Linfomas e Mielomas. Ref teórico: Fundamentos em Hematologia

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Resumo: Linfoma e Mieloma. Ref. teórico: Fundamentos em hematologia 
Disciplina: Hematologia 
Curso: Medicina
Período: Quinto 
Aluno(a): Ana Lívia de Souza Barbosa
1. Introdução
Para compreender e caracterizar o linfoma, é necessário saber que o nosso sistema imune é formado por órgãos linfoides que são a medula óssea, o baço, o timo, os linfonodos e alguns tecidos linfoides espalhados pelo organismo como mucosa intestinal e pulmões (ABBAS; LICHTMAN, 2007)
 Tais órgãos linfoides podem ser divididos em órgãos linfoides primários e secundários, de modo que, nos órgãos linfoides primários, as células são formadas e maturadas e tais órgãos são caracterizados pela medula óssea e pelo timo. Já os órgãos linfoides secundários são os locais onde será mais provável que as células imunes (linfócitos) encontrem patógenos invasores específicos. Tais órgãos secundários são formados principalmente pelo sistema linfático, pelos linfonodos e pelo baço. 
O linfonodo, de uma maneira geral, é formado por uma região medular e uma região cortical. Na área mais externa do córtex, há a presença dos folículos onde se concentram os linfócitos B; e na área mais interna do córtex concentram-se os linfócitos T. De um modo geral, há uma maior concentração de linfócitos T nos linfonodos, o que se opõem à situação do baço: a concentração de linfócitos B é maior. Nesses órgãos linfoides periféricos, em especial, nos linfonodos, quando o patógeno é apresentado aos linfócitos, esses passam a sofrer um processo de expansão clonal. Nesse processo de expansão clonal, os linfócitos se replicam e se diferenciam a fim de se tornarem ainda mais efetivos na eliminação do antígeno. Quando essa replicação acaba gerando células mutantes e neoplásicas que não são destruídas, gera-se o processo de Linfoma. 
Assim, linfoma é caracterizado por um grupo de doenças causadas por transformações neoplásicas as quais geram linfócitos malignos que se acumulam principalmente nos linfonodos , produzindo uma situação de linfonodopatia (HOFFBRAND; MOSS, 2011). Baseando-se na presença ou na ausência histológica de células de Reed-Sternberg (RS), os linfomas passaram a ser divididos em linfomas de Hodgkin e linfomas não Hodgkin, respectivamente. 
2. LINFOMA DE HODGKIN
	De acordo com a epidemiologia, tal linfoma tem uma maior incidência em adultos jovens e acomete mais homens do que mulheres. Em se tratando dos aspectos clínicos, existem diversos sinais e sintomas comuns da neoplasia. O primeiro deles é que o paciente costuma apresentar aumentos sem simetria de linfonodos periféricos nas áreas cervicais, axilares ou inguinais. Tais linfonodos costumas ser indolor, firmes e com aspecto e consistência de borracha. Em metade dos casos há a presença da esplenomegalia. Em pacientes com doença disseminada, pode haver sintomas sistêmicos como febre contínua ou cíclica, prurido, dor nas áreas acometidas ao ingerir álcool, fraqueza ou fadiga. 
	Em se tratando dos achados bioquímicos e hematológicos, o linfoma de Hodgkin é caracterizado por apresentar anemia normocítica normocrômica, sendo pouco comum a infiltração da medula óssea. Ainda se faz presente a neutrofilia, eosinofilia, já a linfopenia e a perda da imunidade celular costuma aparecer em casos em que a doença está avançada. A contagem de plaquetas oscila, sendo alta ou normal no início da doença e baixa na fase tardia. O paciente também pode apresentar aumento da velocidade de sedimentação globular e da desidrogenase láctica. 
	De um modo geral, há quatro subtipos histológicos da doença, sendo que, a célula Reed-Sternberg é imprescindível para o diagnóstico dos quatro subtipos. 
