molecular, por meio da reação em cadeia 
da polimerase (PCR), utilizando iniciadores específicos e 
posterior sequenciamento do gene SSU rRNA.
E tio lo g ia
Ciclo B iológico Aos P lasm óA ios H u m an os
• Hospedeiro Vertebrado — Humanos
A infecção malárica inicia-se quando esporozoítos 
infectantes são inoculados pelo inseto vetor em seus hos­
pedeiros vertebrados. Os esporozoítos são móveis, apesar 
de não apresentarem cílios ou flagelos. Essa mobilidade 
está intimamente associada a proteínas de superfície do 
parasito, como é o caso das proteínas circum-esporozoíto 
(CS) e da proteína adesiva relacionada com a trombospon- 
dina (TRAP), essenciais para a invasão das células hospe­
deiras. Durante um repasto sanguíneo infectante, poucos 
esporozoítos são inoculados na derme do hospedeiro e 
cerca de 1 hora após a infecção, aproximadamente 70% 
dos esporozoítos presentes na derme atingem os vasos san­
guíneos e 30% alcançam os vasos linfáticos. A maioria dos 
esporozoítos drenados para os vasos linfáticos termina sua 
jornada em linfonodos proximais, onde são destruídos ou 
se desenvolvem parcialmente em formas exoeritrocíticas. 
Os esporozoítos de Plasmodium podem atravessar células 
hospedeiras sem nelas se desenvolverem. Isto propicia a 
sua migração por diferentes células, antes que ocorra a 
infecção de um hepatócito, com consequente formação de 
um vacúolo parasitóforo. A especificidade da célula-alvo 
também sugere a participação de moléculas do parasito e de 
receptores específicos na superfície do hepatócito. Várias 
evidências experimentais demonstram que a proteína CS 
participa ativamente deste processo. Uma região altamente 
conservada dessa molécula (região II) liga-se a proteo- 
glicanos contendo cadeias heparan-sulfato na superfície 
dos hepatócitos, possibilitando a invasão. Uma hipótese 
aventada para explicar a chegada do parasito ao hepatócito 
é a de que o esporozoíto, pela sua capacidade de migrar 
por diferentes células, atravesse as células de Kupffer ou 
mesmo células endoteliais, passando pelo espaço de Disse, 
até atingir os hepatócitos. Recentemente, foi demosntrado 
que o fenótipo migratório ou invasivo dos esporozoítos 
é dependente da conformação da proteína CS. Quando o 
domínio C-terminal da proteína está exposto, o esporozoíto
apresenta um fenótipo migratório e quando este domínio 
está m ascarado pela porção N -term inal da proteína, o 
esporozoíto apresenta a capacidade de invadir células. Essa 
particularidade é importante tanto para o desenvolvimento 
dos esporozoítos no inseto vetor quanto para o hospedeiro 
vertebrado.
Após invadir o hepatócito, os esporozoítos se diferen­
ciam em trofozoítos pré-eritrocíticos. Estes se multiplicam 
por reprodução assexuada do tipo esquizogonia, dando ori­
gem aos esquizontes teciduais e posteriormente a milhares 
de merozoítos que invadirãoos eritrócitos. Foi demonstrado 
que os merozoítos formados durante a fase exoeritrocítica 
são liberados do fígado para a circulação sanguínea por 
meio de estruturas vesiculares denominadas merossomos 
e não por ruptura direta do hepatócito infectado. Esses 
m erossom os se deslocam para os sinusóides hepáticos 
garantindo a liberação de merozoítos vivos diretamente 
na circulação sanguínea. Acredita-se que os merozoítos no 
interior dos hepatócitos consumam o cálcio intracelular e, 
assim, inibam a exposição de fosfatidilserina na superfície 
dessas células, prevenindo-as da destruição pelas células 
de Kupffer e outras células fagocíticas presentes nos sinu­
sóides hepáticos. Esta primeira fase do ciclo é denominada 
exoeritrocítica, pré-eritrocítica ou tissular e, portanto, pre­
cede o ciclo sanguíneo do parasito.
O desenvolvimento nas células do fígado requer apro­
ximadamente 1 semana para o P. falciparum e o P. vivax e 
cerca de 2 semanas para o P. malariae. Nas infecções por 
P. vivax e P. ovale, alguns esporozoítos dão origem, após 
invadir os hepatócitos, a formas dormentes denominadas 
hipnozoítos (do grego hypnos, sono). Estes hipnozoítos são 
responsáveis pelas recaídas tardias da doença, que ocorrem 
após períodos variáveis de incubação, em geral dentro de 
45 a 90 dias, para a maioria das cepas de P. vivax, podendo 
prolongar-se por 6 meses ou mais. Os fatores determinantes 
da reativação dos hipnozoítos ainda não são esclarecidos. 
Entretanto, tem sido demonstrado que as populações de 
P. vivax emergentes de hipnozoítos geralmente diferem das 
populações do primeiro episódio de malária. Portanto, a ati­
vação de populações heterólogas são a causa mais comum 
da primeira recaída em pacientes com malária por P. vivax. 
Além disso, tem sido proposto que infecções bacterianas 
ou parasitárias concomitantes, mas não infecções virais, 
possam gerar produtos inflamatórios capazes de ativar as 
formas latentes. As recaídas são, portanto, ciclos pré-eritro- 
cíticos e eritrocíticos consequentes da esquizogonia tardia 
de parasitos dormentes no interior dos hepatócitos.
O ciclo eritrocítico inicia-se quando os merozoítos 
tissulares invadem os eritrócitos. A interação dos mero­
zoítos com o eritrócito envolve o reconhecim ento de 
receptores específicos. Para o P. falciparum, os principais 
receptores são as glicoforinas (glicoproteínas presentes 
no eritrócito) e, para o P. vivax, a glicoproteína do grupo 
sanguíneo Duffy. Além disso, o P. vivax invade apenas 
reticulócitos, enquanto o P. falciparum invade hemácias 
de diferentes graus de maturação. Já o P. malariae invade 
preferencialmente hemácias maduras. Essas características 
têm implicações diretas sobre as parasitemias verificadas 
nas infecções causadas pelas diferentes espécies de plas- 
módios. O desenvolvimento intraeritrocítico do parasito
160 CAPÍTULO "
dá-se por esquizogonia, com consequente formação de 
merozoítos que invadirão novos eritrócitos. Depois de 
algumas gerações de merozoítos sanguíneos, ocorre a dife­
renciação em estágios sexuados, os gametócitos, que não 
mais se dividem e que seguirão o seu desenvolvimento no 
mosquito vetor, dando origem aos esporozoítos. O pico de 
produção de gametócitos na circulação sanguínea é obser­
vado tardiamente nas infecções por P. falciparum enquanto 
em infecções por P. vivax, P. malariae e P. ovale as formas 
sexuadas podem ser verificadas logo após as primeiras 
esquizogonias sanguíneas.
O ciclo sanguíneo se repete sucessivas vezes, a cada 
48 horas, nas infecções pelo P. falciparum , P. vivax e 
P. ovale, e a cada 72 horas, nas infecções pelo P. malariae. 
A fonte de nutrição de trofozoítos e esquizontes sanguíneos 
e a hemoglobina, porém alguns componentes metabólicos 
necessários ao seu desenvolvimento são procedentes do 
plasma: glicose, metionina, biotina, certas purinas e piri- 
midinas, fosfato e ácido param inobenzoico (PABA). A 
ingestão da hemoglobina faz-se por uma organela especia- 
zada, o citóstoma. A digestão ocorre dentro de um vacúolo 
digestivo, com a form ação do pigm ento m alárico, ou 
remozoína, que consiste em monômeros ou dímeros de fer- 
nprotoporfiria IX (heme), metamoglobina e proteínas plas- 
modiais. Após o término da esquizogonia e o rompimento 
das hemácias parasitadas, o pigmento malárico acumulado 
r.o citoplasma do eritrócito é liberado no plasma e poste­
riormente fagocitado pelas células de Kupffer no fígado ou 
pelos macrófagos do baço e de outros órgãos (Figura 17.1).
• Hospedeiro Invertebrado — Inseto
Durante o repasto sanguíneo, a fêmea do anofelino 
mgere as formas sanguíneas do parasito, mas somente 
: s gametócitos serão capazes de evoluir no inseto, dando 
origem ao ciclo sexuado ou esporogônico. No intestino 
médio do mosquito, fatores como temperatura inferior a 
30°C e aumento do pH por baixa pressão de C 0 2 estimulam 
: processo de gametogênese (gametócitos se transformam 
em gametas extracelulares) poucos minutos após a inges­
tão do sangue. O gametócito feminino transforma-se em 
macrogameta e o gametócito masculino, por um processo 
denominado exflagelação, dá origem a oito microgame- 
ns. Em 20-30 minutos, um microgameta fecundará um 
macrogameta, formando o ovo ou zigoto. Dentro de 24 
noras após a fecundação, o zigoto passa a movimentar-se 
por contrações do corpo, sendo denominado oocineto. Este 
itravessa a matriz peritrófica (membrana que envolve o 
Cimento) e atinge a parede do intestino médio, onde se 
encista na camada epitelial do órgão, passando a ser cha­
mado oocisto. Inicia-se então o processo de divisão esporo- 
gônica e, após um período de 9 a 14 dias, ocorre a ruptura 
da parede do oocisto, sendo liberados os esporozoítos 
formados durante a esporogonia. Estes serão disseminados 
por todo o corpo do inseto pela hemolinfa, até atingir as 
células das glândulas salivares. Esses esporozoítos atingirão 
o canal central da glândula e ingressarão no dueto salivar 
para serem injetados no hospedeiro vertebrado, juntamente 
com a saliva, durante um novo repasto sanguíneo infectante 
(Figura 17.1).
H á b ita t
O hábitat varia para cada fase do ciclo dos plasmódios 
humanos. No homem, as formas infectantes, os esporozoí­
tos, atravessam células na derme e circulam brevemente 
na corrente sanguínea. Na etapa seguinte o parasito se 
desenvolve no interior do hepatócito e, posteriormente, 
nos eritrócitos.
No inseto vetor, as diferentes formas evolutivas desen­
volvem-se sucessivamente no interior da matriz peritrófica, 
no epitélio médio, na hemolinfa e nas glândulas salivares.
