F1 Farmacocinética

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Farmacocinética
Objetivos
● Geral
○ Conhecer os mecanismos de absorção, distribuição, metabolização e excreção que determinam a farmacocinética dos
fármacos.
● Específicos
○ Listar as etapas da farmacocinética dos fármacos;
○ Entender a importância das forma farmacêuticas nos processos de absorção;
○ Conhecer os mecanismos de absorção dos fármacos dependente de pH;
○ Entender os fatores que influenciam na distribuição dos fármacos;
○ Compreender as etapas e enzimas envolvidas na metabolização dos fármacos;
○ Relacionar as características dos fármacos com o processo de excreção.
Farmacologia
❖ Estudos de substâncias que interagem com sistemas vivos por meio de processos químicos,
especialmente por ligação a moléculas reguladoras e ativação ou inibição de processos corporais
normais.
❖ A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o fármaco, ao passo que a farmacodinâmica
descreve o que o fármaco faz no organismo.
Farmacocinética
❖ Quatro propriedades farmacocinéticas determinam o início, a intensidade e a duração da ação do
fármaco:
➢ Absorção: primeiro, a absorção
desde o local de administração permite
a entrada do fármaco (direta ou
indiretamente) no plasma.
➢ Distribuição: segundo, o fármaco
pode, então, reversivelmente, sair da
circulação sanguínea e distribuir-se nos
líquidos intersticial e intracelular.
➢ Biotransformação: terceiro, o
fármaco pode ser biotransformado no
fígado ou em outros tecidos.
➢ Eliminação: finalmente, o fármaco
e seus metabólitos são eliminados do
organismo na urina, na bile ou nas fezes. Usando o conhecimento das variáveis
farmacocinéticas, os clínicos podem eleger condutas terapêuticas ideais, incluindo via de
administração, dosagem, frequência e duração do tratamento.
❖ Absorção: Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente
sanguínea. A velocidade e a eficiência da absorção dependem do ambiente onde o fármaco é
absorvido, das suas características químicas e da via de administração (o que influencia sua
biodisponibilidade). Excetuando a via IV, as demais podem resultar em absorção parcial e menor
biodisponibilidade.
➢ Via de administração: é determinada primariamente pelas propriedades do fármaco (p. ex., hidro
ou lipossolubilidade, ionização) e pelos objetivos terapêuticos (p. ex., necessidade de um início
rápido de ação, necessidade de tratamento por longo tempo, ou restrição de acesso a um local
específico). As vias principais de administração de fármacos incluem a enteral, a parenteral e a
tópica, entre outras.
■ Enteral: A administração enteral, ou administração pela boca, é o modo mais seguro, comum,
conveniente e econômico de administrar os fármacos. O fármaco pode ser deglutido, por via
oral, ou pode ser colocado sob a língua (sublingual) ou entre a bochecha e a gengiva (bucal),
facilitando a absorção direta na circulação sanguínea.
● Oral: A administração oral oferece várias vantagens. Os fármacos orais são facilmente auto
administrados, e a toxicidade e/ou a dosagem excessiva podem ser neutralizadas com
antídotos como o carvão ativado. Porém, as vias envolvidas na absorção oral são as mais
complicadas, e o baixo pH do estômago inativa alguns fármacos. Uma ampla variedade de
preparações orais é disponibilizada, incluindo preparações revestidas (entéricas) e de
liberação prolongada.
● Sublingual e bucal: A colocação do fármaco sob a língua permite que ele se difunda na
rede capilar e, assim, entre diretamente na circulação sistêmica. A administração sublingual
tem várias vantagens, incluindo facilidade de administração, absorção rápida,
ultrapassagem do ambiente gastrintestinal (GI) hostil e capacidade de evitar a
biotransformação de primeira passagem. A via bucal (entre a bochecha e a gengiva) é
similar à via sublingual.
■ Parenteral: A via parenteral introduz o fármaco diretamente na circulação sistêmica. Ela é
usada para fármacos que são pouco absorvidos no trato GI (TGI) (p. ex., heparina) e para os
que são instáveis no TGI (p. ex., insulina). Essa administração também é usada no tratamento
do paciente impossibilitado de tomar a medicação oral (paciente inconsciente) ou quando é
necessário um início rápido de ação. Além disso, as vias parenterais têm maior
biodisponibilidade e não estão sujeitas à biotransformação de primeira passagem ou ao meio
GI agressivo. Elas também asseguram o melhor controle sobre a dose real de fármaco
administrada ao organismo. Contudo, as vias parenterais são irreversíveis e podem causar
dor, medo, lesões teciduais e infecções. As três principais vias de administração parenteral
são a intravascular (intravenosa ou intra-arterial), a intramuscular e a subcutânea.
