Farmacocinética - Farmacologia

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FARMACOCINÉTICA 
 A farmacocinética estuda os movimentos de um fármaco no organismo durante um 
determinado período. 
 A absorção do fármaco desde o local da administração (entrada) permite o acesso 
do agente terapêutico (seja direta ou indiretamente). O fármaco pode então 
reversivelmente sair da circulação sanguínea e distribuir-se nos líquidos intersticial e 
intracelular (distribuição). Muitos fármacos sofrem biotransformação, o fármaco pode 
então ser metabolizado no fígado, nos rins ou em outros tecidos. Finalmente, o fármaco 
e seus metabólitos são eliminados do organismo na urina, na bile ou nas fezes 
(eliminação). 
 Principal local de absorção de fármacos: fígado. 
 DOSE: quantidade de fármaco para causar determinado efeito. 
 DOSAGEM: diversas formas em que as substâncias podem ser apresentadas. 
 POSOLOGIA: é a frequência de administração de um medicamento, onde esta 
depende do tempo de meia-vida do medicamento. 
Mecanismo das interações químicas 
 FARMACOCINÉTICA: envolve as etapas de absorção, distribuição, metabolismo e 
eliminação. 
 FARMACODINÂMICA: receptor depende ou receptor independe (antiácidos, 
quelantes, diuréticos osmóticos e laxativos expansores). 
Classificação das interações 
farmacodinâmicas 
 ADITIVA: o efeito combinado de dois ou mais fármacos é igual a soma dos efeitos 
individuais destes fármacos. Normalmente o mecanismo de ação dos fármacos é o 
mesmo. 
 SINERGISMO: o efeito combinado de dois ou mais fármacos é maior do que a soma 
dos efeitos individuais destes fármacos. Normalmente tem mecanismos de ação 
diferentes. 
 → Exemplo: sulfametoxazol + trimetropina e codeína + paracetamol. 
 ANTAGONISMO: um fármaco diminui ou anula o efeito do outro fármaco. 
 → Exemplo: antiinflamatórios não esteroidais + furosemida. 
 POTENCIALICAÇÃO: aumento do efeito da substância tóxica quando administrado 
com uma substância não tóxica. Casos raros, sem explicação. 
Índice terapêutico 
 É a medida de segurança relativa de um fármaco. É a relação da dose que produz 
toxicidade com a dose que produz o efeito eficaz ou clinicamente desejado em uma 
população de indivíduos, onde: DL50 = dose do fármaco que produz efeito tóxico em 
metade da população e DE50 = dose do fármaco que produz uma resposta terapêutica 
ou desejada na metade da população. O índice terapêutico é, portanto, uma 
mensuração da segurança do fármaco, pois, um valor elevado indica que existe uma 
grande margem entre as doses que são efetivas e as que são tóxicas. 
𝐼𝑇 =
𝐷𝐿50
𝐷𝐸50
 
 Dessa forma, quanto maior o IT, mais seguro é o fármaco. A partir de 3 dígitos o IT é 
considerado seguro. 
 → Exemplo: quimioterápicos tem IT = 2 e benzodiazepínicos tem IT = 1200. 
 
Janela terapêutica 
 É a faixa de concentração sanguínea delimitada pela CEM (concentração efetiva 
mínima) e CTM (concentração tóxica mínima), onde na faixa entre CEM e CTM o efeito 
terapêutico está ocorrendo independente da concentração do fármaco. 
 Fármacos mais inseguros tem janelas terapêuticas estreitas, enquanto fármacos 
seguros tem janelas terapêuticas mais amplas. 
Vias de administração 
 A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do fármaco 
(ex.: hidro ou lipossolubilidade, ionização e etc.) e pelos objetivos terapêuticos (ex.: 
necessidade de um início de ação rápido ou a necessidade de administração por longo 
tempo ou restrição do acesso a um local específico). 
 Há duas vias principais de administração de fármacos: enteral e parenteral. 
Enteral 
 A via enteral ocorre quando o medicamento entra em contato com qualquer um 
dos segmentos do trato gastrointestinal: boca, faringe, esôfago, estômago, intestino, 
reto e ânus. 
 → Via oral, sublingual e retal. 
Oral 
 A administração do fármaco pela boa é a via mais comum e mais segura, visto que 
em caso de ingestão inadequada pode-se forçar o vômito ou utilizar substâncias 
absorventes para eliminar o fármaco. 
 É a via mais variável, pois sofre influência de vários fatores, e envolve o caminho mais 
complicado até o tecido. 
 Alguns fármacos são absorvidos no estômago, contudo o duodeno é o principal local 
de entrada na circulação sistêmica devido a sua maior superfície absortiva. 
 Os fármacos sofrem efeito de primeira passagem (no fígado), pois entram na 
circulação portal após serem absorvidos, o que limita a eficácia de vários fármacos 
administrados por via oral. 
 A ingestão de fármacos com alimentos pode influenciar a absorção. A presença do 
alimento no estômago retarda o esvaziamento gástrico de forma que os fármacos que 
são distribuídos pelo ácido (ex.: penicilina) se tornem indisponíveis para absorção. 
 Diarréia faz com que o fármaco seja eliminado mais rapidamente, diminuindo a 
absorção deste fármaco. 
 O revestimento entérico do fármaco o protege do meio ácido e pode evitar a 
irritação gástrica. 
Sublingual 
 A colocação sob a língua permite ao fármaco difundir na rede capilar e, por isso, 
entrar diretamente na circulação sistêmica. 