Classificação do Linfoma de Hodgkin
1. Esclerose nodular: Presença de bandas de colágenos que envolvem nódulos de tecido anormal. Eosinofilia presente 
2. Riqueza linfocítica: Há poucas células de RS, tipo nodular é difuso e número linfocitário grande
3. Celularidade Mística: Muitas células de RS e número linfocitário é moderado
4. Depleção linfocitária: Padrão reticular com dominância de células de RS com um padrão de fibrose difusa. 
	Em se tratando do tratamento, o mesmo vai depender do estadiamento do câncer. Para saber o estadiamento, será necessário o exame físico com exames laboratoriais (hemograma, mielograma, velocidade de sedimentação globular) com presença de Raio X e Tomografia Computadorizada (TC). Em geral, os pacientes são classificados em A ou B de acordo com a presença ou não de sintomas constitucionais já citados, como febre, fraqueza ou sudorese. 
	A escolha do tratamento é feita de acordo com o estágio da doença e com a divisão clínica em A ou B. Os tratamentos de escolha são quimioterapia e radioterapia. A radioterapia é usada para pacientes no estágio l e llA da doença, já a quimioterapia cíclica é usada nas fases lll e lV da doença e em pacientes no estágio l e ll com doença volumosa. A combinação mais usada é a composta por Adriamicida, Bleomicida, Vimplastina e Dacarbazina (ABVD). Com relação ao prognóstico, o mesmo vai depender da histologia, da idade e do estágio. Num geral, o Score Prognóstico Internacional é útil com aqueles que estão com a doença em estágio avançado. Num geral, os efeitos tardios do linfoma são preocupantes, pois câncer tardios de pulmão e de mama parecem estar atrelados à radioterapia. 
 
3. LINFOMA NÃO HODGKIN (LNH)
Esse tipo de linfoma é a quarta neoplasia mais incidente nos EUA, sendo a nona causa de morte por câncer no sexo masculino e a sétima no sexo feminino. Além disso, tal neoplasia vem aumentando nos últimos anos, de modo que, o que parece ser parcialmente explicado pela AIDS e por fatores ambientais (ARAÚJO et al., 2008) Na maior parte dos diagnósticos, as células B são representadas como neoplásicas, a apresentação clínica são mais variáveis do que as do Linfoma de Hodgkin e o LNH apresenta um grande grupo de tumores linfoides clonais que costumam se apresentar de modo extranodal. 
	Os clínicos subdividem os LNH em baixo e alto graus. Os de alto graus são caracterizados por tumores altamente proliferativos e fatais, já os de baixo grau são bem-tolerados. Com relação aos aspectos clínicos da doença, a mesma pode ser caracterizada por linfonodopatia superficial sendo assimétrico, indolor e periférico. Sintomas sistêmicos como febre, sudorese e perda de peso são menos comuns do que no Linfoma Hodgkin; em alguns casos há sintomas como dor de garganta devido à envolvimento orofaríngeo. Manifestações das citopenias como anemia e neutropenia são presentes em pacientes com acometimento difuso da medula óssea. Acometimento abdominal como hepatoesplenomegalia e sintomas abdominais agudos devido ao envolvimento do trato gastrointestinal também é muito recorrente. 
	A investigação definitiva se dá através do exame histopatológico de biópsia excisional ou tru-cut do linfonodo acometido. Aspirações com agulha, exame morfológico, análise imunofenotípica e genética podem ser usados como auxílio. Nos achados laboratoriais pode-se observar a presença de anemia e trombocitopenia nas doenças com envolvimento da medula óssea; as células linfomatosas podem ser encontradas no sangue periférico de alguns pacientes; o LDH sérica costuma ser elevado em doença que se prolifera rapidamente. Num geral, deve pesquisar anti-HIV nos pacientes acometidos com a doença. Em se tratando do estadiamento, observa-se que ele é igual ao descrito para o Linfoma de Hodgkin; além disso, o teste para HIV e o exame da medula óssea por aspiração e biópsia também são necessários. 