■ Outras: inalação oral, inalação nasal, intratecal e intraventricular, tópica, transdérmica, retal.
OBS: Forma farmacêutica: a forma farmacêutica varia conforme a via de
administração. Ex: comprimido, cápsula, solução, suspensão, gel, pomada,
creme, adesivo.
➢ Mecanismos de absorção de fármacos a partir do TGI: Dependendo
das propriedades químicas, os fármacos podem ser absorvidos do TGI
por difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo ou
endocitose.
➢ Fatores que influenciam a absorção
■ Efeito do pH na absorção de fármacos: A maioria dos fármacos é
ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos (HA) liberam um próton
(H+), causando a formação de um ânion (A–). As bases fracas (BH+)
também podem liberar um H+. Contudo, a forma protonada dos
fármacos básicos, em geral, é carregada, e a perda do próton
produz a base (B) não ionizada.
● Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se estiver
não ionizado. Assim, para os ácidos fracos, a forma HA não
ionizada consegue permear através das membranas, mas o A–
não consegue. Para a base fraca, a forma não ionizada, B,
consegue penetrar através das membranas celulares, mas a BH+
protonada não consegue. Por isso, a concentração efetiva da forma permeável de cada
fármaco no seu local de absorção é determinada pelas concentrações relativas entre as
formas ionizada e não ionizada. A relação entre as duas formas é, por sua vez,
determinada pelo pH no local de absorção e pela força do ácido ou base fracos, que é
representada pela constante de ionização, o pKa. (Nota: o pKa é uma medida da força da
interação de um composto com um próton. Quanto menor o pKa de um fármaco, mais
ácido ele é. Ao contrário, quanto maior o pKa, mais básico ele é.) O equilíbrio de
distribuição é alcançado quando a forma permeável de um fármaco alcança uma
concentração igual em todos os espaços aquosos do organismo.
■ Fluxo de sangue no local de absorção: Os intestinos recebem um fluxo de sangue muito
maior do que o estômago, de modo que a absorção no intestino é favorecida ante a do
estômago. (Nota: o choque reduz drasticamente o fluxo sanguíneo aos tecidos cutâneos,
minimizando a absorção de administrações SC.)
■ Área ou superfície disponível para absorção: Com uma superfície rica em bordas em escova
contendo microvilosidades, o intestino tem uma superfície cerca de 1.000 vezes maior que a
do estômago; por isso, a absorção de fármacos pelo intestino é mais eficiente.
■ Tempo de contato com a superfície de absorção: Se um fármaco se desloca muito
rapidamente ao longo do TGI, como pode ocorrer em uma diarreia intensa, ele não é bem
absorvido. Contudo, qualquer retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino
reduz a sua velocidade de absorção. (Nota: a presença de alimento no estômago dilui o
fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o
alimento, em geral, é absorvido mais lentamente.)
■ Expressão da glicoproteína P: A glicoproteína P é uma proteína transportadora
transmembrana responsável pelo transporte de várias moléculas, incluindo fármacos, através
da membrana celular (Fig. 1.9). Ela é expressa em tecidos por todo o organismo, incluindo
fígado, rins, placenta, intestinos e capilares cerebrais, e está envolvida no transporte de
fármacos dos tecidos para o sangue. Ou seja, ela “bombeia” fármacos para fora das células.Assim, nas áreas de expressão elevada, a glicoproteína P diminui a absorção de fármacos.
Além de transportar vários fármacos para fora das células, ela também está associada com a
resistência a vários fármacos.
➢ Biodisponibilidade (relação com a dose)
■ A Biodisponibilidade representa a taxa e a extensão com que um fármaco administrado
alcança a circulação sistêmica. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco são administrados
por via oral, e 70 mg desse fármaco são absorvidos inalteradamente, a sua biodisponibilidade
é de 0,7, ou 70%. Conhecer a biodisponibilidade é importante para calcular a dosagem de
fármaco para vias de administração não IV.
■ Fatores que influenciam a biodisponibilidade: Em contraste com a administração IV, que
confere 100% de biodisponibilidade, a administração oral de um fármaco envolve
frequentemente biotransformação de primeira passagem. A biotransformação, além das
características físicas e químicas do fármaco, determina a velocidade e a extensão com que
ele alcança a circulação sistêmica.