 O fármaco precisa ser lipossolúvel, pois atravessa a membrana do endotélio para ser 
absorvido, e não irritantes. 
 Proporciona alta concentração plasmática em um curto período de tempo. 
 Início de ação rápido. 
→ Fármacos de emergência (ex.: dinitrato de isossorbida). 
 Não sofre efeito de primeira passagem. 
Retal 
 O fármaco se dissolve com o calor do corpo e é absorvido. 50% da drenagem da 
região retal não passa pela circulação portal, assim a biotransformação dos fármacos 
pelo fígado é minimizada. 
 Se a absorção ocorrer na porção inferior, o fármaco é drenado pelas veias 
hemorroidais inferiores e vai para a veia ilíaca e veia cava, segue até o coração e é 
bombeado para o corpo, não sofrendo efeito de primeira passagem. Porém, se a 
absorção ocorrer na porção medial ou superior, o fármaco será absorvido pela veia 
mesentérica e vai chegar à veia porta do fígado, sofrendo metabolização de primeira 
passagem. 
 A via retal também é útil se o fármaco provoca vômito quando administrado 
oralmente ou se o paciente já se encontra vomitando. É usada comumente para a 
administração de fármacos antieméticos. 
Parenteral 
 A via parenteral é aquela que não interage com o trato gastrointestinal. 
 A administração parenteral é usada para fármacos que são pouco absorvidos no TGI 
e para aqueles que são instáveis no TGI, como a insulina. 
 Assegura o melhor controle sobre a dose real do fármaco administrado no 
organismo. 
 Via útil quando se necessita de início de ação rápido. 
 → Via intravenosa, intramuscular, subcutânea e intradérmica. 
Intravenosa (IV) ou Endovenosa (EV) 
 É a via parenteral mais comum. 
 Principal opção para fármacos que não são absorvidos por via oral. 
 Apresenta as seguintes vantagens: o fármaco evita o TGI e, por conseguinte, a 
biotransformação de primeira passagem pelo fígado (biodisponibilidade de 100%). 
 Essa via permite um controle máximo sobre os níveis circulantes do fármaco e início de 
ação mais rápido por não ter EPP e não necessitar de absorção. 
 Útil quando há necessidade de início de ação rápido (ex.: choque anafilático). 
 Em relação às desvantagens, tem-se o fato da possibilidade de se introduzir 
microrganismo na corrente sanguínea. 
 A infusão deve ser lenta para evitar reações adversas e hemólise. 
 É uma via menos segura em caso de erro, pois não podem ser retirados com 
estratégias como êmese ou ligação ao carvão ativado. 
Intramuscular (IM) 
 Fármacos administrados por via IM podem ser solução aquosas ou preparações 
especializadas de depósito com frequência uma suspensão do fármaco em um veículo 
não-aquoso, como o polietilenoglicol. 
 A absorção dos fármacos em solução aquosa é rápida. À medida que o líquido 
difunde para fora do músculo, o fármacoprecipita no local da injeção. O fármaco então 
se dissolve lentamente, fornecendo uma dose sustentada durante um período de tempo 
estendido. 
 A absorção nas preparações de depósito é mais lenta do que nas soluções aquosas. 
 Uma vantagem desta via é o fato de permitir a administração de substâncias oleosas. 
 O fármaco deve ser capaz de se difundir pelo tecido e encontrar o vaso sanguíneo. 
 Esta via não permite a administração de grandes volumes e de substâncias irritantes. 
Subcutânea 
 Requer absorção e é um pouco mais lenta do que a IV. 
 Minimiza os riscos associados à injeção IV. 
 Exemplo: epinefrina é administrado por via SC para diminuir a absorção e 
biotransformação de anestésicos locais, prolongando sua ação. 
 Não permite administração de grandes volumes (máximo 2mL). 
 É a via parenteral mais utilizada em tratamentos de longa duração, como 
administração de insulina para pacientes com diabetes. 
Outras vias 
Inalatória 
 A inalação assegura a rápida oferta do fármaco através da ampla superfície da 
membrana mucosa do trato respiratório e do epitélio pulmonar, produzindo um efeito 
quase tão rápido como com a injeção IV. 
 Essa via de administração é usada para fármacos que são gases (ex.: anestésicos) ou 
podem ser dispersos em um aerossol. 
 Não ocorre efeito de primeira passagem. 
 No tratamento de asma e DPOC é comum o desenvolvimento de fármacos de 
partículas maiores, para estes não serem absorvidos nos alvéolos e terem ação tópica 
nos brônquios. O fármaco é ofertado diretamente no local de ação e os efeitos 
sistêmicos são minimizados. 
Intranasal 
 Alguns fármacos, como a calcitonina, são administrados por via intranasal. 
Intratecal (intraventricular) 
 Algumas vezes é necessária para introduzir fármacos diretamente no líquido 
cerebroespinhal. Por exemplo, a anfotericina B usada no tratamento da meningite 
criptocócica e quimioterápicos para atuarem no SNC. 
Transdérmica 
 Essa via de administração proporciona efeitos sistêmicos pela aplicação do fármaco 
na pele, em geral por meio de um adesivo cutâneo. 
 Essa via é usada para oferta prolongada do fármaco e estes devem ser lipofílicos. 
Intra-articular 
 Esta via é usada para administração de alguns anti-inflamatórios e analgésicos para 
interromper o mecanismo inflamatório. 
ABSORÇÃO DE 
FÁRMACOS 
 A absorção é o transporte de moléculas através de membranas biológicas, por 
diferentes sistemas de permeação, até a circulação sistêmica. 