Transm issão
A transm issão natural da m alária ao homem dá-se 
quando as fêmeas de mosquitos anofelinos (gênero Ano- 
pheles), parasitadas com esporozoítos em suas glândulas 
salivares, inoculam essas formas infectantes durante o 
repasto sanguíneo. As fontes de infecção humana para 
os mosquitos são pessoas doentes, ou mesmo indivíduos 
assintomáticos, que albergam formas sexuadas do parasito 
(gametóforo). Primatas não humanos podem funcionar 
como reservatórios de P. malariae. Atualmente, P. knowlesi 
vem sendo considerada a quinta espécie de plasmódio 
sendo capaz de infectar naturalmente o homem. Entretanto, 
trata-se de uma zoonose que requer a participação de símios 
frequentemente encontrados em florestas no sudeste asiá­
tico. Os mosquitos envolvidos na transmissão natural da 
malária serão abordados no Capítulo 43.
Apesar de infrequente, a infecção malárica pode ser 
transmitida acidentalmente por transfusão sanguínea. A 
infecção congênita pode ocorrer com consequências graves 
para o feto ou recém-nascido. Nestes casos, o ciclo exoeri- 
trocítico não é observado.
M o rfo lo g ia
Os plasm ódios variam individualm ente em tam a­
nho, forma e aparência, de acordo com o seu estágio de 
desenvolvimento e com suas características específicas. 
As formas evolutivas extracelulares, capazes de invadir as 
células hospedeiras (esporozoítos, merozoítos, oocineto), 
possuem um com plexo apical form ado por organelasconhecidas como roptrias e micronemas (típicas do filo 
A picom plexa), diretam ente envolvidas no processo de 
interiorização celular. A m icroscopia eletrônica, estas 
formas do parasito apresentam uma mem brana externa 
simples e uma membrana intema dupla, que é fenestrada e 
incompleta, principalmente na extremidade anterior, onde 
está localizado o complexo apical (Figura 17.2). Este está 
ausente nas formas intracelulares (trofozoítos, esquizontes 
e gametócitos).
■ Esporozoíto: é alongado, medindo cerca de 11 pm de 
comprimento por 1 pm de largura e apresenta núcleo 
central único. Sua estrutura interna é semelhante nas 
diferentes espécies de plasmódio. Sua membrana é for­
mada por duas camadas sendo a mais externa formada 
principalmente pela proteína CS, a qual participa de 
diversas interações celulares durante o ciclo vital do 
parasito.
CAPÍTULO 17
FIGURA 17.1. Ciclo do Plasmodium. Em humanos: esporozoítos infectantes são inoculados no homem pelo inseto vetor (1). Após 
a invasão do hepatócito, os esporozoítos se diferenciam em trofozoítos pré-eritrocíticos (2) que se multiplicam por reprodução 
assexuada do tipo esquizogonia, dando origem aos esquizontes teciduais (3) e posteriormente a milhares de merozoítos que serão 
liberados do fígado para a circulação sanguínea por meio de vesículas denominadas merossomos (4). Após invadir os eritrócitos, os 
merozoítos transformam-se em trofozoítos jovens (5) e posteriormente em trofozoítos maduros (6). O desenvolvimento intra-eritro- 
cítico do parasito dá-se por esquizogonia, com consequente formação de esquizontes (7 e 8) dando origem aos merozoítos (9) que 
invadirão novos eritrócitos. Depois de algumas gerações de merozoítos sanguíneos, ocorre a diferenciação em estágios sexuados, 
os gametócitos (10). No vetor: somente os gametócitos serão capazes de evoluir no inseto, dando origem ao ciclo sexuado ou 
esporogônico. O gametócito masculino, por um processo denominado exflagelação, dá origem a oito microgametas (11) e o game­
tócito feminino transforma-se em macrogameta (12). Cada microgameta fecundará um macrogameta, formando o ovo ou zigoto 
que é móvel e atinge a parede do intestino médio, encistando-se na camada epitelial do órgão, passando a ser chamado oocisto 
(13). Inicia-se então o processo de divisão esporogônica e, após a ruptura da parede do oocisto, os esporozoítos formados são 
liberados e atingirão as células das glândulas salivares do mosquito (14). Neste ciclo não são representados os hipnozoítos presentes 
nas infecções por P. vivax e R ovale. (Desenho de Daniel Coscarelli, Mestrando do Programa de Pós-graduação em Parasitologia - 
ICB/UFMG, 2010.)
CAPÍTULO 17
^CURA 17.2. Desenho esquemático de um esporozoíto (A) e de um merozoíto (B), evidenciando as principais estruturas, 
i :: roptrias; Ap: anel polar, Ct: citóstoma; N: núcleo; Mt: mitocôndria. (Desenho de Andrea Alves de Azevedo, monitora da 
Ifedplina Parasitologia, ICB/UFMG, 1999.)
■ Forma exoeritrocítica: após a penetração do esporo­
zoíto no hepatócito, ocorre a perda das organelas do 
complexo apical e o parasito se toma arredondado. Esta 
forma é chamada trofozoíto e após sucessivas divisões 
celulares dará origem ao esquizonte tissular (ou cripto- 
zoíto), composto por uma massa citoplasmática e milha­
res de núcleos filhos. O seu tamanho varia de 30 a 70 
um de diâmetro e isto provoca aumento do tamanho do 
repatócito infectado. O número de merozoítos formados
aria entre as espécies de plasmódios humanos, mas é, 
em geral, acima de 10.000 parasitos (Figura 17.3B).
■ Merozoíto: independente da sua origem, se pré-eritrocí- 
rlca ou sanguinea, os merozoítos são células similares e 
capazes de invadir somente hemácias. Estruturalmente, 
üsem elham -se aos esporozoítos, sendo, porém meno­
res e arredondados, com 1 a 5 pm de comprimento por 
2 um de largura e tendo uma membrana externa com- 
rosta por três camadas.
■ Formas eritrocíticas: com preendem os estágios de 
trofozoítos jovem , trofozoíto maduro, esquizonte e 
gametócitos. As características morfológicas de cada 
estágio para as diferentes espécies causadoras de malária 
humana estão esquematizadas na Tabela 17.1 e detalha­
das no item Diagnóstico.
■ Microgameta: célula flagelada originária do processo de 
exflagelação (Figura 17.3A). Apresenta de 20 a 25 pm 
de comprimento, sendo constituída de uma membrana 
que envolve o núcleo e o único flagelo.
■ Macrogameta: célula que apresenta uma estrutura proe­
minente na superfície, por onde se dá a penetração do 
microgameta (fecundação).
■ Oocineto: form a alongada de aspecto verm iform e, 
móvel, com comprimento entre 10 e 20 pm, contendo 
núcleo volumoso e excêntrico.
• »
FIGURA 17.3. Detalhes do ciclo biológico do Plasmodium: (1) Exflagelação de microgametócito de P. malariae no estômago do 
transmissor (Anopheles), para liberação de microgametas; (2) esquizonte pré-eritrócito de P. falciparum, no hepatócito. (Segundo 
Short e cols. Trans R Soc Trop Med Hyg 1951 ;44.)
■ Oocisto: estrutura esférica de 40 a 80 pm. Apresenta 
grânulos pigm entados em seu interior, os quais têm 
características de cor e distribuição que variam entre as 
espécies. Está envolto por uma cápsula com espessura 
em torno de 0,1 pm e apresenta tam anho único em 
infecções de baixa densidade e dimensões múltiplas nas 
infecções intensas. Em infecções antigas a parede do 
oocisto se mantém aderida ao intestino médio, tomando- 
se quitinosa. Estim a-se que um único oocisto possa 
produzir, em média, 1.000 esporozoítos.
Im u n id a d e
Os mecanismos envolvidos na proteção contra a malá­
ria são complexos, mas podem ser didaticamente divididos 
em três categorias: (1) resistência inata; (2) imunidade 
inata; e (3) imunidade adquirida.
R esistência In a ta
A resistência inata é uma propriedade inerente do 
hospedeiro e independe de qualquer contato prévio com 
o parasito. Pode ser absoluta, quando protege completa­
mente o indivíduo da doença, ou relativa nos casos em que, 
mesmo havendo o desenvolvimento do parasito, o processo 
infeccioso é autolimitado. Um exemplo de resistência abso­
luta é o fato de o homem não ser suscetível à infecção por 
plasmódios aviários ou de roedores. Resistência relativa 
pode ser comprovada em algumas infecções humanas com 
plasmódios simianos, as quais são controladas pelo hospe­
deiro antes de apresentar manifestações clínicas definidas.
Fatores do hospedeiro, geneticamente determinados, 
podem influenciar a sua suscetibilidade à malária. A ausên­
cia de receptores específicos na superfície dos eritrócitos 
impede a interação de merozoítos. Algumas populações 
africanas que não apresentam o antígeno de grupo sanguí­
neo Duffy (FyFy) são resistentes à infecção pelo P. vivax, 
o que explica a raridade deste tipo de malária em certas 
regiões da África.
Certos polimorfismos genéticos estão associados à dis­
tribuição mundial de malária por P. falciparum. O exemplo 
mais convincente é o da anemia falciforme. Crianças afri­
canas que morrem de malária grave raramente apresentam 
o traço falciforme (HbAS), embora este fenótipo seja alta­
mente frequente naquela região. O parasitismo de hemácias 
AS provoca aumento do consumo de oxigênio com con­
sequente diminuição da pressão de O, e polimerização da 
hemoglobina falciforme. As membranas destas células estão 
modificadas pelo estresse oxidativo, resultando em fago- 
citose pelos macrófagos, crescimento e desenvolvimento 
parasitários deficientes além de diminuição de adesão ao 
endotélio. Desta forma, em área de intensa transmissão de 
malária, indivíduos heterozigotos que apresentam o traço fal­
ciforme (FlbAS) são protegidos de malária grave e, portanto, 
apresentam vantagens seletivas sobre indivíduos homozigo- 
tos (FIbAA), que se podem infectar e vir a morrer de malária. 
Nos eritrócitos falciformes, o nível de potássio intracelular 
está diminuído em virtude da baixa afinidade da hemoglo­
bina S pelo oxigênio, o que causa a morte do parasito.