	Num geral, os subtipos de LNH são divididos entre os de baixo grau e os de alto grau. 
Linfomas de baixo grau 
1. Linfoma linfocítico de células pequenas: não há citopenia por envolvimento da medula óssea e a maioria dos pacientes são idosos, não havendo necessidade de tratamento. 
2. Linfoma linfoplasmocítico: a células de origem aparenta ser um Linfócito B pós-germinal com as características de Linfócito B de memória para o IgM. Doença rara. A complicação comum é hiperviscosidade, podendo apresentar distúrbio de visão. Anemia, neuropatia,dispneia e insuficiência cardíaca podem ser presentes no início da doença. O achado do pico sérico de IgM monoclonal com infiltração da MO ou linfonodos é parte principal do diagnóstico. O tratamento varia de acordo com o estágio da doença, podendo ir desde a quimioterapia combinada até ao transplante de células-tronco autólogas ou alogências. 
3. Linfoma de zona marginal: se origina das células B da zona marginal dos folículos germinais. A classificação é dada de acordo com o sítio anatômico acometido , de modo que, o linfoma MALT gástrico é o mais comum e pode estar atrelado à Helicobacter Pylori. A esplenectomia é útil para pacientes com esplenomegalia. Quimioterapia e radioterapia também são usados. 
4. Linfoma folicular: acometendo 25% dos casos de LNH, é causada por uma translocação t a qual provoca a expressão do gene BCL-2. O envolvimento da MO é bastante comum. O linfonodopatia indolor é a queixa inicial dos pacientes e o tratamento pode ser feito com radioterapia, de modo que, a quimioterapia não tem relato de que que cure
5. Linfoma de células do manto: nesse caso há a expressão aumentada de ciclina D1, de modo que, o gene da ciclina é justaposto ao gene da cadeia pesada da imunoglobulina. O que predomina no quadro clínico são as linfonodopatias. 
6. Doenças de cadeia pesada: doença rara em que as células neoplásicas secretam apenas cadeias pesadas de imunoglobulinas incompletas. Os sintomas são síndrome de má-absorção. 
Linfomas de alto grau 
1. Linfoma difuso de células B grande: Característica clínica é a linfonodopatia de progressão acelerada podendo ter infiltração para a MO, TGI, cérebro, etc. Doença volumosa, AIDS e história prévia de doença de baixo grau, podem reduzir o prognóstico. A alteração mais comum que gera a doença envolve o gene BCL-6 no cromossomo 3q27.Rituximabe combinado ao CHOP são a base do tratamento. Em doenças localizadas usa-se radioterapia e quimioterapia e essa última também é utilizada em pacientes com recidiva. A sobrevida é alta. 
2. Linfoma de Burkitt: Linfoma que pode estar associada à infecção pelo vírus Epstein-Barr. A causa da doença se deve ao fato de que a expressão do gene MYC é desregulada e o mesmo é expresso e partes do ciclo da célula em que deveriam estar desligado. O paciente costuma apresentar linfonodopatia volumosa na área da mandíbula, sendo mais comum em crianças. O tratamento é feito com quimioterapia, incluindo metotrexano, citarabina e ciclofosfamida
3. Linfoma primário do SNC: tumor raro com maior índice em idosos e pacientes com AIDS. A disfunção da cognição devido ao tratamento com quimioterapia e radioterapia é uma complicação não descartada. 
4. Linfoma linfoblástico: acomete mais crianças e adultos jovens
5. Linfoma de células T: é constituído por um grupo heterogêneo e raro. Podemos destacar o linfoma de células T periféricas não específicas, linfonodopatia angioimunoblástica, misose fungoide, síndrome de Sesary, neoplasias histiocíticas e dendríticas, linfoma anaplástico de células grandes, linfoma de células T associado à enteropatia e linfoma de células T no adulto.