 A velocidade e a eficiência da absorção dependem da via de administração. 
 Para a via IV, a absorção é completa, ou seja, toda a dose do fármaco alcança a 
circulação sistêmica. 
 A absorção de fármacos por outras vias pode resultar em absorção parcial e, 
consequentemente, em menor biodisponibilidade. 
Transportes dos fármacos a partir do trato 
gastrintestinal 
Difusão passiva 
 Consiste na passagem do fármaco através da membrana biológica, sempre a favor 
do gradiente de concentração, ou seja, o fármaco se move da região de concentração 
elevada para a que tem baixa concentração. 
 Os fármacos são absorvidos sem a utilização de proteínas transportadoras específicas. 
 É comum para fármacos lipofílicos, que conseguem atravessar livremente a 
membrana plasmática, que é lipofílica. 
 A grande maioria dos fármacos tem acesso ao organismo por este mecanismo. 
 Para fármacos hidrofílicos, a membrana lipídica constitui um obstáculo quase 
intransponível. 
Difusão facilitada 
 Transporte ocorre através de uma proteína carreadora seletiva que é saturável. 
 Este processo ocorre sempre a favor do gradiente de concentração, sendo assim não 
há gasto de energia. 
 É comum para fármacos hidrofílicos de alta massa molecular. 
Transporte ativo 
 O carreador tem seletividade e é saturável. 
 O transporte ocorre contra o gradiente de concentração, logo, ocorre gasto de 
energia, sendo o ATP fundamental para a absorção do fármaco. 
 Poucos fármacos são absorvidos por este mecanismo. 
 Fármacos hidrofílicos de alta massa muscular. 
Filtração 
 Consiste na passagem do fármaco através de poros existentes na membrana 
plasmática (espaços intercelulares). Como existem poucos espaços intercelulares, este 
transporte é bastante limitado e ocorre para pequenos fármacos hidrofílicos. 
Endocitose 
 O fármaco se liga ao receptor, o receptor é incorporado na própria vesícula e é 
interiorizado para dentro da célula. O fármaco no interior da célula é transportado em 
vesículas até o órgão alvo interno. Acontece em fármacos pouco lipofílicos. 
 Existem dois tipos de endocitose: fagocitose (partículas sólidas) e pinocitose (partículas 
líquidas). 
Fatores que influenciam a absorção 
Solubilidade 
 O fármaco deve ser lipofílico para ser absorvido no trato gastrintestinal, porém, essa 
lipofilicidade não pode ser alta o bastante para impedir que o fármaco se dissolva nos 
fluidos biológicos, logo o fármaco deve apresentar certa hidrofilicidade. 
 O BaSO4, por exemplo, é muito pouco solúvel em água, então não é absorvido e é 
usado como contraste. 
 A absorção de líquido é mais rápida do que a absorção de sólido, pois este precisa se 
dissolver antes de ser absorvido. 
Área da superfície de absorção 
 Quanto maior a área da superfície de absorção, maior a capacidade de absorção. 
 A pele tem uma área superficial de 2m2, que é relativamente pequena, logo apenas 
substâncias muito lipofílicas são absorvidas. 
 A via pulmonar tem área de superfície de 90m2, onde a absorção é bem alta, 
demonstrando a eficácia da inalação de fármacos. 
 O intestino tem área muito grande (200m2) devido às vilosidades e microvilosidades. 
Esta área é cera de 1000 vezes maior do que a do estômago, assim, a absorção de 
fármacos através do intestino é muito eficiente. 
Fluxo sanguíneo 
 O fluxo de sangue para o intestino é muito maior do que o fluxo para o estômago, 
assim a absorção no intestino é maior do que a que ocorre no estômago. 
Gradiente de pH 
 O fármaco para ser absorvido precisa estar no estado não-ionizado, logo, para isso, 
deve-se considerar o pH do órgão envolvido e o pKa do fármaco. 
 Para o fármaco estar no estado não-ionizado, o pH do órgão deve ser menor do que 
o pKa do fármaco. 
 É importante ressaltar que quanto maior o pKa, menor a acidez e vice-versa. Ex.: 
fármacos ácidos são bem absorvidos no estômago, pois o pH do estômago é muito 
baixo, então geralmente é menor do que o pKa do fármaco. 
 Droga ácida em pH alcalino → ionização aumentada → diminui a absorção. 
 Droga básica em pH ácido → ionização ácida → diminui a absorção. 
 Fármacos ácidos fracos: melhores absorvidos em meio ácido. 
 Fármacos bases fracas: melhores absorvidos em meio alcalino. 
Exemplo: como se comportaria um fármaco fracamente ácido como o ácido 
acetilsalicílico, de pKa = 4, no ambiente do estômago (pH ~ 1)? 
R.: A forma não-ionizada irá predominar no meio ácido do estômago. Essa forma do 
fármaco não-polarizada favorece o seu transporte pela bicamada lipídica da mucosa 
gástrica, acelerando sua absorção. 
Tempo de contato com a superfície de absorção 
 Se um fármaco se desloca muito rápido ao longo do TGI, como ocorre em uma diarreia 
intensa, ele não é bem absorvido. 
 Por outro lado, qualquer retardo no transporte do fármaco do estômago para o 
intestino reduz a sua velocidade de absorção. 
Interação com o alimento 
 A presença do alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento 
gástrico. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral, é absorvido 
mais lentamente. 
 Alguns fármacos interagem com o alimento, atrapalhando a absorção. A tetraciclina, 
por exemplo, se complexa com o cálcio do leite. 