Talassemias, ou seja, proporçõesanormalmente ele­
vadas de cadeias gama ou delta, substituindo a cadeia beta
roga"-
Pigmento
da hemo 
mento pa 
mecanisr 
importân 
Acre 
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por efeit< 
eritrócito 
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CAPITULO 17 CAPÍTULO
ÜM fc
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M
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1 certas
is à dis- 
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isentam 
:ja alta- 
;mácias 
m con- 
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is estão 
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imento 
;são ao 
ssão de 
aço fal- 
írtanto. 
íozigo- 
nalária. 
icelular 
moglo-
te ele- 
ia beta
Tabela 17.1
Características Morfológicas das Formas Eritrocíticas das Diferentes Espécies Causadoras de Malária Humana
Características
Espécie de Plasmódio
P. falciparum P. vivax P. malariae P. ovale
Formas encontradas no 
sangue periférico
Trofozoítos jovens, 
gametócitos
Trofozoítos jovens, 
trofozoítos maduros, 
esquizontes e gametócitos
Trofozoítos jovens, 
trofozoítos maduros, 
esquizontes e gametócitos
Trofozoítos jovens, 
trofozoítos maduros, 
esquizontes e gametócitos
Aspecto dos eritrócitos 
nfectados
Normal.
Cranulações de Maurer 
raras
Aumentado.
Granulações de Schüffner 
frequentes
Normal.
Granulações de Ziemann 
raras
Aumentado e oval. 
Cranulações de Schüffner 
frequentes
Trofozoíto jovem Pequeno e delicado. 
Citoplasma delgado e 
núcleo com cromatina 
pequena e saliente (forma 
em anel) ou dupla. 
Poliparasitismo frequente. 
Raramente granulações de 
Maurer
Citoplasma espesso. 
Núcleo com cromatina 
única e interna. 
Poliparasitismo raro
Citoplasma espesso. 
Núcleo com cromatina 
média e única.
Ocupa 1/3 do volume do 
eritrócito
Citoplasma espesso. 
Núcleo com cromatina 
única e interna
Trofozoíto maduro Raro no sangue periférico. 
Pequeno e compacto. 
Citoplasma espesso. 
Cromatina indistinta
Citoplasma irregular e com 
aspecto ameboide. 
Cromatina isolada
Citoplasma compacto, 
arredondado.
Cromatina pouco visível. 
Disposição em faixa 
equatorial no eritrócito
Citoplasma irregular com 
aspecto ameboide. 
Cromatina isolada
Esquizonte Raro no sangue periférico. 
Geralmente arredondado. 
Citoplasma pouco 
deformado.
Cromatina separada em 
grânulos grossos
Forma ameboide. 
Citoplasma irregular 
vacuolizado.
Cromatina segmentada
Cromatina pouco 
segmentada.
Pouco numeroso no 
sangue periférico. 
Posição em banda 
equatorial
Forma ameboide. 
Citoplasma irregular 
vacuolizado.
Cromatina segmentada
Número de merozoítos 
'o esquizonte
6-32
(média = 22)
12-24
(média = 16)
6-12
(média = 8)
Em forma de roseta
6-14
(média = 8)
•■Vacrogametócito Alongados e curvos, em 
forma de crescente ou 
foice, com citoplasma azul 
intenso e núcleo denso, 
cercado de pigmento 
malárico
Citoplasma abundante, 
contorno arredondado 
ou oval, núcleo grande, 
cromatina pouco densa. 
Ocupa quase todo volume 
do eritrócito.
Citoplasma cora-se 
fortemente de azul
Semelhante ao do P. vivax, 
diferindo apenas por seu 
tamanho menor
Semelhante ao do P. vivax, 
diferindo apenas por seu 
tamanho menor
crogametócito Mais curto e menos 
encurvado, com citoplasma 
fracamente corado, 
cromatina difusa e 
pigmento malárico 
disseminado por todo o 
citoplasma
Citoplasma azul-pálido e a 
cromatina azul frouxa
Cromatina única, menos 
distinta e mais difusa
Cromatina difusa
~ m ento malárico Negro, grosseiro e evidente Marrom-claro e pouco 
evidente
Marrom-escuro, grosseiro 
e evidente
Marrom-escuro evidente
ia hemoglobina, também podem impedir o desenvolvi- 
nento parasitário no interior do eritrócito. Entretanto, este 
-ecanism o de resistência inata à malária não tem grande 
mportância na epidemiologia da doença.
Acredita-se que a deficiência de glicose-6-fosfato-desi- 
irogenase possa impedir o desenvolvimento dos parasitos 
: efeitos oxidantes, pois se sabe que a hemoglobina de 
;~.irócitos deficientes desta enzima é facilmente oxidada, 
:?rmando metamoglobina, que é tóxica para o parasito.
• Resposta Imune Inata
A resposta imune inata é essencial para o controle 
da parasitem a inicial nas infecções por plasm ódios e é 
fundamental para o estabelecimento da resposta imune 
adquirida contra o parasito. Entretanto, os mecanismos 
envolvidos na resposta imune inata à malária são pouco 
conhecidos. Sabe-se que tal resposta pode ser desenca­
deada por diversos componentes derivados de diferentes 
m icrorganism os e que os receptores Toll-like (TLRs),
expressos na membrana plasmática de células dendríticas, 
macrófagos e células B, estão envolvidos neste processo. 
Por exemplo, os receptores TLR2 e TLR9 reconhecem 
metabólitos do parasito, como as âncoras de GPI (glico- 
silfosfatidilinositol) e hemozoína (associadas ou não ao 
DNA do parasito) e esta interação promove uma resposta 
pró-inflamatória com liberação de citocinas como o IFN-y 
e TNF-a que serão importantes no controle da infecção em 
etapas posteriores.
• Resposta Imune Adquirida
A história natural da malária em regiões de alta trans­
missão, como na África e em algumas regiões da Ásia, 
ilustra bem a com plexidade da resposta im unológica 
naturalmente adquirida pelo homem contra o plasmódio e 
a dinâmica relação parasito-hospedeiro que se desenvolve 
nos indivíduos constante e cronicamente expostos à doença. 
Nessas áreas, onde o P. fa lciparum é predominante, os 
recém-nascidos são protegidos de malária grave durante 
os primeiros meses de vida. A transferência passiva de 
anticorpos IgG da mãe imune para o filho é considerada 
um dos principais fatores responsáveis pela resistência 
do recém-nascido. Outros fatores também podem estar 
envolvidos, como a presença de eritrócitos contendo gran­
des quantidades de hemoglobina fetal (HbF), gerando um 
microambiente desfavorável ao crescimento parasitário. 
Existem algumas evidências de que a dieta alimentar do 
recém-nascido, deficiente em PABA, também possa impe­
dir o desenvolvimento do parasito. Após este período, as 
crianças são altamente suscetíveis à malária grave, sendo 
frequentes as infecções fatais durante os primeiros 2 a 3 
anos de vida. Com o aumento da idade, as crianças sofrem 
progressivamente menos episódios de malária, embora pos­
sam apresentar altas parasitemias, na ausência de sintomas. 
Atingindo a idade adulta, os sintomas clínicos da doença 
são menos pronunciados e os níveis de parasitas sanguíneos 
muito baixos, refletindo, então, o desenvolvimento de uma 
imunidade “antiparasito”, também denominada premuni­
ção. Embora os mecanismos envolvidos neste estado de 
equilíbrio imune ainda não sejam totalmente elucidados, 
o processo tem características muito definidas, que podem 
ser assim resumidas:
• imunidade não esterilizante que mantém níveis de 
parasitemia abaixo de um limiar de patogenicidade, 
determinando infecções assintomáticas;
• imunidade dependente de exposição contínua ao para­
sito, sendo perdida por indivíduos imunes após cerca 
de 1 ano, na ausência de exposição.
A história natural de m alária por P. vivax tem sido 
recentemente caracterizada por meio de extensos estudos 
longitudinais realizados no sudeste asiático e em ilhas 
da Oceania. Padrão similar àquele observado para áreas 
hiper-holoendêmicas para o P. falciparum tem sido obser­
vado: formas clínicas com complicações graves são mais 
frequentes em crianças menores que 5 anos enquanto ado­
lescentes e adultos tendem a desenvolver infecções mais 
brandas com parasitemias mais baixas e ausência gradual 
de sintomas.
Em áreas com baixos níveis de transmissão, como no 
Brasil, espera-se que crianças e adultos sejam igualmente 
acometidos e a m alária grave por P. fa lciparum ocorra 
principalmente quando o diagnóstico é tardio. Pelas carac­
terísticas migratórias da população exposta, indivíduos não 
imunes, de diferentes idades, podem ser suscetíveis à ino­
culação de esporozoítos. Na quase totalidade desses casos, 
é observada doença clínica de intensidade variável e, fre­
quentemente, vários episódios sucessivos de malária, tanto 
por P. falciparum quanto por P. vivax. Entretanto, casos 
assintomáticos por ambas as espécies têm sido descritos 
nos últimos anos.Os mecanismos envolvidos na determi­
nação desse status imunológico em populações brasileiras 
ainda não são totalmente esclarecidos.
M ecan ism os d a R esp o sta Im u n e 
A d q u irid a
Durante a fase aguda da malária é desencadeada uma 
potente resposta imune dirigida contra os diferentes está­
gios evolutivos do parasito. Assim, sabe-se que a imuni­
dade naturalmente adquirida é espécie-específica e também 
estágio-específica.
Os esporozoítos induzem uma resposta imune que 
resulta na produção de anticorpos dirigidos contra antíge- 
nos de sua superfície, em particular contra a proteína CS. 
Acredita-se que tais anticorpos ajam bloqueando a mobili­
dade necessária à invasão da célula hospedeira. Entretanto, 
o envolvimento de anticorpos anti-CS na proteção adqui­
rida contra malária ainda não está bem definido. A pesquisa 
de tais anticorpos tem sido utilizada, em áreas endêmicas, 
para avaliar a exposição aos m osquitos infectados, ou 
melhor, a intensidade de transmissão de malária.
Durante a fase de desenvolvim ento intra-hepático, 
o parasito também é capaz de funcionar como alvo da 
resposta imune. Durante esta fase do desenvolvimento 
intracelular do parasito, os mecanismos celulares parecem 
atuar diretamente através da citoxicidade de linfócitos ou 
indiretamente através de citocinas, como o interferon gama 
(IFN-y), interleucina (IL) 1 e IL6, e o fator de necrose 
tumoral alfa (TNF-a).