● Biotransformação hepática de primeira passagem: Quando um fármaco é absorvido a
partir do TGI, primeiro ele entra na circulação portal antes de entrar na circulação
sistêmica. Se o fármaco é rapidamente biotransformado no fígado ou na parede intestinal
durante essa passagem inicial, a quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à
circulação sistêmica diminui. Isso é denominado biotransformação de primeira passagem.
(Nota: a biotransformação de primeira passagem pelo intestino ou fígado limita a eficácia
de vários fármacos quando usados por via oral. P. ex., mais de 90% da nitroglicerina é
destruida durante a biotransformação de primeira passagem. Assim, ela é administrada
primariamente por via sublingual ou transdérmica.) Fármacos com intensa
biotransformação de primeira passagem devem ser administrados em dosagem suficiente
para assegurar a quantidade necessária de fármaco ativo no local de ação desejado.
● Solubilidade do fármaco: Fármacos muito hidrofílicos são pouco absorvidos, devido à sua
impossibilidade de atravessar membranas celulares ricas em lipídeos. Paradoxalmente,
fármacos extremamente lipofílicos são também pouco absorvidos, pois são totalmente
insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não têm acesso à superfície das
células. Para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser basicamente lipofílico, mas
ter alguma solubilidade em soluções aquosas. Essa é uma das razões pelas quais vários
fármacos são ácidos fracos ou bases fracas.
● Instabilidade química: Alguns fármacos, como a benzilpenicilina, são instáveis no pH
gástrico. Outros, como a insulina, são destruídos no TGI pelas enzimas digestivas.
● Natureza da formulação do fármaco: A absorção do fármaco pode ser alterada por fatores
não relacionados com a sua estrutura química. Por exemplo, o tamanho da partícula, o tipo
de sal, o polimorfismo cristalino, o revestimento entérico e a presença de excipientes
(como os agentes aglutinantes e dispersantes) podem influenciar a facilidade da
dissolução e, por isso, alterar a velocidade de absorção.
➢ Tempo de absorção: a velocidade de absorção é definida pelo sítio de administração e pela
formulação do fármaco.
➢ Interação medicamentosa
❖ Distribuição: distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente
abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e, então, nas células dos
tecidos. Para fármacos administrados por via IV, onde não existe absorção, a fase inicial (isto é,
imediatamente após a administração até a rápida queda na concentração) representa a fase de
distribuição, na qual o fármaco rapidamente sai da circulação e entra nos tecidos (Fig. 1.12). A
passagem do fármaco do plasma ao interstício depende do débito cardíaco e do fluxo sanguíneo
regional, da permeabilidade capilar, do volume do tecido, do grau de ligação do fármaco às
proteínas plasmáticas e tissulares e da lipofilicidade relativa do fármaco.
➢ Fluxo sanguíneo: A taxa de fluxo de sangue para os capilares dos tecidos varia amplamente. Por
exemplo, o fluxo de sangue para os órgãos ricos em vasos (cérebro, fígado e rins) é maior do
que para os músculos esqueléticos. O tecido adiposo, a pele e as vísceras têm fluxo sanguíneo
ainda menor. A variação no fluxo de sangue explica parcialmente a curta duração da hipnose
produzida por um bólus de injeção IV de propofol. O elevado fluxo sanguíneo, junto com a
elevada lipossolubilidade do propofol, permite-lhe distribuição rápida ao SNC e produz
anestesia. A subsequente distribuição lenta aos músculos esqueléticos e ao tecido adiposo
diminui a concentração plasmática, de modo que a concentração elevada no SNC se reduz, e a
consciência é recuperada.
➢ Permeabilidade capilar: A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela
natureza química do fármaco. A estrutura capilar varia em termos de fração exposta da
membrana basal com junções com frestas entre as células endoteliais. No fígado e no baço, uma
fração significativa da membrana basal é exposta em razão de os capilares serem descontínuos
e grandes, através dos quais podem passar grandes proteínas plasmáticas. No cérebro, a
estrutura capilar é contínua, e não existem frestas (Fig. 1.13B). Para entrar no cérebro, o fármaco
precisa passar através das células endoteliais dos capilares do SNC ou ser transportado
ativamente.