Forma farmacêutica 
 As formas líquidas terão absorção mais rápidado que as suspensões, que é mais rápida 
do que a absorção de formas sólidas. 
 As formas sólidas precisam primeiro passar pelo processo de desintegração para 
depois serem dissolvidos, e só então serem absorvidas. 
 
BIODISPONIBILIDADE 
 Biodisponibilidade é a quantidade intacta de medicamento que atinge a corrente 
sanguínea para um efeito biológico. 
 
𝑏𝑖𝑜𝑑𝑖𝑠𝑝𝑜𝑛𝑖𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑𝑒 (𝐹) = 
𝐶𝑝
𝑡𝑒𝑚𝑝𝑜 (ℎ)
 
 A biodisponibilidade indica a velocidade e a extensão da absorção de um princípio 
ativo em uma forma de dosagem, a partir da sua curva concentração plasmática x 
tempo na circulação sistêmica ou na urina. 
Biodisponibilidade relativa 
 Biodisponibilidade relativa é determinada pela comparação dos níveis plasmáticos do 
fármaco depois de uma administração particular (ex.: administração oral) com os níveis 
plasmáticos dos fármacos obtidos por injeção IV, na qual todo o fármaco entra na 
circulação. 
 Quando o fármaco é administrado por via oral, somente parte da dose aparece no 
plasma. 
 Lançando a concentração plasmática do fármaco contra o tempo, pode-se 
mensurar a área sob a curva (ASC). 
𝐹𝑅 =
𝐴𝑆𝐶 𝑜𝑟𝑎𝑙
𝐴𝑆𝐶 𝑖𝑛𝑗𝑒𝑡𝑎𝑑𝑎
 𝑥 100 
Fatores que influenciam a biodisponibilidade 
Biotransformação hepática de primeira passagem 
 Se o fármaco é rapidamente biotransformado pelo fígado, a quantidade de fármaco 
inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui, diminuindo então a 
biodisponibilidade da droga. 
Vias de administração 
 Via intravenosa: biodisponibilidade de 100%. 
 Via oral: medicamento sofre efeito de primeira passagem, logo biodisponibilidade 
menor que 100%. 
 Via intramuscular e subcutânea: biodisponibilidade menor ou igual a 100%. 
 Via sublingual: não sofre efeito de primeira passagem, a região é altamente 
vascularizada obtendo-se alta concentração plasmática em um curto intervalo 
de tempo. 
 Via retal: pode ou não sofrer efeito de primeira passagem. 
Solubilidade do fármaco 
 Fármacos muito hidrofílicos são pouco absorvidos por via oral devido à sua inabilidade 
em atravessar as membranas celulares ricas em lipídios. 
 Paradoxalmente, fármacos que são extremamente hidrofóbicos são pouco 
absorvidos, pois são totalmente insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, 
não tem acesso à superfície das células. 
 Para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser basicamente hidrofóbico, mas 
ter alguma solubilidade em soluções aquosas. 
Instabilidade química 
 Alguns fármacos, como a benzilpenicilina, são instáveis no pH do conteúdo gástrico. 
Outros, como a insulina, são destruídos no TGI pelas enzimas. Logo ambos apresentam 
baixa disponibilidade quando administrados por via oral. 
Natureza da formulação do fármaco 
 A absorção do fármaco pode ser alterada por fatores não-relacionados com a sua 
estrutura química. Por exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de sal, o polimorfismo 
cristalino e a presença de excipientes podem influenciar a facilidade da dissolução e, 
por conseguinte, alterar a velocidade de absorção. 
 Ácidos e bases fortes são pouco absorvidos no trato gastrintestinal (gradiente de pH), 
pois normalmente estão na forma ionizada. 
Bioequivalência 
 Dois fármacos relacionados são bioequivalentes se mostram biodisponibilidades 
comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática. 
 Os parâmetros observados na bioequivalência são concentração máxima e área sob 
a curva. 
 Dois fármacos relacionados com biodisponibilidades significativamente diferentes são 
ditos bioinequivalentes. 
Equivalência terapêutica 
 Dois fármacos são terapeuticamente equivalentes se têm eficácia e segurança 
comparáveis. 
 A eficácia clínica com frequência depende tanto da concentração sérica máxima 
como do tempo necessário para alcançar o pico de concentração após a 
administração. Portanto, dois fármacos que são bioequivalentes podem não ser 
equivalentes terapeuticamente. 
DISTRIBUIÇÃO DE 
FÁRMACOS 
 Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente 
abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e/ou nas células dos 
tecidos. 
 A passagem do fármaco do plasma para o insteratício depende primariamente de: 
♥ Fluxo sanguíneo; 
♥ Permeabilidade capilar; 
♥ Grau de ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas e tissulares; 
♥ Hidrofobicidade relativa do fármaco. 
Fluxo sanguíneo 
 Quanto maior o fluxo sanguíneo de um órgão ou tecido, maior a taxa de distribuição 
do fármaco para o mesmo. 
 O fluxo sanguíneo para o cérebro, fígado, pulmão e rins é maior do que para os 
músculos esqueléticos, pele e tecido adiposo. 
 Os fármacos tendem a se difundir para órgãos com maior perfusão sanguínea/fluxo 
sanguíneo. 