Muito se tem feito no sentido de identificar os meca­
nismos imunes envolvidos na premunição. Experimentos 
de transferência passiva de anticorpos realizados na década 
de 1960, no Gâmbia, demonstraram claramente que anti­
corpos contra as formas sanguíneas estão envolvidos nessa 
imunidade protetora. Nos anos de 1990, esses experimen­
tos foram repetidos, confirmando que IgG purificada de 
soros de adultos imunes (área hiperendêm ica) é capaz 
de controlar a infecção por P. fa lciparum em crianças, 
reduzindo a parasitemia e protegendo-as de doença grave. 
Análise in vitro e in vivo dos efeitos dos anticorpos pro­
tetores tem mostrado que pelo menos dois mecanismos 
estão envolvidos:
1. participação de anticorpos opsonizantes que promo­
vem a fagocitose de eritrócitos infectados;
2. participação de anticorpos citofílicos (subclasses 
IgGl e IgG3 no homem) que se ligam a monócitos 
e promovem a inibição do crescimento do parasito
166 CAPÍTULO 17
intraeritrocítico, não requerendo para isso contato 
entre células efetoras e eritrócitos infectados. Nesse 
caso, o que ocorre é a atuação de TN F-a liberado 
por monócitos ativados, que impedirá o desenvol­
vimento das formas sanguíneas no interior da célula 
hospedeira. Para confirmar essas observações expe­
rimentais, estudos soroepidemiológicos foram con­
duzidos em áreas holoendêmicas, demonstrando que 
os anticorpos citofílicos são predominantes nos soros 
dos indivíduos protegidos, enquanto as subclasses 
não citofílicas (IgG2, IgG4 e IgM) predominam entre 
indivíduos não protegidos.
Apesar dos anticorpos contra as formas sanguíneas 
<-;m considerados um importante fator na eliminação do 
:i*asito, a imunidade mediada por células contribui nesse 
r r cesso. Células T CD4+ desempenham um papel central 
z c controle da infecção malárica. Durante a fase eritrocí- 
~ca da infecção, linfócitos T CD4+ produzem IFN-y que 
ssdmula a resposta de células B e a produção de anticor- 
que promovem a eliminação de eritrócitos infectados, 
le.ulas T CD4+ também são importantes para o controle 
: : parasito durante o desenvolvim ento pré-eritrocítico 
n r . ando células T CD8+ específicas. Contudo, respostas 
rrim atórias excessivas desencadeadas durante a infecção 
icdem induzir quadros graves da doença.
ratogfenia
Apenas o ciclo eritrocítico assexuado é responsável 
ce rs manifestações clínicas e patologia da malária. A pas- 
sigem do parasito pelo fígado (ciclo exoeritrocítico) não 
í r-r.ogênica e não determina sintomas. A destruição dos 
-eitos e a consequente liberação dos parasitos e de seus 
■eabólitos na circulação provocam uma resposta do hos- 
jecerro, determinando alterações morfológicas e funcionais 
-servadas no indivíduo com malária.
A remoção das hemácias infectadas ou a captação do 
rrrcen to malárico (hemozoína) circulante por macrófagos 
s c ènicos resulta na ativação de receptores da resposta 
rm-re inata do paciente e, consequentemente, em liberação 
j£ grande quantidade de citocinas. As citocinas circulantes 
~c_zirão os paroxismos inflamatórios clássicos, conhecidos 
■aço ataque malárico, e a expressão de moléculas de ade- 
ãc relas células endoteliais, que irão mediar o sequestro 
t e bemácias parasitadas nos capilares. Esse sequestro de 
e.tos infectados interrompe o fluxo de sangue, pro- 
mrsendo a formação de microcoágulos sanguíneos, lesões 
anncceliais e rupturas nas paredes microvasculares, levando 
t extravasamento de líquido para o interstício e inflamação 
tecõual local. Em larga escala, esses mecanismos contri- 
K n para o desconforto respiratório agudo, a insuficiência 
' r t i l aguda e a m alária cerebral, que são complicações 
E n es da malária, principalmente quando o P. falciparum 
: _ espécie causadora. Uma vez que o P. vivax parasita pre­
ferencialmente os reticulócitos, o sequestro dessas células 
niectadas é menos intenso, e tais complicações são menos 
uns. Hemólise de eritrócitos não infectados, absor- 
_i: de hemácias alteradas por macrófagos esplénicos e 
c licidade eritropoiética induzida por citocinas resultam, 
requentemente, em anemia. A hemoglobina livre catalisa
o estresse oxidativo, levando à hipóxia e à acidose láctica, 
promovendo a acidose metabólica, que é agravada pela 
função renal alterada.
Os mecanismos determinantes das diferentes formas 
clínicas da m alária baseiam-se, fundamentalmente, em 
fenômenos patogênicos.
D estru ição d o s E ritrócitos P a rasitados
O processo de destruição dos eritrócitos está presente 
em todos os tipos de malária e em maior ou menor grau 
participam do desenvolvimento da anemia. Entretanto, na 
maior parte dos casos, a anemia não se correlaciona com 
a parasitemia, indicando que a sua gênese seja causada 
por outros fatores, como a destruição de eritrócitos não 
parasitados pelo sistema imune ou por aumento da eritro- 
fagocitose esplénica, a participação de autoanticorpos com 
afinidades tanto para o parasito quanto para o eritrócito e a 
disfunção da medula óssea estimulada por ação de citocinas 
(diseritropoiese).
Toxicidade R esu ltan te da Liberação 
d e C itocinas
Durante a fase aguda da malária, ocorrem ativação 
e mobilização de células imunocompetentes que produ­
zem citocinas que agirão direta ou indiretamente sobre o 
parasito, mas que podem ser nocivas para o hospedeiro. A 
febre, por exemplo, é resultado da liberação de pirogênio 
endógeno pelos m onócitos e macrófagos, ativados por 
produtos do parasito. Recentemente, um material glicoli- 
pídico, com propriedades semelhantes à toxina bacteriana, 
foi identificado entre os metabólitos liberados após ruptura 
do esquizonte. Esta substância, assim como a hemozoína, 
é capaz de induzir liberação de citocinas (fator de necrose 
tumoral-TNF, IL-1, IL-6 e IL-8) pelas células do sistema 
monocítico/macrofágico e, possivelmente, células endote­
liais. Estas citocinas estão associadas a muitos dos sintomas 
da malária aguda, particularmente a febre e o mal-estar.
A concentração de diversas citocinas, especialmente 
TNF-a, está elevada tanto na malária causada por P. vivax 
quanto na por P. fa lciparum . Sua associação com pior 
prognóstico na malária falciparum já foi demonstrada por 
diferentes estudos, porém não foi possível estabelecer uma 
relação de causa-efeito para as complicações observadas. 
Acredita-se que esta citocina atue de forma direta sobre 
o endotélio e, de forma indireta, induzindo moléculas de 
citoaderência. Como consequência da lesão endotelial, pode 
haver extravasamento de líquido para o espaço intersticial 
de estruturas nobres, como os alvéolose glomérulos, pro­
duzindo manifestações de malária grave pulmonar e renal, 
respectivamente.
Outras ações tóxicas das citocinas já foram demons­
tradas na malária grave. Sua ação inibitória da gliconeogê- 
nese é responsável pela hipoglicemia, e seus efeitos sobre 
a placenta são responsáveis pela gravidade da malária na 
gestação, tanto para a mãe quanto para o feto.
Já foi demonstrado que as citocinas aumentam a produ­
ção de óxido nítrico pelos leucócitos, músculo liso, micró-
-T U LO 17 167
glia e endotélio vascular, através da enzima sintase. Sendo 
o óxido nítrico um potente inibidor da função celular, esta 
substância tem sido recentemente implicada na patogenia 
de algumas complicações da malária grave, principalmente 
o coma.
S equ estro Aos E ritrócitos P a rasitados 
na R ed e C api lar
Durante o desenvolvim ento esquizogônico sanguí­
neo, o P. falciparum induz uma série de modificações na 
superfície da célula parasitada, que permitem a sua adesão 
à parede endotelial dos capilares. Este fenômeno de citoa- 
derência é mediado por proteínas do parasito expressas na 
superfície dos eritrócitos infectados (proteína 1 de mem­
brana do eritrócito do P. falciparum ou PfEMPl), formando 
protuberâncias ou knobs. Diferentes moléculas do hospe­
deiro participam do processo de adesão celular, sendo o 
antigeno de diferenciação leucocitária (CD36), a molécula 
de adesão intercelular (ICAM-1) e a condroitina sulfato A 
(CSA) as mais importantes. ICAM-1 parece ser o principal 
ligante no cérebro, CD36 na microcirculação de diferentes 
órgãos e CSA na placenta. Diferentes parasitos podem se 
ligar a um número variável de combinações de receptores 
do hospedeiro. TNF-a e outras citocinas podem estimular a 
expressão de moléculas de adesão, principalmente ICAM-1, 
nos capilares cerebrais. O fenômeno de adesão celular 
também é observado entre eritrócitos parasitados e não 
parasitados, formando as chamadas “rosetas”. As moléculas 
envolvidas na formação de “rosetas” incluem certos carboi- 
dratos dos grupos sanguíneos A/B e CD36.
A citoaderência endotelial e o fenômeno de formação 
de rosetas ocorrem principalmente nas vênulas do novelo 
capilar de órgãos vitais (substância branca do cérebro, cora­
ção, fígado, rins, intestino). Dependendo da intensidade, 
podem levar à obstrução da microcirculação e consequente 
redução do fluxo de oxigênio, ao metabolismo anaeróbico 
e à acidose láctica. São alvos dessa agressão o cérebro, os 
rins e o fígado, cujos danos são responsáveis pelas com­
plicações de malária cerebral, insuficiência renal aguda e 
hepatite, tão comuns nos quadros de malária grave. Pode 
ocorrer ainda lesão no endotélio capilar, alterando a sua 
permeabilidade e desencadeando a cascata da coagulação 
(coagulação intravascular disseminada), que pode compli­
car com fenômenos hemorrágicos graves (Figura 17.4).