4. Mieloma 
O Mieloma é representado por células neoplásicas que se desenvolvem nas células plasmáticas que são responsáveis pela produção de anticorpo. De um modo geral, a paraproteinemia é caracterizada pela presença no soro de uma banda de imunoglobulina monoclonal, refletindo na síntese de Ig de apenas um único clone de plasmócitos, o que pode afetar o sistema imunológico. 
No caso do mieloma múltiplo, pode-se dizer que o mesmo é caracterizado por uma doença de caráter neoplásico e que é caracterizada pela presença de proteína monoclonal no soro ou na urina, dano tecidual relacionado e acúmulo de plasmócito clonal na MO. Acredita-se que a doença esteja relacionada à expressão desregulada ou aumentada da proteína ciclina D. O diagnóstico se baseia na presença da proteína monoclonal no soro ou na urina, no aumento clonal de plasmócitos na MO e no dano a tecido e órgãos. O dano tecidual é representado é representado pela hipercalcemia, insuficiência renal, anemia e lesões ósseas. Em alguns casos pode haver a presença de Mieloma assintomático. 
Em se tratando dos aspectos clínicos, os mesmos se destacam pela dor nos ossos devido à fraturas e colapsos ósseos; sintomas e sinais de anemia como a letargia; infecções recidivante, neutropenia, insuficiência renal e hipercalcemia. Além desses sintomas, é observado a hemorragia devido à falhas na coagulação por causa da proteína monoclonal; trombocitopenia e amiloidose com síndrome do túnel do carpo. 
Nos achados laboratoriais é observado a presença da paraproteína no soro ou urina, de modo que, com o processo de eletroforese, 60% das paraproteínas achadas nos casos de Mieloma são IgG. Também haverá o aumento de cadeias leves livres de Ig, as quais foram produzidas pelos plasmócitos mas não foram acopladas às cadeias pesadas. Essa análise de dosagem de cadeias leves livres, substitui a análise de paraproteínas urinárias. Também haverá um processo de imunoparesia no qual os níveis de IgG, IgA e IgM estarão reduzidos; anemia normocrômica e normocítica também estarão presentes. Em estágios mais avançados há a presença de neutropenia e trombocitopenia. A velocidade de sedimentação globular é muito alta, há aumento de plasmócitos na MO em alguns casos, lesões osteolíticas, aumento de cálcio sérico, hipoalbuminemia em casos avançados, beta2- microglobulina aumentada e aumento no número de cromossomos em metade dos casos. 
Com relação ao tratamento, o mesmo pode ser dividido em específico e de suporte. No tratamento específico faz opção ou pelo tratamento intensivo ou pelo tratamento não intensivo. No tratamento intensivo segue-se o tratamento quimioterápico CDT (4-6 cursos), coleta de células-tronco e transplante autólogo. Já no tratamento não intensivo utiliza-se alquilante melfalan junto com prednisolona, talidomida ou bertozomibe. O tratamento gera decaimento no número de paraproteínas e melhora de lesões ósseas. Com relação ao prognóstico, pacientes com uso de quimioterapia não intensiva tem uma sobrevida de 3 a 4 anos, podendo aumentar para 1 a 2 anos com o transplante autólogo. 
Além do mieloma, existem outros tumores de plasmócitos importantes como plasmocitoma solitário, leucemia plasmocítica, doença de cadeia pesada, gamopatia monoclonal de significação indeterminada, amiloidose, amiloidose AL sistêmica e síndrome de hiperviscosidade. 
5. Referências 
ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.. Imunologia Básica: Funções e distúrbios do sistema imunológico. 2. ed. United States: Elsevier, 2007. 354 p.
ARAÚJO, Luíz Henrique de Lima et al. Linfoma Não-Hodgkin de Alto Grau - Revisão da Literatura. Revista Brasileira de Cancerologia, Rio de Janeiro, v. 2, n. 54, p.175-183, jan. 2008.
HOFFBRAND, A. Victor; MOSS, Paul A.h.. Fundamentos em Hematologia. 6. ed. Estados Unidos: Wiley-blackwell, 2011.