Órgãos ou tecidos Perfusão (mL/min/100g) 
Fígado 80 
Rins 400 
Coração 60 
Pulmões 1000 
Cérebro 50 
Músculo 2,5 
Pele 2,4 
Tecido adiposo 3,0 
Permeabilidade capilar 
 O vaso sanguíneo é constituído por uma 
camada única de células endoteliais 
circundadas por uma membrana basal muito 
fina. Existem espaços entre essas células 
chamados de fendas, que permitem a 
passagem, principalmente, de fármacos 
hidrofílicos. 
 A estrutura capilar varia bastante em 
termos de fração da membrana basal que é 
exposta por junções com fendas entre as 
células endoteliais. 
 No cérebro a estrutura capilar é continua, 
não existem fendas. 
 No fígado e no baço, os capilares são 
descontínuos com fendas. 
 
Cérebro 
 Para passar do compartimento extracelular para o compartimento intracelular, o 
fármaco precisa atravessar a parede celular (camada de células endoteliais). 
Normalmente a membrana endotelial dos capilares tem natureza permeável. 
 Porém, no cérebro, tem-se a barreira hematoencefálica, onde as células do endotélio 
estão unidas por zônulas de oclusão e bainhas de astrócitos. A barreira 
hematoencefálica é bastante seletiva para a passagem de fármacos, apenas 97% dos 
fármacos consegue atravessá-la e entrar no sistema nervoso central. Por conta disso, no 
tratamento de alguns tumores cerebrais tem-se a administração de drogas 
quimioterápicas diretamente no sistema nervoso central pela via intratecal, onde o 
fármaco é administrado diretamente no líquido cérebro-espinhal. 
 Quando tem-se uma meningite, por exemplo, tem-se o rompimento da integridade da 
barreira hematoencefálica, então é possível administrar penicilina intravenosa ao invés 
de penicilina intratecal. 
Solubilidade do fármaco 
 Fármacos lipofílicos, que têm distribuição uniforme de elétrons e nenhuma carga 
elétrica (influência do pH), movem-se facilmente através da maioria das membranas 
biológicas. Esses fármacos podem se dissolver na membrana lipídica e, por conseguinte, 
permear para toda superfície da célula. 
 Fármacos hidrofílicos têm dificuldade para ultrapassar a bicamada lipídica que 
compõe a estrutura celular. 
Ligação às proteínas plasmáticas 
 A ligação reversível às proteínas plasmáticas sequestra os fármacos e retarda sua 
transferência para fora do compartimento vascular. 
 A ligação é relativamente não-seletiva. 
 A albumina plasmática é a principal proteína ligadora e pode atuar como uma reserva 
de fármaco, ou seja, quando o fármaco está ligado a proteína plasmática ele não sofre 
o processo de distribuição, mas também não fica disponível para ser biotransformado ou 
eliminado. À medida que a concentração do fármaco livre diminui devido à eliminação 
por biotransformação e/ou excreção, o fármaco ligado dissocia da proteína, isso 
mantém a concentração de fármaco livre constante. 
 Fármacos ácidos se ligam principalmente a albumina, enquanto fármacos básicos se 
ligam à alfa-glicoproteína ácida e lipoproteínas. 
 Os fármacos ligados são farmacologicamente inativos; somente o fármaco livre,não 
ligado, pode atuar no alvo, nos tecidos, proporcionando uma resposta biológica e estar 
disponível para os processos de eliminação. Em uma situação de hipoalbuminemia, pode 
ocorrer um aumento da concentração de fármaco livre, podendo resultar em toxidade. 
 Dois fármacos que têm alta afinidade pela albumina competem pela ligação, isso faz 
com que o que tem maior afinidade desloque as proteínas plasmáticas do de menor 
afinidade, resultando numa interação medicamentosa. 
 → o impacto do deslocamento de fármaco da albumina depende tanto do 
volume de distribuição como do índice terapêutico; 
 → se o volume de distribuição é elevado, o fármaco deslocado da albumina se 
distribui para a periferia e a alteração na concentração plasmática de fármaco livre no 
plasma não é significativa. 
→ se o volume de distribuição é baixo, o fármaco recém deslocado não se move 
para os tecidos na mesma proporção, e o aumento de fármaco livre no plasma é mais 
intenso; 
→ se o índice terapêutico do fármaco é pequeno, esse aumento na 
concentração pode ter consequências clínicas significativas. 
Volume de distribuição 
 O volume de distribuição é um volume hipotético de líquido no qual o fármaco se 
dissemina/distribui. Também conhecido como volume aparente de distribuição. 
 Fármacos lipofílicos têm maior volume de distribuição. 
 O volume de distribuição varia de acordo com algumas características dos fármacos. 
 Plasma sanguíneo: fármacos com massa molecular muito elevado ou ligados a 
proteína plasmática ficam aprisionados dentro do compartimento vascular, então 
eles se distribuem apenas no volume do plasma, que corresponde 4% do peso 
corporal. Exemplo: heparina. 
 Fluido extracelular (interstício): fármacos com baixa massa molecular e hidrofílico 
passam pelas fendas endoteliais dos capilares para o líquido intersticial, mas não 
conseguem entrar no interior das células. O volume de distribuição, nesse caso, é 
o volume do líquido extracelular, que corresponde a cerca de 18% da massa 
corporal. Exemplo: antibióticos aminoglicosídeos (hidrofílicos; não são 
administrados por via oral). 
 Fluido intracelular: fármacos com baixa massa molecular e lipofílicos se distribuem 
no interior das células. O volume de distribuição é de cerca de 40% da massa 
corporal. 
