Farmacocinética

Prévia do material em texto

NOEMI ANDRADE | 5 SEMESTRE| UNIME 1 
 
 
INTRODUÇÃO 
A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o fármaco, 
ao passo que a farmacodinâmica descreve o que o fármaco faz no 
organismo. Quatro propriedades farmacocinéticas determinam o 
início, a intensidade e a duração da ação do fármaco: 
 • Absorção: Primeiro, a absorção desde o local de administração 
permite a entrada do fármaco (direta ou indiretamente) no 
plasma. 
• Distribuição: Segundo, o fármaco pode, então, reversivelmente, 
sair da circulação sanguínea e distribuir-se nos líquidos intersticial 
e intracelular. 
• Biotransformação (ou metabolismo): Terceiro, o fármaco pode 
ser biotransformado no fígado ou em outros tecidos. 
• Eliminação: Finalmente, o fármaco e seus metabólitos são 
eliminados do organismo na urina, na bile ou nas fezes. Usando o 
conhecimento das variáveis farmacocinéticas, os clínicos podem 
eleger condutas terapêuticas ideais, incluindo via de 
administração, dosagem, frequência e duração do tratamento. 
 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS 
A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do fármaco (p. ex., hidro ou 
lipossolubilidade, ionização) e pelos objetivos terapêuticos (p. ex., necessidade de um início rápido de 
ação, necessidade de tratamento por longo tempo, ou restrição de acesso a um local específico). As vias 
principais de administração de fármacos incluem a enteral, a parenteral e a tópica, entre outras. 
ENTERAL 
 A administração enteral, ou administração pela boca, é o modo mais seguro, comum, conveniente e 
econômico de administrar os fármacos. O fármaco pode ser deglutido, por via oral, ou pode ser colocado 
sob a língua (sublingual) ou entre a bochecha e a gengiva (bucal), facilitando a absorção direta na 
circulação sanguínea. 
Farmacocinética
Considera o caminho que o 
medicamento faz no organismo
NOEMI ANDRADE | 5 SEMESTRE| UNIME 2 
 
 
1. Oral: A administração oral oferece várias vantagens. Os fármacos orais são facilmente 
autoadministrados, e a toxicidade e/ou a dosagem excessiva podem ser neutralizadas com 
antídotos como o carvão ativado. 
Porém, as vias envolvidas na absorção oral são as mais complicadas, e o baixo pH do estômago inativa 
alguns fármacos. Uma ampla variedade de preparações orais é disponibilizada, incluindo preparações 
revestidas (entéricas) e de liberação prolongada. 
2. Sublingual e bucal: A colocação do fármaco sob a língua permite que ele se difunda na rede 
capilar e, assim, entre diretamente na circulação sistêmica. A administração sublingual tem várias 
vantagens, incluindo facilidade de administração, absorção rápida, ultrapassagem do ambiente 
gastrintestinal (GI) hostil e capacidade de evitar a biotransformação de primeira passagem. A via 
bucal (entre a bochecha e a gengiva) é similar à via sublingual. 
 PARENTERAL 
A via parenteral introduz o fármaco diretamente na circulação sistêmica. Ela é usada para fármacos que 
são pouco absorvidos no trato GI (TGI) (p. ex., heparina) e para os que são instáveis no TGI (p. ex., insulina). 
Essa administração também é usada no tratamento do paciente impossibilitado de tomar a medicação 
oral (paciente inconsciente) ou quando é necessário um início rápido de ação. Além disso, as vias 
parenterais têm maior biodisponibilidade e não estão sujeitas à biotransformação de primeira passagem 
ou ao meio GI agressivo. Elas também asseguram o melhor controle sobre a dose real de fármaco 
administrada ao organismo. Contudo, as vias parenterais são irreversíveis e podem causar dor, medo, 
lesões teciduais e infecções. As três principais vias de administração parenteral são a intravascular 
(intravenosa ou intra-arterial), a intramuscular e a subcutânea. 
1. Intravenosa (IV): A injeção IV é a via parenteral mais comum. Ela é útil para fármacos que não são 
absorvidos por via oral, como o bloqueador neuromuscular rocurônio. A via IV permite um efeito rápido 
e um grau de controle máximo sobre a quantidade de fármaco administrada. Quando injetada em bólus, 
toda a dose de fármaco é administrada na circulação sistêmica quase imediatamente. Se for administrado 
como infusão IV, o fármaco é infundido em um período de tempo maior, resultando em pico de 
concentração plasmática mais baixo e em aumento da duração do nível do fármaco circulante. 
2. Intramuscular (IM): Fármacos administrados por via IM podem estar em soluções aquosas, que são 
absorvidas rapidamente, ou em preparações especializadas de depósito, que são absorvidas lentamente. 
As preparações de depósito, com frequência, consistem em uma suspensão do fármaco em um veículo 
não aquoso, como o polietilenoglicol. À medida que o veículo se difunde para fora do músculo, o fármaco 
precipita-se no local da injeção. O fármaco então se dissolve lentamente, fornecendo uma concentração 
sustentada durante um período de tempo prolongado. 
3. Subcutânea (SC): Esta via de administração, como a IM, oferece absorção por difusão simples e é mais 
lenta do que a via IV. A injeção SC minimiza os riscos de hemólise ou trombose associados à injeção IV e 
pode proporcionar efeitos lentos, constantes e prolongados. Esta via não deve ser usada com fármacos 
que causam irritação tissular, porque pode ocorrer dor intensa e necrose. Fármacos administrados 
comumente por via SC incluem insulina e heparina. 
OBS: Ainda existem outras formar de administração de fármacos como inalação oral, inalação nasal, 
intratecal e intraventricular, tópica, transdérmica e retal. 
NOEMI ANDRADE | 5 SEMESTRE| UNIME 3 
 