FICURA 17.4. Alteração vascular cerebral em paciente de 
malária pelo P. falciparum: corte de cérebro (A) e miocárdio 
(B) mostrando obstrução capilar por eritrócitos parasitados 
(aumento: 1 .OOOx).
É interessante notar que o sequestro dos eritrócitos 
parasitados representa, pelo menos em parte, um meca­
nismo de escape do parasito, evitando a sua destruição no 
baço. Uma evidência de que o baço tem papel relevante na 
modulação da citoaderência é o fato de pacientes esplenec- 
tomizados apresentarem no sangue periférico, eritrócitos 
deformados ou alterados, e parasitados com todos os está­
gios de desenvolvimento do P. falciparum.
L esã o C apilar p o r D eposição de 
Lm unocom plexos
Em infecções crônicas por P. malariae é descrita a 
ocorrência de glomerulonefrite transitória e autolimitada, 
a qual se apresenta com síndrome nefrótica. A lesão glo­
merular é produzida pela deposição de imunocomplexos e 
componentes do complemento nos glomérulos, alterando a 
sua permeabilidade e induzindo perda maciça de proteína.
Q u a d ro C lín ico
O período de incubação de malária varia de acordo 
com a espécie de plasm ódio, sendo de 9-14 dias para 
o P. falciparum, 12-17 dias para o P. vivax, 18-40 para o 
P. malariae e 16-18 dias para o P. ovale. Uma fase sinto­
mática inicial, caracterizada por mal-estar, cefaleia, cansaço 
e mialgia, geralmente precede a clássica febre da malária. 
Estes sintomas são comuns a m uitas outras infecções, 
não permitindo um diagnóstico clínico seguro. O ataque 
paroxístico agudo (acesso malárico), coincidente com a 
ruptura das hemácias ao final da esquizogonia, é geralmente 
acompanhado de calafrio e sudorese. Esta fase dura de 15 
minutos a 1 hora, sendo seguida por uma fase febril, com 
temperatura corpórea podendo atingir 41°C ou mais. Após 
um período de 2 a 6 horas, ocorre defervescência da febre 
e o paciente apresenta sudorese profusa e fraqueza intensa. 
Depois de algumas horas, os sintomas desaparecem e o 
paciente sente-se melhor.
Após a fase inicial, a febre assume um caráter intermi­
tente relacionado com o tempo de ruptura de uma quanti­
dade suficiente de hemácias contendo esquizontes maduros. 
Portanto, a periodicidade dos sintomas é relacionada com o 
tempo de duração dos ciclos eritrocíticos de cada espécie de 
plasmódio: 48 horas para P. falciparum, P. vivax e P. ovale 
e 72 horas para P. malariae. Entretanto, a constatação desta 
regularidade é pouco comum nos dias atuais, em decor­
rência de tratamento precoce, realizado ainda na fase de 
assincronismo das esquizogonias sanguíneas. Desta forma, 
o padrão mais observado é o da febre irregular cotidiana.
M alária N ã o C om plicada
As manifestações clínicas mais frequentemente obser­
vadas na fase aguda são comuns às quatro espécies que 
parasitam os humanos. Em geral, os acessos maláricos 
são acompanhados de intensa debilidade física, náuseas e 
vômitos. Ao exame físico, o paciente apresenta-se pálido 
e com o baço palpável. Em áreas de transmissão intensa, 
como na África, a malária é considerada a principal causa 
de febre em crianças. Entretanto, no Brasil, onde a malária
----
..
C
CAPÍTULO 17
Tabela 17.2
Principais Sintomas Referidos por 183 Indivíduos 
Malária Aguda, Residentes em Área Endêmica de Malária, 
Mato Grosso, 1996
:■ ntomas Clínicos Número de Indivíduos 
Avaliados
%
Cetaleia 68 42,0
'•Valgia 51 31,5
--aqueza 44 27,2
t: -e 25 15,4
sastralgia 23 14,2
.ambalgia 22 13,6
Txiteira 10 6,2
Náusea 10 6,2
Calafrio 10 6,2
.comete principalmente adultos, a febre nem sempre é 
-iíerida pela totalidade dos pacientes, principalmente se 
a sofreram várias infecções no passado (Tabela 17.2). 
•lesmo assim, é importante que os profissionais de saúde 
;ae atuam em áreas não endêmicas, mantenham alto nível 
ás suspeição da doença para qualquer indivíduo com febre 
e com história de viagem recente para a área endêmica de 
—alária. Sabendo-se que em alguns casos a sintomatologia 
rode preceder a patência parasitária, é importante o segui­
mento desses pacientes por alguns dias, antes de se excluir 
: diagnóstico de malária.
A anemia, apesar de frequente, apresenta-se em graus 
■ ariáveis, sendo mais intensa nas infecções por P. fa lci- 
zarum. Estima-se que cerca de 20% dos pacientes com 
malária tenham hematócrito inferior a 35% na fase aguda 
ia doença. Durante a fase aguda da doença é comum a 
:corrência de herpes simples labial.
Em áreas endêmicas, quadros prolongados de infecção 
podem produzir manifestações crônicas da malária. Um 
ruadro conhecido como esplenomegalia reativa da malária 
pode ocorrer em alguns adolescentes e adultos jovens alta­
mente expostos à transmissão. Esses indivíduos apresentam 
volumosa esplenomegalia, hepatomegalia, anemia, leucope- 
n a e plaquetopenia, sendo importante realizar o diagnóstico 
diferencial com a leishmaniose visceral, esquistossomose 
lepatoesplênica ou leucemias. Apesar de o parasito não ser 
detectado pelas técnicas usuais de diagnóstico, os níveis de 
IgM total e IgG antiplasmódio são elevados nesses casos e 
a síndrome regride após o uso prolongado de antimaláricos.
Proteinúria acentuada,hipoalbum inem ia e edema 
podem ocorrer em infecções não tratadas pelo P. malariae 
i síndrome nefrótica da malária causada pelo P. malariae).
j)Ialária G rave e C om plicada
Adultos não imunes, bem como crianças e gestantes, 
podem apresentar m anifestações mais graves da infec­
ção, podendo ser fatal no caso de P. falciparum. Embora 
por muito tempo considerado como causador de doença 
benigna, o P.vivax tem sido relacionado, cada vez mais,
a quadros clínicos graves de doença. Já foram re la tad : s 
casos de coma, insuficiência renal aguda, edema pulmonar 
agudo, insuficiência hepática e hemorragias em pacientes 
infectados apenas com o P. vivax, sugerindo um novo com­
portamento de virulência dessa espécie nos últimos anos.
A hipoglicemia, o aparecimento de convulsões, vômi­
tos repetidos, hiperpirexia, icterícia e distúrbio da consciên­
cia são indicadores de pior prognóstico e podem preceder 
as seguintes formas clínicas da malária grave e complicada:
• M alária cerebral: estima-se que ocorre em cerca 
de 2% dos indivíduos não imunes, parasitados pelo 
P. falciparum. Os principais sintomas são uma forte 
cefaleia, hipertermia, vômitos e sonolência. Em crian­
ças ocorrem convulsões. O paciente evolui para um 
quadro de coma, com pupilas contraídas e alteração 
dos reflexos profundos.
• Insuficiência renal aguda: caracteriza-se pela redu­
ção do volume urinário a menos de 400 mL ao dia e 
aumento da ureia e da creatinina plasmáticas. E mais 
frequente em adultos que em crianças, e tem sido 
descrita como a complicação grave mais frequente de 
áreas de transmissão instável, como o Brasil.
• Edema pulmonar agudo: é particularmente comum 
em gestantes e inicia-se com hiperventilação e febre 
alta. As formas mais graves caracterizam-se por in­
tensa transudação alveolar, com grave redução da 
pressão arterial de oxigênio (síndrome da angústia 
respiratória do adulto).
• Hipoglicemia: mais frequente em crianças, ocorre 
geralmente em associação com outras complicações 
da doença, principalm ente a m alária cerebral. Os 
níveis de glicose sanguínea são inferiores a 30 mg/dL 
e a sintomatologia pode estar ausente ou ser masca­
rada pela sintomatologia da malária.
• Icterícia: definida como coloração amarelada da pele 
e mucosa, em decorrência do aumento da bilirrubina 
sérica. Pode resultar de hemólise excessiva ou com­
prometimento da função hepática na malária grave.
• Hemoglobinuria', caracterizada por hemólise intravas­
cular aguda maciça, acompanhada por hiper-hemoglo- 
binemia e hemoglobinúria, ocorre em alguns casos de 
malária aguda e também em indivíduos que tiveram 
repetidas formas de m alária grave por P. fa lc ip a ­
rum. O paciente apresenta urina colúria acentuada, 
vômitos biliosos e icterícia intensa. Necrose tubular 
aguda com insuficiência renal é a complicação mais 
frequente e que pode levar à morte.
E p id em iologfia
A malária é uma doença que ocorre nas áreas tropi­
cais e subtropicais do mundo. Entretanto, sua distribuição 
nessas regiões não é homogênea. E considerada endêmica, 
quando existe uma incidência relativam ente estável de 
casos no decorrer de muitos anos sucessivos, e epidêmica, 
quando ocorre agravam ento periódico ou ocasional da 
curva endêmica, com número de casos superior àquele 
esperado para o mesmo período. Classicamente, a ende- 
micidade de uma região é definida com base no índice
CAPÍTULO 17
esplénico, o qual é determinado pela proporção de crianças 
entre 2 e 10 anos com baço palpável:
• Hipoendêmica: índice esplénico inferior a 10%;
• Mesoendêmica: índice esplénico entre 11-50%;
• Hiperendêmica: índice esplénico entre 51-75%;
• Holoendêmica: índice esplénico superior a 75%.
No entanto, esse índice não é adequado para áreas 
onde a transmissão não é intensa e nem perene. Assim uma 
outra forma de avaliar epidemiologicamente a malária é 
feita pelo seu perfil de incidência no decorrer do tempo. 