𝑉𝑑 = 
𝑑𝑜𝑠𝑒
𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎çã𝑜 𝑠𝑎𝑛𝑔𝑢í𝑛𝑒𝑎 (𝐶𝑝)
 
 É expresso em litros em relação ao peso corporal (kg). 
Volume de distribuição (L) Provável local de distribuição 
3 a 5 Plasma (sistema circulatório) 
10 a 20 Fluido extracelular (fármaco hidrofílico) 
25 a 30 Fluido intracelular (fármaco lipofílico) 
40 a 70 Fluido total do organismo 
> 70 Acúmulo em território extravascular 
♥ Volume de distribuição alto significa que a droga está amplamente localizada nos 
tecidos; 
♥ Volume de distribuição baixo significa que a droga está amplamente contida no 
espaço vascular. 
Quando há eliminação: 𝑉𝑑 =
𝑑𝑜𝑠𝑒
𝐶0
 
Redistribuição 
 Alguns fármacos sofrem redistribuição, retornam à corrente sanguínea, pois são 
fármacos muito lipofílicos, como benzodiazepínicos e barbitúricos. 
 Em indivíduos obesos, quando se administra um fármaco muito lipofílico, ele tende a 
se distribuir pelo tecido adiposo, fazendo com que a concentração plasmática do 
fármaco diminua muito, podendo necessitar de uma dose maior de fármaco no início do 
tratamento. Porém, como a distribuição é um processo reversível, o fármaco costuma 
sofrer redistribuição nesses indivíduos, onde eles costumam deixar o tecido adiposo e 
retornar a corrente sanguínea, podendo resultar em toxicidade. 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
 Biotransformação é a modificação da estrutura química de um fármaco, onde ocorre 
aumento da polaridade da molécula e diminuição da lipofilicidade, facilitando a 
eliminação do fármaco. 
 O principal órgão responsável pela biotransformação é o fígado, mas essas reações 
também podem ocorrer nos rins, pulmões, trato gastrointestinal, sangue, bexiga e pele. 
 O fígado concentra maior parte das enzimas microssomais, que são as enzimas 
responsáveis pela biotransformação dos fármacos e pelas reações de oxidação. 
Reações de biotransformação 
 Os rins não conseguem eliminar eficientemente os fármacos lipofílicos que facilmente 
atravessam as membranas celulares e são reabsorvidos nos túbulos distais. Portanto, os 
fármacos lipossolúveis primeiro devem ser biotransformados no fígado usando as reações 
de fase I e fase II. 
 
 De forma genérica, o fármaco lipofílico, na reação de fase I, sofre uma incorporação 
ou um desmascaramento de um grupo polar (ex.: amino ou hidroxila) através de uma 
reação de oxidação, redução e/ou hidrólise. E na reação de fase II tem-se a conjugação, 
que é a reação de conjugação mais comum, com ácido glicurônico. Normalmente o 
produto da conjugação da reação de fase II é inativo; não necessariamente as reações 
ocorrem nessa ordem (I → II), e os fármacos também podem ser eliminados de forma 
inalterada sem sofrer reação de biotransformação. 
Fase I 
 As reações de fase I convertem moléculas lipofílicas em moléculas mais polares, 
introduzindo ou desmascarando um grupo funcional polar, tal como OH e NH2. 
 A biotransformação de fase I pode aumentar, diminuir ou deixar inalterada a atividade 
farmacológica do fármaco. 
 Podem ser de dois tipos: dependentes do citocromo P450 e independentes do 
citocromo P450. 
Metabolização 
 Ativação: o fármaco inativo (pró-fármaco) pode se transformar no fármaco ativo; 
 Inativação: o fármaco é metabolizado e se torna inativo; 
 Potencialização: o fármaco ativo é transformado em um fármaco mais potente; 
 Inalterado: o fármaco se mantém inalterado. 
Dependentes de citocromo P450 
 A oxidação (95% das reações de biotransformação) ocorre com uma ligação do 
fármaco à forma oxidada do citocromo P450, e então o oxigênio é introduzido por um 
passo reduzido acoplado ao NADPH. 
CITOCROMO P450: sistema microssômico de oxidases, formado pelo reagrupamento 
de membranas lipofílicas do retículo endoplasmático. 
 → CYP3A4 é responsável pela metabolização de grande parte das drogas, sendo 
responsável pela biotransformação de primeira passagem de fármacos como a 
clorpromazina e clonazepam. 
Independentes de citocromo P450 
 Reações de redução (azoredução, nitroredução ou carbonilredução) e as reações de 
hidrólise (hidrólise de éster pelas esterases plasmáticas e hidrólise de amidas pelas 
amidases plasmáticas). 
 A oxidação de aminas e a desidrogenação são independentes de citocromo. 
 
 Essa figura ilustra as reações de fase I e II. 
 Na reação de fase I, tem-se um anel 
benzeníco ligado a um radical R e a 
incorporação de uma hidroxila. 
 Na reação de fase II, tem-se uma 
conjugação com ácido glicurônico no 
oxigênio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fármacos que produzem metabólitos ativos 
♥ Cortisona produz hidrocortisona; 
♥ Morfina produz heroína; 
♥ Enalapril (pró-fármaco) produz enalaprilato; 
♥ Diazepam produz nordiazepam, oxazepam e clordiazepóxido. Isso prolonga a ação 
do fármaco; 
♥ Fenobarbital produz primidona; 
♥ Sulfassalazina produz messalazina. 
Fase II 
 Consiste em reações de conjugação. 