■ Por exemplo, um transportador específico leva o fármaco levodopa para o interior do
cérebro. Em contraste, fármacos lipossolúveis entram facilmente no SNC, pois se dissolvem
na membrana das células endoteliais. Fármacos ionizados ou polares em geral fracassam
tentando entrar no SNC, pois não conseguem passar através das células endoteliais, as
quais não apresentam junção com frestas. Essas células intimamente justapostas formam
junções estreitadas que constituem a barreira hematencefática.
➢ Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e dos tecidos
■ Ligação a proteínas plasmáticas: A ligação reversível às proteínas plasmáticas fixa os
fármacos de forma não difusível e retarda sua transferência para fora do compartimento
vascular.
● A albumina é a principal proteína ligadora e pode atuar como uma reserva de fármaco (à
medida que a concentração do fármaco livre diminui, devido à eliminação, o fármaco
ligado se dissocia da proteína). Isso mantém a concentração de fármaco livre como uma
fração constante do fármaco total no plasma.
● Alfa glicoproteína ácida (ex: propanolol)
■ Ligação a proteínas dos tecidos: Vários fármacos se acumulam nos tecidos, levando a
concentrações mais elevadas no tecido do que no líquido extracelular e no sangue. Os
fármacos podem acumular como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos
nucleicos. Os fármacos também podem ser transportados ativamente aos tecidos. Os
reservatórios nos tecidos podem servir de fonte principal de fármaco e prolongar sua ação ou
causar toxicidade local ao fármaco (p. ex., a acroleína, metabólito da ciclofosfamida, pode
causar cistite hemorrágica porque se acumula na bexiga.)
➢ Lipofilicidade: A natureza química do fármaco influencia fortemente a sua capacidade de
atravessar membranas celulares. Os fármacos lipofílicos se movem mais facilmente através das
membranas biológicas. Esses fármacos se dissolvem nas membranas lipídicas e permeiam toda
a superfície celular. O principal fator que influencia a distribuição do fármaco lipofílico é o fluxo
de sangue para aquela área. Em contraste, os fármacos hidrofílicos não penetram facilmente nas
membranas celulares e devem passar através de junções com fendas.
➢ Volume de distribuição (V) = quantidade do fármaco no corpo/ concentração do fármaco no
sangue ou plasma (biodisponibilidade). O volume de distribuição aparente, Vd, é o volume de
líquido necessário para conter todo o fármaco do organismo na mesma concentração presente
no plasma. O Vd é calculado dividindo-se a dose que alcança a circulação sistêmica pela
concentração no plasma no tempo zero (C0):
● Vd = quantidade de fármacono organismo/C0
■ Embora o Vd não tenha base física ou fisiológica, pode ser útil para comparar a distribuição
de um fármaco com os volumes dos compartimentos de água no organismo.
■ Tipo de tecido - tecido adiposo
■ Idade: dependendo da idade a distribuição vai ser alterada. A quantidade de água corporal,
por exemplo, influencia na distribuição.
❖ Metabolismo: Logo que o fármaco entra no organismo começa o processo de eliminação. As três
principais vias de eliminação são biotransformação hepática, eliminação biliar e eliminação urinária.
Juntos, esses processos de eliminação diminuem exponencialmente a concentração no plasma. Ou
seja, uma fração constante do fármaco presente é eliminada por unidade de tempo (Fig. 1.14A). A
maioria dos fármacos é eliminada de acordo com uma cinética de primeira ordem, embora alguns,
como o ácido acetilsalicílico em doses altas, sejam eliminados de acordo com cinética de ordem
zero ou não linear. A biotransformação gera produtos com maior polaridade, que facilita a
eliminação. A depuração (clearance – CL) estima a quantidade de fármaco depurada do organismo
por unidade de tempo. A CL total é uma estimativa composta que reflete todos os mecanismos de
eliminação do fármaco.
➢ Cinética da biotransformação:
➢ Reações da biotransformação de fármacos: os rins não conseguem eliminar os fármacos
lipofílicos de modo eficiente, pois estes facilmente atravessam as membranas celulares e são
reabsorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, os fármacos lipossolúveis sao
primeiramente biotransformados no fígado em substâncias mais polares (hidrofílicas), usando
dois grupos gerais de reações, denominados fase I e fase II.
➢ Fase I: as reações de fase I convertem fármacos lipofílicos em moléculas mais polares,
introduzindo ou desmascarando um grupo funcional polar, como –OH ou –NH2. As reações de
fase I em geral envolvem redução, oxidação ou hidrólise. A biotransformação de fase I pode
aumentar ou diminuir a atividade farmacológica, ou ainda não ter efeito sobre ela oxidação,
redução, hidrólise. O fármaco começa a ser mais fácil de ser excretado, ganhando um formato
mais polar (hidrofílico).