Pode ser considerada como estável, se o nível de trans­
missão é alto e não sofre oscilação no decorrer dos anos, 
embora flutuações sazonais possam ocorrer. Nessas áreas, 
é comum a aquisição de imunidade coletiva, sendo infre­
quente o aparecimento de epidemia. Já nas áreas de malária 
instável, como é o caso do Brasil, é comum a variação 
anual da incidência, podendo ocorrer epidemias, já que a 
maior parte da população exposta permanece vulnerável ao 
parasito. Por isto, para a determinação da endemicidade da 
doença em nosso país, o Programa Nacional de Controle 
da Malária adota classificação geográfica de risco com base 
na incidência anual: áreas de alto, médio e baixo riscos, 
quando a incidência anual for superior a 50, entre 10 e 50 
e inferior a 10 casos/l.000 habitantes, respectivamente. 
Esses diferentes níveis de endemicidade são determinados 
por fatores que interferem na dinâmica de transmissão da 
malária e que se associam a diferentes níveis de risco para 
adquirir a doença. São eles:
• fatores biológicos, que incluem cada elo da cadeia de 
transmissão: vetor, homem, parasito;
• fatores ecológicos, que compreendem as condições 
am bientais que podem favorecer ou d ificu ltar a 
transmissão;
• fatores socioculturais, que determinam as atitudes e 
os comportamentos dos agrupamentos humanos;
• fatores econômicos e políticos.
Das 400 espécies de mosquitos anofelinos já descritas, 
aproximadamente 80 podem transmitir malária ao homem 
e 45 delas são consideradas vetores em potencial. Sabe-se 
que a transmissão não ocorre em temperaturas inferiores 
a 16°C ou acima de 33°C e nem em altitudes superiores a 
2.000 m, condições estas que impossibilitam o desenvol­
vimento do ciclo esporogônico no mosquito. Condições 
que favorecem o ciclo de transmissão do parasito no inseto 
vetor são a alta umidade relativa do ar (acima de 60%) e 
temperaturas entre 20-30°C. Nessas condições, a esporogo- 
nia dura cerca de 1 semana e o mosquito pode sobreviver 
por muito tempo após se alimentar de um hospedeiro infec­
tado apresentando gametócitos circulantes. Outro aspecto 
relevante é a densidade vetorial que, associada à preferên­
cia alimentar do inseto, determina a capacidade vetorial dos 
transmissores de malária.
Fatores associados ao hospedeiro vertebrado estabele­
cem a suscetibilidade relativa de um indivíduo à infecção 
pelo plasmódio. Em áreas de alta transmissão de malária, 
crianças e adolescentes são considerados as principais fon­
tes de infecção para o mosquito vetor, por apresentarem
níveis de gametócitos circulantes superiores àqueles obser­
vados entre indivíduos adultos imunes. Por outro lado, são 
as crianças e os adolescentes as maiores vítimas da infecção 
malárica. O nível de imunidade naturalmente adquirida 
depende das taxas de transmissão em uma dada área, sendo 
evidente em situações de hiper-holoendemicidades.
Aspectos relacionados com o comportamento de popu­
lações residentes em áreas malarígenas também apresentam 
papel relevante na determinação da dinâmica de transmis­
são. No Brasil, a malária apresenta distribuição heterogênea 
e dependente das atividades ocupacionais desenvolvidas 
por populações expostas na Amazônia. Por exemplo, a 
infecção é frequente entre garim peiros e trabalhadores 
envolvidos em projetos agropecuários e de colonização. 
Outra situação epidemiológica influenciada pelo comporta­
mento humano, comum em nosso meio, é aquela observada 
entre migrantes que se aglomeram na periferia das grandes 
cidades, desencadeando um processo de pauperização 
da doença. As más condições de habitação associadas à 
proximidade dos criadouros de mosquitos favorecem a 
instalação de focos epidêmicos. Este é, por exemplo, o 
caso da periferia das cidades de Belém e Manaus, estados 
do Pará e Amazonas, respectivamente, onde a expansão 
urbana desordenada tem aumentado consideravelmente nos 
últimos anos.
S itu a ç ã o A tu a l da M alária e 
P ersp ectiva para o S e u C o n tro le
Atualmente são registrados no mundo cerca de 200 
milhões de casos de m alária a cada ano. Deste númeroalarmante, 90% se concentram na África tropical, com 
aproximadamente 400.000 mortes, principalmente entre 
crianças menores de 5 anos de idade (80%). O restante está 
distribuído nas Américas Central e do Sul, sudeste Asiático 
e ilhas da Oceania (Figura 17.5). (World Malaria Report 
2013 -W H O , 2014.)
Na América Latina, o maior número de casos é verifi­
cado na Amazônia brasileira, com registro atual de cerca de 
150 a 200 mil casos/ano. O desenvolvimento intensificado 
da Amazônia nas décadas de 1970, 1980 e 1990 acelerou o 
processo migratório, atraindo moradores de outras regiões 
do país, em decorrência dos projetos de colonizações e 
expansão da fronteira agrícola, construção de estradas e 
hidrelétricas, projetos agropecuários e extração de ma­
deira e mineração. Nessa região, as precárias condições 
socioeconômicas da população migrante determinaram a 
rápida expansão da doença. Em 2014, 143.552 casos da 
doença foram registrados no Brasil, sendo 99,9% deles 
na Amazônia Legal (divisão política do território nacional 
que engloba nove estados: Amazonas, Pará, Acre, Roraima. 
Rondônia, Amapá, Mato Grosso, Tocantins e Maranhão i 
(Figura 17.6). Do total de casos, 84% foram causados pele 
P. vivax e 16% pelo P. falciparum. O P. malariae é de ocor­
rência rara e seu diagnóstico microscópico pelo esfregaç: 
espesso de sangue é, com grande frequência, confundid: 
como P. vivax. Destacaram-se pela intensidade de trans­
missão os estados do Acre, Amazonas e Amapá (Malária: 
Monitoramento dos casos no Brasil, 2014. Boletim Epi- 
demiológico, Volume 46 N° 25 - 2015.)
170 CAPÍTULO 17
âsos confirmados por 1.000 habitantes 
■ I > 100 H 10-50 CU] 0,1-1 c m
■ I 50-100
-_________________
i-io c m 0,01 Fonte: WHO, 2014
îCURA 17.5. Distribuição da malária no mundo, segundo a área de ocorrência e países com registros de casos, 2014.
□ Sem transmissão
■ Baixo risco Médio risco■ I Alto risco
Fonte: Sinan/SVS/MS e Sivep-Malária/SVS/MS
FKiORA 17.6. Classificação das áreas de risco para malária segundo a incidência parasitária anual (IPA), Brasil, 2014.
lA -m jL O 17
De forma geral, a população dos assentamentos ocorri­
dos na Região Amazônica se caracteriza por uma reduzida 
imunidade à malária, apresentando, assim, elevada taxa 
de morbidade. Pelas características climático-ambientais 
e pelas formas de vida da população, as medidas tradicio­
nais de controle, com base principalmente na aplicação de 
inseticidas residuais contra o mosquito vetor, têm efeito 
reduzido nessas regiões. Dentro desta perspectiva, é clara 
a importância de se adaptarem as medidas de controle às 
condições epidem iológicas específicas de cada região. 
Sendo assim, a partir de 1993, o Brasil vem colocando em 
prática a estratégia global de controle integrado - “uma 
ação conjunta e permanente do governo e da sociedade, 
dirigida à eliminação ou redução de riscos de adoecer ou 
morrer de malária” - conforme a Conferência Ministerial 
de Amsterdã (outubro de 1992). Essa estratégia visa preve­
nir a mortalidade e aliviar as perdas sociais e econômicas 
produzidas pela doença, mediante o fortalecimento dos 
níveis regionais e locais de atenção à saúde. Estes objetivos 
deverão ser alcançados por meio de:
• diagnóstico precoce e tratamento imediato dos casos;
• uso de medidas seletivas contra vetores;
• detecção oportuna de epidemias;
• avaliação regular da situação local da malária, pelo 
constante monitoramento dos fatores de risco.
Como resultado desse esforço, o país tem demonstrado 
sucesso no combate à malária nos últimos anos e já cami­
nha, juntamente com outros 24 países, rumo ao ambicioso 
objetivo de eliminação da doença no mundo até 2030. No 
entanto, considerando o número alarmante de casos ainda 
incidentes no mundo, percebe-se que controlar a transmis­
são de malária nos países em desenvolvimento continua 
sendo um grande desafio e um projeto em longo prazo. 
Nas últimas décadas, muito esforço tem sido dedicado à 
descoberta de novos inseticidas e de drogas antimaláricas e 
também à busca de uma vacina protetora. Esses temas serão 
discutidos ao final deste capítulo.
D ia g n ó s tic o da M alária
O diagnóstico de certeza da infecção malárica só é 
possível pela demonstração do parasito, ou de antígenos 
relacionados, no sangue periférico do paciente.
D iagn óstico Clínico
Por orientação dos program as oficiais de controle, 
em situações de epidemia e em áreas de difícil acesso da 
população aos serviços de saúde, indivíduos com febre são 
considerados portadores de malária. Como referido ante­
riormente, no item Manifestações Clínicas, os sintomas da 
malária são inespecíficos, não se prestando à distinção entre 
a malária e outras infecções agudas do homem. Além disso, 
indivíduos semi-imunes ao plasmódio podem ter parasitos 
da malária, mas sem sintomas da doença, como ocorre 
nas áreas hiperendêmicas (África, ao sul do Saara), onde 
a parasitemia pode ocorrer em 60 a 70% da população em 
qualquer momento e em quase 100% após exames repeti­
dos. Mesmo no Brasil, onde a malária é hipoendêmica e a
transmissão é instável, é possível detectar parasitemia por 
plasmódio entre garimpeiros, desmatadores e populações 
ribeirinhas da Amazônia persistentemente assintomáticos.
O elemento fundamental no diagnóstico clínico da 
malária, tanto nas áreas endêmicas quanto nas não endêmi­
cas, é estar alerta para a possibilidade da doença. Como a 
distribuição geográfica da doença não é homogênea, nem 
mesmo nos países onde a transmissão é elevada, toma-se 
importante, durante a elaboração do exame clínico, resgatar 
informações sobre a área de residência ou relato de viagens 
indicativas de exposição ao parasito. Além disso, informa­
ções sobre transfusão de sangue ou uso de agulhas conta­
minadas podem sugerir a possibilidade de malária induzida.