 Se o metabólito resultante da fase I é suficientemente polar, ele pode ser excretado 
pelos rins. Contudo, vários metabólitos de fase I são muito lipofílicos para serem retidos 
pelos túbulos renais. Sendo necessário uma reação subsequente de conjugação com um 
substrato endógeno, como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou 
aminoácido, para produzir um composto polar, em geral mais hidrossolúvel, que pode ser 
excretado por via renal. 
 Geralmente o produto da conjugação é terapeuticamente inativo. 
 A glicuronidação é a reação de conjugação mais comum e importante. 
 Os neonatos são deficientes nesse sistema de conjugação. Dessa forma, são 
particularmente vulneráveisà fármacos como cloranfenicol. 
 → o cloranfenicol causa em bebês a síndrome do bebê cinzento (cianose). 
 Fármacos que possuem um grupo -OH, -NH2 ou -COOH podem entrar diretamente na 
fase II e serem conjugados sem uma reação de fase I prévia. 
 Os fármacos conjugados altamente polares são excretáveis pelos rins ou pela bile. 
 Nem todos os fármacos sofrem reações de fase I e II nessa ordem. Por exemplo, a 
isoniazida pode ser acetilada inicialmente (fase II) e, então, hidrolisada à ácido nicotínico 
(fase I). 
Exemplo de agentes conjugantes 
♥ Ácido glicurônico: drogas ácidas, báscias, fenóis, álcoois. 
♥ Sulfato: cloranfenicol, fenóis e esteroides sexuais. 
♥ Acetato: sulfas, clonazepam e isoniazida. 
♥ Glutationa: ácido etacrínico e bromobenzeno (proteção celular). 
♥ Glicina/glutamina: ácido salicílico, ácido benzoico e ácido nicotínico. 
Indução e inibição enzimática 
 Na indução enzimática, os fármacos aumentam a atividade do citocromo P450, 
consequentemente aceleram o metabolismo do fármaco, aumentando a eliminação e 
diminuindo a ação farmacológica. 
 Na inibição enzimática, os fármacos diminuem a atividade do citocromo P450, 
consequentemente diminuem o metabolismo, diminuindo a eliminação e aumentando 
a ação farmacológica, podendo resultar em toxidade. 
Indutores enzimáticos 
 Certos fármacos, mais notadamente o fenobarbital, rifampicina, fenitoína e 
carbamazepina, são capazes de aumentar a síntese de uma ou mais isoformas da CYP. 
 O aumento da velocidade de biotransformação pode levar a reduções significativas 
nas concentrações plasmáticas dos fármacos, concomitante com redução do efeito 
farmacológico. 
 A indução enzimática aumenta a biotransformação do fármaco e diminui a 
biodisponibilidade do mesmo. 
 Os fármacos indutores e inibidores enzimáticos interferem principalmente nas reações 
de fase II. 
Inibidores enzimáticos 
 A forma mais comum da inibição é pela competição da mesma isozima. Alguns 
fármacos, contudo, são capazes de inibir diretamente a CYP (cetoconazol). 
 A inibição enzimática diminui a biotransformação do fármaco e aumenta a 
biodisponibilidade do mesmo. 
 Outros inibidores enzimáticos são: omeprazol (inibe três isoenzimas responsáveis pela 
biotransformação da varfarina), cimetidina, eritromicina, cloranfenicol e ritonavir. 
 Os inibidores enzimáticos mais importantes são: eritromicina, cetoconazol e ritonavir, 
pois eles inibem varias isozimas CYP. 
ELIMINAÇÃO DE 
FÁRMACOS 
 A eliminação é o processo que geralmente termina a ação dos fármacos no 
organismo. 
 A saída dos fármacos do organismo pode ocorrer através de numerosas vias, sendo a 
mais importante através dos rins pela urina. Outras vias incluem a bile, os intestinos (fezes), 
os pulmões e o leite (lactantes). 
Filtração glomerular 
 O processo de filtração glomerular ocorre para fármacos de baixo peso molecular 
onde a solubilidade do fármaco e o pH não influenciam a passagem dos fármacos para 
o filtrado glomerular, pois isso ocorre por meio de fendas nos capilares. Apenas o peso 
molecular influencia a passagem do fármaco para o filtrado. 
 Os fármacos chegam aos rins pelas artérias renais, que se dividem para formar o plexo 
capilar glomerular. 
 Os fármacos livres (de baixo peso molecular) difundem através das fendas capilares 
para o espaço de Bowman como parte do filtrado glomerular. 
 A velocidade de filtração glomerular corresponde ao clearance de Creatitina, que é 
de cerca de 125mL/min em um indivíduo de 70kg. 
Secreção tubular proximal 
 Os fármacos que não foram transferidos para o filtrado glomerular são secretados 
através das arteríolas eferentes que se dividem formando um plexo capilar ao redor do 
lúmen do túbulo contorcido proximal. 
 → exemplo: fármacos ligados as proteínas plasmáticas e de alto peso molecular. 
 A secreção ocorre principalmente nos túbulos proximais por dois mecanismos de 
transporte ativo: transporte de ácidos e transporte de bases. 
 Cada um deste sistema de transporte apresenta baixa especificada e pode 
transportar inúmeros compostos, assim, pode ocorrer competição entre fármacos pelos 
transportadores em cada um dos sistemas. 
 Um exemplo é a probenecida, que bloqueia a secreção de penicilina. O AAS e a 
fenilbutazona também bloqueiam as proteínas responsáveis pela secreção. 
 Prematuros e recém-nascidos têm esse mecanismo secretor tubular incompletamente 
desenvolvido, assim pode reter certos fármacos. 