■ Reações de fase I utilizando o sistema P450: As reações de fase I envolvidas com maior
frequência na biotransformação de fármacos são catalisadas pelo sistema citocromo P450
(também denominado oxidases microssomais de função mista). O sistema P450 é importante
para a biotransformação de vários compostos endógenos (como esteroides, lipídeos) e para a
biotransformação de substâncias exógenas (xenobióticos). O citocromo P450, designado
como CYP, é uma superfamília de isoenzimas contendo heme presentes na maioria das
células, mas principalmente no fígado e no TGI.
● Especificidade: Como há vários genes diferentes que codificam múltiplas enzimas, há
várias isoformas P450 diferentes. Essas enzimas têm a capacidade de modificar um grande
número de substratos estruturalmente distintos. Além disso, um fármaco individual pode
ser substrato para mais de uma isoenzima. Quatro isoenzimas são responsáveis pela
ampla maioria das reações catalisadas pelo P450: CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C8/9 e
CYP1A2.
◆ Quantidades consideráveis de CYP3A4 são encontradas na mucosa intestinal,
respondendo pela biotransformação de primeira passagem de fármacos como a
clorpromazina e o clonazepam.
■ Indutores: As enzimas dependentes de CYP450 são um alvo importante de interações
farmacocinéticas de fármacos. Uma dessas interações é a indução de isoenzimas
CYP-específicas. Xenobióticos (substâncias químicas que não são produzidas nem deveriam
estar presentes normalmente no organismo, como poluentes ambientais) podem induzir a
atividade dessas enzimas. Certos fármacos (p. ex., fenobarbital, rifampicina e carbamazepina)
são capazes de aumentar a síntese de uma ou mais isoenzimas CYP. Isso resulta no aumento
da biotransformação de fármacos e pode levar a reduções significativas nas concentrações
plasmáticas dos fármacos biotransformados por essas isoenzimas CYP, com concomitante
redução do efeito farmacológico. Por exemplo, a rifampicina, um fármaco antituberculose,
diminui de modo significativo a concentração plasmática dos inibidores de HIV protease,
diminuindo, assim, sua capacidade de suprimir a replicação do HIV. A erva-de-são-joão é um
fitoterápico amplamente usado e é um indutor potente da CYP3A4. Várias interações com
fármacos são relatadas devido ao uso simultâneo da erva-de-são-joão. A Figura 1.18 lista
alguns dos mais importantes indutores para isoenzimas CYP representativas.
● As consequências do aumento da biotransformação de fármacos incluem 1) menor
concentração do fármaco no plasma; 2) menor atividade do fármaco, se o metabólito é
inativo; 3) aumento da atividade, se o metabólito é ativo; e 4) redução do efeito terapêutico
do fármaco.
■ Inibidores: A inibição da atividade das isoenzimas CYP é uma fonte importante de interações
de fármacos que leva a efeitos adversos graves. A forma mais comum de inibição é pela
competição pela mesma isoenzima. Alguns fármacos, contudo, são capazes de inibir reações
das quais nem são substratos (p. ex., cetoconazol), provocando interações. Numeroso
fármacos são capazes de inibir uma ou mais vias de biotransformação CYP-dependente da
varfarina. Por exemplo, o omeprazol é um inibidor importante de três das isoenzimas CYP
responsáveis pela biotransformação da varfarina. Se os dois fármacos são tomados juntos, a
concentração plasmática de varfarina aumenta, levando ao aumento do efeito anticoagulante
e do risco de sangramentos. (Nota: os inibidores CYP mais importantes são eritromicina,
cetoconazol e ritonavir, pois inibem várias isoenzimas CYP.) Substâncias naturais também
podem inibir a biotransformação de fármacos inibindo a CYP3A4. Por exemplo, o suco de
toranja (grapefruit) inibe a CYP3A4 e leva a concentrações mais altas e/ou maior potencial de
efeitos tóxicos de fármacos, tais como nifedipina, claritromicina e sinvastatina, que são
biotransformados por esse sistema.
➢ Fase II: Esta fase consiste em reações de conjugação. Se o metabólito resultante da fase I é
suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins. Contudo, vários metabólitos de fase I
continuam muito lipofílicos para serem excretados. Uma reação subsequente de conjugação
com um substrato endógeno – como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou
aminoácido – produz um composto polar em geral mais hidrossolúvel e terapeuticamente
inativo. Uma exceção notável é o glicuronídeo-6-morfina, que é mais potente do que a morfina.