D iagn óstico L abora toria l
A despeito do grande avanço nas técnicas imuno- 
lógicas de diagnóstico ocorrido nas últimas décadas, o 
diagnóstico da malária continua sendo feito pela tradicio­
nal pesquisa do parasito no sangue periférico, seja pelo 
método do esfregaço espesso (gota espessa) ou delgado 
de sangue. Estas técnicas baseiam-se na visualização do 
parasito pela microscopia ótica, após coloração com corante 
vital (azul-de-metileno ou Giemsa). Estes são os únicos 
m étodos que perm item a diferenciação específica dos 
parasitos a partir da análise da sua morfologia e das altera­
ções provocadas no eritrócito infectado. Em função de sua 
simplicidade de realização, seu baixo custo e sua eficiência 
diagnostica, o exame da gota espessa tem sido utilizado 
em todo o mundo para o diagnóstico específico da malária.
A determinação da densidade parasitária pode ser útil 
para a avaliação prognostica e deve ser realizada em todo 
paciente com malária, especialmente nos portadores de 
P. falciparum. Para tal, o exame-padrão da gota espessa 
será de 100 campos m icroscópicos, exam inados com 
aumento de 750-1.000 vezes, o que equivale a 0,20 mL 
de sangue. Um método semiquantitativo de avaliação da 
parasitemia, expressado em “cruzes” é então obtido, con­
forme se segue:
• +/2 = 40 a 60 parasitos por 100 cam pos de gota 
espessa
• + = 1 parasito por campo de gota espessa
• ++ = 2-20 parasitos por campo de gota espessa
• +++ = 21-200 parasitos por campo de gota espessa
• ++++ = mais de 200 parasitos por campo de gota 
espessa
A diferenciação específica dos parasitos é importante 
para a orientação do tratamento da malária. Uma vez que 
o P. falciparum completa o seu ciclo eritrocítico assexuado 
aderido ao endotélio capilar, a sua detecção no exame do 
sangue periférico é suspeitada quando apenas trofozoítos e 
gametócitos são visualizados. Em contrapartida, a visua­
lização de todos os estágios de desenvolvimento de ciclo 
sanguíneo na gota espessa sugere P. vivax, P. malariae ou 
P. ovale. As características de diferenciação dessas três 
espécies são mais bem visualizadas pelo exame do esfre­
gaço sanguíneo, e podem ser observadasna Tabela 17.1 e 
nas Figuras 17.7A-C.
CAPÍTULO '*
FIGURA 17.7A. Morfologia das formas sanguíneas de R falciparum: (1) eritrócito não infectado; (2), (3) e (4) trofo- 
zoítos jovens; (5) e (6) trofozoítos maduros; (7), (8), (9) e (10) esquizontes; (11) microgametócito; (12) macroga- 
metócito. As formas 5 a 10 não são visualizadas em esfregaços sanguíneos obtidos de sangue humano periférico. 
(Coloração: Giemsa.)
FIGURA 17.7B. Morfologia das formas sanguíneas de R vivax: (1) e (2) trofozoítos jovens; 
(3) e (4) trofozoítos maduros; (5) e (6) esquizontes; (7) e (8) macrogametócitos; (9) 
microgametócito.
CAPÍTULO 17 173
o
 .
* * 1
|
V *
FIGURA 17.7C. Morfologia das formas sanguíneas de P. malariae: (1) eritrócito não infectado; (2) trofozoíto 
jovem; (3) e (4) trofozoítos maduros; (5) e (6) esquizontes; (7) macrogametócito; (8) microgametócito.
Apesar de sua inquestionável vantagem, o diagnóstico 
parasitológico da malária pela gota espessa é dependente 
dos seguintes fatores:
• habilidade técnica no preparo da lâmina, seu manu­
seio e coloração;
• qualidade ótica e iluminação do microscópio;
• competência e cuidado por parte do microscopista;
• capacidade de detecção de parasitem ia igual ou 
superior a 10 a 20 parasitos/microlitro de sangue, 
quando 100 campos microscópicos são examinados 
por microscopista devidamente treinado.
Realizar o diagnóstico específico de malária atendendo 
a todos esses quesitos é impraticável em muitos locais onde 
a malária ocorre, seja pela precariedade dos serviços de 
saúde seja pela dificuldade de acesso da população aos cen­
tros de diagnósticos. Por essa razão, nos últimos anos, méto­
dos rápidos, práticos e sensíveis vêm sendo desenvolvidos.
M étodos de diagnóstico rápido da m alária também 
têm sido utilizados, principalmente em áreas remotas ou 
em caso de epidemias. São métodos imunocromatográficos 
com anticorpos monoclonais e policlonais dirigidos contra 
a proteína 2 rica em histidina do P. falciparum (PfHRP-2) 
e contra as enzimas desidrogenase do lactato (pDHL) e 
aldolase das quatro espécies de plasmódio. A combinação 
desses anticorpos em um mesmo teste traz a vantagem 
de diferenciar o P. fa lciparum das demais espécies, as 
quais são identificadas como não P. falciparum pelo teste 
e é particularmente importante em países onde as várias 
espécies de plasmódio coexistem. Além disso, a pDHL é 
uma enzima intracelular produzida em abundância pelos 
parasitas vivos, o que permite diferenciar entre fase aguda 
e convalescença da infecção. Estão disponíveis diferentes
produtos comerciais para testes de diagnóstico rápido da 
malária, que têm diferentes capacidades na detecção do 
parasito. Possuem alta sensibilidade (quando a parasitemia 
é superior a 200 parasitos/mm3 de sangue) e alta especifici­
dade, sendo úteis para a confirmação diagnostica da malária 
em locais onde não existem técnicos qualificados para o 
exame microscópico. Uma desvantagem, entretanto, é não 
permitir o diagnóstico de uma infecção mista.
A reação em cadeia de polimerase (PCR) é um método 
laboratorial que amplifica o DNA do parasito e permite a 
detecção e a identificação das espécies de Plasmodium. O 
teste ainda não é empregado na rotina clínica e geralmente 
é usado em pesquisas ou para confirmar o diagnóstico em 
situações de dúvida. E útil no caso de parasitemias baixas 
ou infecções mistas, quando a microscopia do sangue pode 
ser menos precisa. O custo ainda limita seu uso em muitas 
regiões onde a malária é endémica.
T ratam en to
O tratamento adequado e oportuno da malária é hoje a 
principal ferramenta para o controle da doença, pois além 
de reduzir o sofrimento e evitar a morte dos pacientes, con­
tribui significativamente para a redução da transmissão do 
parasito a outras pessoas. Antes do surgimento da resistência 
do P. falciparum à cloroquina, esta droga era utilizada para 
as quatro espécies de plasmódio que parasitam o homem. 
Hoje, além da cloroquina, o P. falcipanrm apresenta resis­
tência a diversos outros antim aláricos, tornando o seu 
tratamento um dilema para o médico e um desafio para as 
autoridades de saúde responsáveis pelo controle da malária
O tratamento da malária visa à interrupção da esqui- 
zogonia sanguínea, responsável pela patogenia e por mani­
festações clínicas da infecção. Entretanto, pela diversidade
do 
prc 
no 
ove 
abc 
end 
pelt 
do i
class
(
i
á
(
a
Idade/Pe
6 meses-; 
3-8 anos/' 
9-14 anos 
& 15 anos
- Comprir 
de acoro
- Sempre i
- No primi
- Para criar
- Recomen
- Não adm,
Tra
Idade/Peso
6-11 meses/5 
1-5 anos/9-17
6-11 anos/18-, 
- 1 2 anos/> ;
- Comprimido 
f apresentad
- Sempre dar f
- Para crianças
- Recomenda-s 
Não adminish
174 CAPÍTULO 17 CAPÍTULO 17
do seu ciclo biológico, é também objetivo da terapêutica 
rroporcionar a erradicação de formas latentes do parasito 
-o ciclo tecidual (hipnozoítos) das espécies P. vivax e P. 
vale, evitando assim as recaídas tardias. Além disso, a 
ibordagem terapêutica de pacientes residentes em áreas 
radèmicas pode visar também à interrupção da transmissão, 
relo uso de drogas específicas contra as formas sexuadas 
20 P. falciparum.
As principais drogas antimaláricas podem ser assim 
classificadas:
• pelo seu grupo químico em arylaminoálcoois (qui­
nina, mefloquina e halofantrina), 4-aminoquinolinas 
(cloroquina e amodiaquina), 8-aminoquinolinas (pri- 
maquina), peróxido de lactona sesquiterpênica (deri­
vados da artemisinina) , naftoquinonas (atovaquona) e 
antibióticos (tetraciclina, doxiciclina e clindamicina)
• pelo seu alvo de ação no ciclo biológico do parasito 
em esquizonticidas teciduais ou hipnozoiticidas (cura 
radical do P. vivax e P. ovale), esquizonticidas san­
guíneos (promovem a cura clínica), gametocitocidas 
(bloqueia a transmissão) e esporonticidas (impede 
a infecção pelos esporozoítos). Infelizmente, até o
momento, nenhuma droga deste último grupo é dis­
ponível para uso em humanos.
A decisão de como tratar o paciente com malária deve 
ser precedida de informações sobre os seguintes aspectos:
• espécie de plasmódio: pelo perfil variado de sucetibi- 
lidade do P. falciparum aos antimaláricos;
• idade do paciente: pelo pior prognóstico da malária 
na infância, além de alguns antimaláricos serem con- 
traindicados nessa faixa etária;
• história de exposição anterior à infecção: indivíduos 
não imunes (primoinfectados) tendem a apresentar 
formas mais graves da doença;
• gravidade da doença: pela necessidade de drogas 
injetáveis e com ação mais rápida sobre os parasitos;
• possibilidade de gestação, quando mulher em idade 
fértil.