 
ABSORÇÃO 
Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea. A 
velocidade e a eficiência da absorção dependem do ambiente onde o fármaco é absorvido, das suas 
características químicas e da via de administração (o que influencia sua biodisponibilidade). Excetuando 
a via IV, as demais podem resultar em absorção parcial e menor biodisponibilidade. 
MECANISMOS DE ABSORÇÃO DE FÁRMACOS A PARTIR DO TGI 
Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser absorvidos do TGI por difusão passiva, 
difusão facilitada, transporte ativo ou endocitose. 
 1. Difusão passiva: A força motora da absorção passiva de um fármaco é o gradiente de concentração 
através da membrana que separa dois compartimentos corporais. Em outros termos, o fármaco se move 
da região de concentração alta para a de concentração baixa. A difusão passiva não envolve 
transportador, não é saturável e apresenta baixa especificidade estrutural. A maioria dos fármacos é 
absorvida por esse mecanismo. Os fármacos hidrossolúveis atravessam as membranas celulares através 
de canais ou poros aquosos, e os lipossolúveis movem-se facilmente através da maioria das membranas 
biológicas, devido à sua solubilidade na bicamada lipídica. 
 2. Difusão facilitada: Outros fármacos podem entrar na célula por meio de proteínas transportadoras 
transmembrana especializadas que facilitam a passagem de moléculas grandes. Essas proteínas 
transportadoras sofrem alterações conformacionais, permitindo a passagem de fármacos ou moléculas 
endógenas para o interior da célula, movendo-os de áreas de alta concentração para áreas de baixa 
concentração. Esse processo é denominado difusão facilitada. Ele não requer energia, pode ser saturado 
e pode ser inibido por compostos que competem pelo transportador. 
 3. Transporte ativo: Esta forma de entrada de fármacos também envolve transportadores proteicos 
específicos que atravessam a membrana. Poucos fármacos cujas estruturas se assemelham às de 
metabólitos de ocorrência natural são transportados através da membrana celular usando esses 
transportadores proteicos específicos. O transporte ativo dependente de energia é movido pela hidrólise 
de trifosfato de adenosina. Ele é capaz de mover fármacos contra um gradiente de concentração. 
 4. Endocitose e exocitose: Estes tipos de absorção são usados para transportar fármacosexcepcionalmente grandes através da membrana celular. A endocitose envolve o engolfamento de 
moléculas do fármaco pela membrana e seu transporte para o interior da célula pela compressão da 
vesícula cheia de fármaco. A exocitose é o inverso da endocitose. A vitamina B12 é transportada através 
da parede intestinal por endocitose, ao passo que certos neurotransmissores (p. ex., norepinefrina) são 
armazenados em vesículas intracelulares no terminal nervoso e liberados por exocitose. 
FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORÇÃO 
1. Fluxo de sangue no local de absorção: Os intestinos recebem um fluxo de sangue muito maior do que 
o estômago, de modo que a absorção no intestino é favorecida ante a do estômago. (Nota: o choque 
reduz drasticamente o fluxo sanguíneo aos tecidos cutâneos, minimizando a absorção de administrações 
SC.) 
2. Área ou superfície disponível para absorção: Com uma superfície rica em bordas em escova contendo 
microvilosidades, o intestino tem uma superfície cerca de 1.000 vezes maior que a do estômago; por isso, 
a absorção de fármacos pelo intestino é mais eficiente. 
NOEMI ANDRADE | 5 SEMESTRE| UNIME 4 
 