A glicuronidação é a reação de conjugação mais comum e mais importante. (Nota: os fármacos
que possuem um grupo –OH, –NH2 ou –COOH podem entrar diretamente na fase II e ser
conjugados sem uma reação de fase I prévia.) O fármaco conjugado altamente polar é então
excretado pelos rins ou pela bile.
■ Ocorre a glicuronidação, sulfatação, acetilação. O fármaco fica mais hidrossolúvel para ser
excretado, e o metabólito geralmente é inativado.
OBS: Tempo de meia-vida: tempo necessário para que a concentração do fármaco se reduza à
metade durante a eliminação. A depender da idade, o tempo de meia vida pode mudar. Por isso,
devemos ter cuidado ao administrar as doses tendo em vista que caso o tempo de meia vida seja
maior do que esperado pode causar toxicidade para o paciente.
OBS: Pró-fármaco: alguns fármacos por exemplo são vendidos de forma inativa e pelo metabolismo
são transformados na forma ativa (ex: prednisona - prednisolona)
❖ Excreção: Os fármacos devem ser suficientemente polares para serem eliminados do organismo. A
saída do fármaco do organismo ocorre por numerosas vias, sendo a eliminação na urina por meio
dos rins a mais importante. Pacientes com disfunção renal podem ser incapazes de excretar os
fármacos, ficando sujeitos ao risco de acumulá-los e apresentar efeitos adversos.
➢ Eliminação renal dos fármacos: A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve os
processos de filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva.■ Filtração glomerular: Os fármacos chegam aos
rins pelas artérias renais, que se dividem para
formar o plexo capilar glomerular. O fármaco livre
(não ligado à albumina) difunde-se através das
fendas capilares para o espaço de Bowman como
parte do filtrado glomerular (Fig. 1.19). A velocidade
de filtração glomerular (VFG) em geral é de 125
mL/min, mas pode diminuir significativamente na
doença renal. A lipossolubilidade e o pH não
influenciam a passagem dos fármacos para o
filtrado glomerular. Contudo, variações na VFG e a
ligação dos fármacos às proteínas afetam esse
processo.
■ Secreção tubular proximal: Os fármacos que não
foram transferidos para o filtrado glomerular saem
dos glomérulos através das arteríolas eferentes,
que se dividem formando um plexo capilar ao
redor do lúmen no túbulo proximal. A secreção
ocorre primariamente nos túbulos proximais por
dois mecanismos de transporte ativo que exigem
energia: um para ânions (p. ex., formas
desprotonadas de ácidos fracos) e outro para
cátions (p. ex., formas protonadas de bases fracas).
Cada um desses sistemas de transporte apresenta
baixa especificidade e pode transportar vários
compostos. Assim, pode ocorrer competição entre
fármacos pelos transportadores em cada um dos
sistemas. (Nota: prematuros e recém-nascidos não têm esse mecanismo secretor tubular
completamente desenvolvido e, assim, podem reter certos fármacos no filtrado glomerular.)
■ Reabsorção tubular distal: Enquanto o fármaco se desloca em direção ao túbulo contorcido
distal, sua concentração aumenta e excede à do espaço perivascular. O fármaco, se for
neutro, pode difundir-se para fora do lúmen, retornando à circulação sistêmica. A manipulação
do pH da urina, para aumentar a fração ionizada do fármaco no lúmen, pode ser feita para
minimizar a retrodifusão e, assim, aumentar a depuração de um fármaco indesejável. Como
regra geral, ácidos fracos podem ser eliminados alcalinizando a urina, ao passo que a
eliminação de bases fracas pode ser aumentada por acidificação da urina. Esse processo é
denominado prisão iônica. Por exemplo, um paciente apresentando dose excessiva de
fenobarbital (um ácido fraco) pode receber bicarbonato, que alcaliniza a urina e mantém o
fármaco ionizado, diminuindo, assim, a sua reabsorção.
■ Papel da biotransformação de fármacos: A maioria dos fármacos é lipossolúvel e, sem
modificação química, se difundiria para fora do lúmen tubular renal quando a sua
concentração no filtrado se tornasse maior do que a do espaço perivascular. Para minimizar
essa reabsorção, os fármacos são modificados basicamente no fígado em substâncias mais
polares por meio das reações de fase I e fase II. Os conjugados polares ou ionizados são
incapazes de difundir para fora do lúmen renal.