No Brasil, o tratamento da malária é objeto de cons­
tante vigilância pelo Ministério da Saúde, o qual distribui 
gratuitamente os medicamentos antimaláricos e preconiza 
os esquemas terapêuticos mostrados nas Tabelas 17.3 e 17.4.
ido da 
;ão do 
itemia 
:cifici- 
ralária 
para o 
é não
íétodo 
mite a 
um. O 
mente 
co em 
naixas 
: pode 
nuitas
Tabela 17.3
Tratamento das Infecções por Plasmodium falciparum com a Combinação de Artemeter + Lumefantrina durante 3 Dias
Número de Comprimidos/Dia
Idade/Peso 1° Dia 2- Dia - Dia
Manhã Noite Manhã Noite Manhã Noite
6 meses-2 anos/5-14 kg 1 1 1 1 1 1
3-8 anos/15-24 kg 2 2 2 2 2 2
9-14 anos/25-34 kg 3 3 3 3 3 3
> 1 5 anos/> 35 kg 4 4 4 4 4 4
- Comprimido: 20 mg de artemeter e 120 mg de lumefantrina. É apresentado em uma carteia individual, em quatro tipos de embalagem, 
de acordo com o peso ou idade das pessoas.
- Sempre dar preferência ao peso para a escolha da dose.
- No primeiro dia, a segunda dose pode ser administrada em intervalo de 8 a 12 horas.
- Para crianças pequenas, esmagar o comprimido para facilitar a administração, podendo ingerir o comprimido com água ou leite.
- Recomenda-se administrar o comprimido junto com alimentos.
- Não administrar a gestante durante o primeiro trimestre de gravidez, nem crianças menores de 6 meses.
Tratamento das Infecções por Plasmodium falciparum coma Combinação de Artesunato + Mefloquina durante 3 Dias
îoje a 
além 
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âo do 
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t para 
mem. 
resis- 
D seu 
ira as 
ilária. 
squi- 
nani- 
idade
Número de Comprimidos/Dia
Idade/Peso 7a Dia 2* Dia 3S Dia
Infantil Infantil Infantil
6-11 meses/5-8 kg 1 1 1
1 -5 anos/9-1 7 kg 2 2 2
Adulto Adulto Adulto
6-11 anos/18-29 kg 1 1 1
> 1 2 anos/> 30 kg 2 2 2
- Comprimido infantil: 25 mg de artesunato e 50 mg de mefloquina; comprimido adulto: 100 mg de artesunato e 200 mg de mefloquina. 
É apresentado em uma cartela individual, em quatro tipos de embalagem, de acordo com o peso ou idade das pessoas.
- Sempre dar preferência ao peso para a escolha da dose.
- Para crianças pequenas, esmagar o comprimido para facilitar a administração, podendo ingerir o comprimido com água ou leite.
- Recomenda-se administrar o comprimido junto com alimentos.
- Não administrar a gestantes durante o primeiro trimestre de gravidez, nem a crianças menores de 6 meses.
LO 17 CAPÍTULO 17 175
Tabela 17.4
Tratamento das Infecções por Plasmodium vivax e R ovale com Cloroquina em 3 Dias e Primaquina em 7 Dias
Idade/Peso
Número de Comprimidos por Medicamento por Dia
1- Dia 2“ Dia 3a Dia 4'2 ao 7a Dias
Cloroquina
Primaquina
Infantil
Cloroquina
Primaquina
Infantil
Cloroquina
Primaquina
Infantil
Primaquina
Infantil
6-11 meses/5-9 kg 1/2 1 1/4 1 1/4 1 1/2
1-3 anos/10-14 kg 1 2 1/2 1 1/2 1 1
4-8 anos/15-24 kg 1 2 1 2 1 2 2
Cloroquina
Primaquina
Adulto
Cloroquina
Primaquina
Adulto
Cloroquina
Primaquina
Adulto
Primaquina
Adulto
9-11 anos/25-34 kg 2 1 2 1 2 1 1
12-14 anos/35-49 kg 3 2 2 2 2 2 1
>15 anos/>50 kg 4 2 3 2 3 2 2
- Cloroquina: comprimidos de 150 mg; primaquina infantil: comprimidos de 5 mg e primaquina adulto: comprimidos de 75 mg.
- Sempre dar preferência ao peso para a escolha da dose.
- Todos os medicamentos devem ser administrados em dose única diária.
- Administrar os medicamentos preferencialmente às refeições.
- Não administrar primaquina para gestantes ou crianças menores de 6 meses.
- Se surgir icterícia, suspender a primaquina.
- Se o paciente tiver mais de 70 kg, ajustar a dose de primaquina.
Tratamento das M alárias Causadas por 
P. vivax, P. ovale e P. m alariae
As malárias causadas pelo P. vivax, P. ovale e P. mala­
riae devem ser tratadas com a cloroquina. Embora nível 
considerável de resistência do P. vivax à cloroquina já seja 
observado no sudeste asiático, ainda é infrequente nas 
demais áreas endêmicas do mundo. Esta droga é ativa con­
tra as formas sanguíneas e também contra os gametócitos 
dessas espécies. Entretanto, não possui ação contra o ciclo 
tecidual do P. vivax e do P ovale. Em geral, a cloroquina 
é de baixa toxicidade, sendo muito bem tolerada pelos 
pacientes e inócua quando utilizada na gravidez.
Para se conseguir a cura radical da malária causada 
por P. vivax ou P. ovale é necessária a associação de um 
equizonticida tecidual, a primaquina, para atuar sobre os 
seus hipnozoítos. Pelo seu rápido metabolismo no fígado, 
as doses terapêuticas desse medicamento precisam ser 
repetidas durante 7 (0,5 mg/kg/dia) ou 14 (0,25 mg/kg/ 
dia) dias para o sucesso terapêutico. Em consequência da 
toxicidade da primaquina, a baixa adesão dos pacientes 
ao tratamento tem contribuído para aumentar a ocorrência 
de recaídas.
A primaquina é ativa contra os gametócitos de todas 
as espécies de plasmódios humanos. Desta forma, o seu 
uso contribui ainda para bloquear a transmissão da malária 
para o mosquito vetor. Outra característica atribuída a essa 
droga é a sua capacidade de agir como profilática causal, ou 
seja, destruir os esporozoítos antes de sua interiorização nos 
hepatócitos. Contudo, a droga não é recomendada para esse 
fim, em decorrência de sua alta toxicidade, principalmente 
nas pessoas com deficiência da enzima G6PD.
Tratamento da Malária Causada pelo 
P. fa lciparum
Após o surgimento da resistência do P. falciparum 
à cloroquina, constantes mudanças têm sido observadas 
no perfil de resposta deste plasmódio aos antimaláricos 
convencionais. Nos últimos anos, a Organização Mundial 
de Saúde tem recomendado a combinação de diferentes 
antimaláricos como estratégia para tratar a malária cau­
sada pelo P. falciparum . O princípio fundamental dessa 
estratégia é o reconhecimento do potencial antimalárico 
sinergístico ou aditivo de duas ou mais drogas, com vistas 
a incrementar a eficácia e também retardar o desenvolvi­
mento da resistência aos componentes da combinação.
A partir de 2007, o Ministério da Saúde brasileiro vem 
recomendando a associação de artemeter + lumefantrina 
e de artesunato + mefloquina como esquemas de primeira 
escolha para o tratamento da malária não complicada pelo 
P. falciparum. Ambos apresentam eficácia e tolerabilidade 
comprovadas em outras áreas endêmicas do mundo e tem 
contribuído para a redução da transmissão desta espécie de 
parasito em nosso meio.
O artemeter e o artesunato são medicamentos deri­
vados da artemisinina, que é um princípio ativo extraído 
de uma planta chinesa denominada Artemisia annua, tra­
dicionalmente utilizada como antitérmico e antimalárico 
naquela região. São muito bem tolerados, existindo relatos 
esporádicos dos seguintes efeitos colaterais: sonolência, 
distúrbios gastrointestinais, zumbido, reticulocitopenia. 
neutropenia, elevação das enzimas hepáticas e alterações do 
eletrocardiograma, incluindo bradicardia e prolongamento 
do intervalo QT. Em animais, podem ser teratogênicos.
176 CAPÍTULO 17
A associação artemeter + lumefantrina e artesunato + 
-efloquina são contraindicadas no primeiro trimestre da 
gravidez. No entanto, podem ser usadas durante o segundo 
í terceiro trimestres, devendo-se considerar o custo-be- 
refício do tratamento, isto é, a gravidade da paciente e a 
mpossibilidade do uso de quinina isolada ou associada à 
: ndamicina. Também não deve ser usada por mulheres 
em lactação, nem por crianças com menos de 5 kg, já que 
~ão se conhecem os seus efeitos para recém-nascidos e 
ictentes. Náusea, desconforto abdominal, cefaleia, tonteira 
c prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma são 
seus principais efeitos colaterais.
Embora eficaz contra o P. falciparum, a combinação 
te quinina + doxiciclina está associada à menor adesão dos 
racientes e à maior frequência de efeitos colaterais. Por 
550, representa atualmente o esquema de segunda escolha 
rara o tratamento dessa espécie de Plasmodium, devendo 
ser indicada quando não há disponibilidade ou indicação 
ros esquemas contendo derivados de artemisinina. Sua 
itilização em áreas de transmissão ativa da doença deve 
ser complementada com fármacos gametocitocidas, visando 
i mterrupção da transmissão. Nesse caso, a primaquina, 
.r ic o medicamento com ação sobre os gametócitos do 
? falciparum, deve ser administrada na dose de 0,75 mg/ 
ig . em uma única tomada no 6- dia de tratamento. A qui- 
rrna pode causar o “cinchonismo”, que se caracteriza por 
zumbido, audição abafada, algumas vezes vertigem e ton- 
r_ra. Em geral, esses sintomas se desenvolvem no segundo 
:u terceiro dia do tratamento e, quando não muito intensos, 
ião obrigam a suspensão da medicação e são reversíveis. 
Ds outros efeitos colaterais limitam-se, geralmente, aos 
sistemas cardiovascular (hipotensão arterial), gastrointes- 
m al e nervoso central. No eletrocardiograma pode ocorrer 
prolongamento do intervalo QT e QRS. Aparecem como 
consequência de infusão muito rápida e, também, por causa 
ia acumulação que se segue à administração oral. Outras 
manifestações menos frequentes são plaquetopenia e ane­
mia hemolítica. Injeções intramusculares de quinina podem 
causar dor local, necrose focal e formação de abscesso.
Para os casos graves de malária por P. falciparum indi­
cam-se os derivados da artemisinina como primeira opção e 
a quinina como opção alternativa. Nesses casos, as vias de 
administração parenteral devem ser preferidas, sendo intra­
muscular para o artemeter e endovenosa para o artesunado 
e para