 
3. Tempo de contato com a superfície de absorção: Se um fármaco se desloca muito rapidamente ao 
longo do TGI, como pode ocorrer em uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Contudo, qualquer 
retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz a sua velocidade de absorção. 
(Nota: a presença de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Portanto, 
quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral, é absorvido mais lentamente.) 
4. Expressão da glicoproteína P: A 
glicoproteína P é uma proteína 
transportadora transmembrana 
responsável pelo transporte de 
várias moléculas, incluindo 
fármacos, através da membrana 
celular. Ela é expressa em tecidos 
por todo o organismo. E está 
envolvida no transporte de 
fármacos dos tecidos para o 
sangue, ou seja, ela “bombeia” 
fármacos para fora das células. 
Assim, nas áreas de expressão 
elevada, a glicoproteína P diminui 
a absorção de fármacos. Além de 
transportar vários fármacos para 
fora das células, ela também está 
associada com a resistência a 
vários fármacos. 
BIODISPONIBILIDADE 
 Biodisponibilidade representa a taxa e a extensão com que um fármaco administrado alcança a circulação 
sistêmica. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco são administrados por via oral, e 70 mg desse fármaco 
são absorvidos inalteradamente, a sua biodisponibilidade é de 0,7, ou 70%. Conhecer a biodisponibilidade 
é importante para calcular a dosagem de fármaco para vias de administração não IV. 
 