Reabsorção tubular distal 
 Enquanto o fármaco se desloca em direção ao túbulo contorcido distal sua 
concentração aumenta. 
 O fármaco, se lipofílico, pode difundir para fora do lúmen e retornar à circulação 
sistêmica, sendo reabsorvidos. 
 A manipulação do pH da urina para aumentar a forma ionizada do fármaco no lúmen 
pode ser usada para minimizar a extensão da retrodifusão e, assim, aumentar a 
depuração de um fármaco indesejado. 
♥ Fenobarbital (ácido fraco): em uma situação de superdosagem, para aumentar a 
eliminação do fármaco do organismo, pode-se alcalinizar a urina. Porque o 
fernobarbital é um fármaco ácido, então na sua forma ionizada (no meio alcalino) 
tem o pH básico, diminuindo a sua reabsorção e favorecendo a eliminação. 
♥ Base fraca: a acidificação da urina com cloreto de amônio, por exemplo, protona o 
fármaco pode favorecer a depuração, processo chamado de prisão iônica. 
Clearance 
 É a remoção completa de determinada substância de um volume específico de 
sangue na unidade de tempo. 
 A capacidade da filtração renal pode ser relacionada ao clearance de creatinina. 
 → a partir do clearance de creatinina do indivíduo é feito o ajuste de dose pela 
função renal. É um dos parâmetros mais importantes para o planejamento posológico 
racional. 
 É expresso normalmente em L/h/70kg. 
♥ Fármaco sofreu apenas filtração glomerular: o clearance do fármaco será igual ao 
clearance de creatinina (125mL/min); 
♥ Fármaco é filtrado e reabsorvido: o clearance do fármaco será menor do que o 
clearance da creatinina, e este terá uma meia-vida maior. 
♥ Fármaco é filtrado e secretado: este fármaco não sofreu reabsorção, ocorrendo, assim, 
uma maior eliminação pela urina, tendo, portanto, uma meia-vida menor. 
𝐶𝑙 = 𝑉𝑑 .
0,693
𝑡1
2⁄
 
 Quanto maior o clearance, menor o tempo de meia-vida. 
 Quanto maior o clearance, maior o volume de distribuição. 
Cinética de primeira ordem 
 Ocorre para a maioria dos fármacos em doses terapêuticas padrões. A quantidade 
de fármaco que é metabolizado ou excretado em determinada unidade de tempo é 
diretamente proporcional à concentração do fármaco na circulação sistêmica nesse 
exato momento. 
 Cinética de primeira ordem mostra uma relação linear do log (concentração do 
fármaco) contra o tempo e o gráfico é uma curva para concentração do fármaco x 
tempo. 
 Na eliminação de primeira ordem, a meia-vida do fármaco independe da dose e é 
constante, pois a eliminação do fármaco é proporcional à concentração plasmática. 
Cinética de ordem zero 
 Ocorre para um pequeno número de fármacos (ex.: fenitoína) e substâncias de abuso 
(ex.: álcool). É caracterizado pela cinética de saturação. 
 A taxa de depuração não consegue aumentar com concentrações plasmáticas 
crescentes do fármaco ou substância. 
 Obedece à cinética de primeira ordem em baixas concentrações, porém a medida 
que a concentração plasmática do fármaco aumenta, a eliminação (depuração) passa 
a ser constante. 
 A cinética de ordem zero é relacionada principalmente com drogas que saturam as 
enzimas de metabolização. 
 Após a saturação, pequenos aumentos na dose irão levar à grandes incrementos na 
concentração plasmática. Resultando em uma concentração plasmática 
perigosamente elevada, o que pode causar efeito tóxico ou letal. 
 Mostram o gráfico concentração x tempolinear. Enquanto log x tempo é uma curva. 
Meia-vida 
 É o tempo durante o qual a concentração do fármaco no plasma diminui para a 
metade de seu valor original. 
 A meia-vida permite calcular a frequência de doses necessárias para manter a 
concentração plasmática do fármaco dentro de um nível terapêutico. 
Fatores que influenciam na meia-vida 
 Quando o paciente apresenta uma anormalidade que altera a meia-vida do 
fármaco, são necessários ajustes de dosagem. É importante se capaz de prever em quais 
pacientes o fármaco provavelmente terá uma meia-vida mais longa. 
 O tempo de meia-vida independe da concentração plasmática e tem valor 
constante quando a cinética de eliminação é de primeira ordem. Já na cinética de 
ordem zero, o tempo de meia-vida depende da concentração plasmática. 
 A associação de medicamentos pode interferir na meia-vida do(s) fármaco(s), através 
das interações, como efeito indutor e inibidor enzimático. 
 A forma farmacêutica e a formulação não influenciam na meia-vida de um fármaco. 
 Meia-vida está relacionada à eliminação de fármacos, logo qualquer alteração na 
biotransformação e eliminação renal de um fármaco altera o tempo de meia-vida. 
𝑡1
2⁄
= 
0,693 .𝑉𝑑
𝐶𝑙
 𝑡1
2⁄
=
0,693
𝑘𝑒
 
 A meia-vida do fármaco é aumentada por: 
♥ Diminuição do fluxo renal ou do fluxo sanguíneo hepático (ex.: choque cardiogênico, 
insuficiência cardíaca ou hemorragia). 
♥ Diminuição da velocidade de excreção (ex.: doença renal); 
♥ Diminuição da biotransformação (ex.: inibição da biotransformação por outros 
fármacos ou insuficiência hepática).