NOEMI ANDRADE | 5 SEMESTRE| UNIME 5 
 
 
DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS 
Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona o leito vascular 
e entra no interstício (líquido extracelular) e, então, nas células dos tecidos. Para fármacos administrados 
por via IV, onde não existe absorção, a fase inicial (isto é, imediatamente após a administração até a rápida 
queda na concentração) representa a fase de distribuição, na qual o fármaco rapidamente sai da 
circulação e entra nos tecidos. A passagem do fármaco do plasma ao interstício depende do débito 
cardíaco e do fluxo sanguíneo regional, da permeabilidade capilar, do volume do tecido, do grau de 
ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e tissulares e da lipofilicidade relativa do fármaco. 
➔ O fármaco penetra na circulação sistêmica por administração direta ou após absorção a partir do 
sitio de aplicação. Do sangue distribui-se aos diferentes tecidos do organismo, funcionalmente 
classificados em suscetíveis, indiferentes e emunctórios. A velocidade e extensão da distribuição 
dependem do fluxo sanguíneo tecidual, propriedades físico-químicas do fármaco, características 
da membrana através da qual será transportado e sua ligação a proteínas plasmáticas e teciduais. 
1-Fluxo sanguíneo 
 A taxa de fluxo de sangue para os capilares dos tecidos varia amplamente. Por exemplo, o fluxo de sangue 
para os órgãos ricos em vasos (cérebro, fígado e rins) é maior do que para os músculos esqueléticos. O 
tecido adiposo, a pele e as vísceras têm fluxo sanguíneo ainda menor. 
B. Permeabilidade capilar 
A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela natureza química do fármaco. A 
estrutura capilar varia em termos de fração exposta da membrana basal com junções com frestas entre 
as células endoteliais. No fígado e no baço, uma fração significativa da membrana basal é exposta em 
razão de os capilares serem descontínuos e grandes, através dos quais podem passar grandes proteínas 
plasmáticas. 
C. Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e dos tecidos 
 1. Ligação a proteínas plasmáticas: A ligação reversível às proteínas plasmáticas fixa os fármacos de 
forma não difusível e retarda sua transferência para fora do compartimento vascular. A albumina é a 
principal proteína ligadora e pode atuar como uma reserva de fármaco (à medida que a concentração do 
fármaco livre diminui, devido à eliminação, o fármaco ligado se dissocia da proteína). Isso mantém a 
concentração de fármaco livre como uma fração constante do fármaco total no plasma. 
2. Ligação a proteínas dos tecidos: Vários fármacos se acumulam nos tecidos, levando a concentrações 
mais elevadas no tecido do que no líquido extracelular e no sangue. Os fármacos podem acumular como 
resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos. 
D. Lipofilicidade 
A natureza química do fármaco influencia fortemente a sua capacidade de atravessar membranas 
celulares. Os fármacos lipofílicos se movem mais facilmente através das membranas biológicas. Esses 
fármacos se dissolvem nas membranas lipídicas e permeiam toda a superfície celular. O principal fator 
que influencia a distribuição do fármaco lipofílico é o fluxo de sangue para aquela área. Em contraste, os 
fármacos hidrofílicos não penetram facilmente nas membranas celulares e devem passar através de 
junções com fendas. 
NOEMI ANDRADE | 5 SEMESTRE| UNIME 6 
 
 
 E. Volume de distribuição 
 O volume de distribuição aparente, Vd, é o volume de líquido necessário para conter todo o fármaco do 
organismo na mesma concentração presente no plasma. 
 
 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
Logo que o fármaco entra no organismo começa o processo de eliminação. As três principais vias de 
eliminação são biotransformação hepática, eliminação biliar e eliminação urinária. Juntos, esses 
processos de eliminação diminuem exponencialmente a concentração no plasma. 
Ou seja, uma fração constante do fármaco presente é eliminada por unidade de tempo. A maioria dos 
fármacos é eliminada de acordo com uma cinética de primeira ordem, embora alguns, como o ácido 
acetilsalicílico em doses altas, sejam eliminados de acordo com cinética de ordem zero ou não linear. A 
biotransformação gera produtos com maior polaridade, que facilita a eliminação. A depuração (clearance 
– CL) estima a quantidade de fármaco depurada do organismo por unidade de tempo. A CL total é uma 
estimativa composta que reflete todos os mecanismos de eliminação do fármaco e é calculada pela 
seguinte equação: CL = 0,693 Vd/t1/2 
Reações da biotransformação de fármacos 
Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficiente, pois estes facilmente 
atravessam as membranas celulares e são reabsorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, os 
fármacos lipossolúveis sao primeiramente biotransformados no fígado em substâncias mais polares 
(hidrofílicas), usando dois grupos gerais de reações, denomina dos fase I e fase II. 
 
1. Fase I: As reações de fase I convertem fármacos lipofílicos em moléculas mais polares, 
introduzindo ou desmascarando um grupo funcional polar, como –OH ou –NH2. As reações de 
fase I em geral envolvem redução, oxidação ou hidrólise. A biotransformação de fase I pode 
aumentar ou diminuir a atividadefarmacológica, ou ainda não ter efeito sobre ela. 
2. Fase II: Esta fase consiste em reações de conjugação. Se o metabólito resultante da fase I é 
suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins. Contudo, vários metabólitos de fase I 
continuam muito lipofílicos para serem excretados. Uma reação subsequente de conjugação com 
um substrato endógeno – como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou aminoácido 
– produz um composto polar em geral mais hidrossolúvel e terapeuticamente inativo. Uma 
exceção notável é o glicuronídeo-6-morfina, que é mais potente do que a morfina. A 
glicuronidação é a reação de conjugação mais comum e mais importante. (Nota: os fármacos que 
possuem um grupo –OH, –NH2 ou –COOH podem entrar diretamente na fase II e ser conjugados 
NOEMI ANDRADE | 5 SEMESTRE| UNIME 7 
 
 
sem uma reação de fase I prévia.) O fármaco conjugado altamente polar é então excretado pelos 
rins ou pela bile. 
ELIMINAÇÃO 
Os fármacos devem ser suficientemente polares para serem eliminados do organismo. A saída do fármaco 
do organismo ocorre por numerosas vias, sendo a eliminação na urina por meio dos rins a mais 
importante. Pacientes com disfunção renal podem ser incapazes de excretar os fármacos, ficando sujeitos 
ao risco de acumulá-los e apresentar efeitos adversos. 
ELIMINAÇÃO RENAL DOS FÁRMACOS 
 A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve os processos de filtração glomerular, secreção 
tubular ativa e reabsorção tubular passiva. 
1. Filtração glomerular: Os fármacos chegam aos rins pelas artérias 
renais, que se dividem para formar o plexo capilar glomerular. O 
fármaco livre (não ligado à albumina) difunde-se através das fendas 
capilares para o espaço de Bowman como parte do filtrado 
glomerular. A lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem 
dos fármacos para o filtrado glomerular. 
2. Secreção tubular proximal: Os fármacos que não foram transferidos 
para o filtrado glomerular saem dos glomérulos através das arteríolas 
eferentes, que se dividem formando um plexo capilar ao redor do 
lúmen no túbulo proximal. A secreção ocorre primariamente nos 
túbulos proximais por dois mecanismos de transporte ativo que 
exigem energia. Cada um desses sistemas de transporte apresenta 
baixa especificidade e pode transportar vários compostos. Assim, 
pode ocorrer competição entre fármacos pelos transportadores em 
cada um dos sistemas. (Nota: prematuros e recém-nascidos não têm 
esse mecanismo secretor tubular completamente desenvolvido e, 
assim, podem reter certos fármacos no filtrado glomerular.) 
3. Reabsorção tubular distal: Enquanto o fármaco se desloca em direção 
ao túbulo contorcido distal, sua concentração aumenta e excede à do 
espaço perivascular. O fármaco, se for neutro, pode difundir-se para 
fora do lúmen, retornando à circulação sistêmica. Como regra geral, 
ácidos fracos podem ser eliminados alcalinizando a urina, ao passo 
que a eliminação de bases fracas pode ser aumentada por acidificação 
da urina. Esse processo é denominado prisão iônica. 
4. Papel da biotransformação de fármacos: A maioria dos fármacos é 
lipossolúvel e, sem modificação química, se difundiria para fora do 
lúmen tubular renal quando a sua concentração no filtrado se tornasse maior do que a do espaço 
perivascular. Para minimizar essa reabsorção, os fármacos são modificados basicamente no 
fígado em substâncias mais polares por meio das reações de fase I e fase II. 
 
ELIMINAÇÃO POR OUTRAS VIAS 
NOEMI ANDRADE | 5 SEMESTRE| UNIME 8 
 
 
A depuração de fármacos pode ocorrer também por intestinos, bile, pulmões, leite, entre outros. Os 
fármacos que não são absorvidos após administração oral ou fármacos que são secretados diretamente 
para os intestinos ou na bile são eliminados com as fezes. Os pulmões estão envolvidos primariamente na 
eliminação dos gases anestésicos (p. ex., isoflurano). 
A eliminação de fármacos no leite pode expor a criança lactente aos medicamentos e/ou seus metabólitos 
ingeridos pela mãe, e é uma fonte potencial de efeitos indesejados na criança. A excreção da maioria dos 
fármacos no suor, na saliva, nas lágrimas, nos pelos e na pele ocorre em pequena extensão. A depuração 
corporal total e a meia-vida do fármaco são variáveis importantes da sua depuração, sendo usadas para 
otimizar o tratamento medicamentoso e minimizar a toxicidade.